UFMT AULA 7 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE

Prévia do material em texto

RELAÇÃO 
ESTRUTURA ATIVIDADE
(SAR)
PROTÓTIPO
• Primeiro tipo ou exemplar original, modelo.
• Diz-se do composto originalmente
identificado que apresenta atividade
farmacológica in vivo.
ANÁLOGO
• Em química, análogos são compostos nos
quais um ou mais átomos individuais tenham
sido substituídos, com um átomo diferente,
ou com um grupo funcional diferente.
• Composto cuja estrutura química é
relacionada a um outro, podendo manifestar
respostas farmacológicas distintas
GRUPO FARMACOFÓRICO
• “ conjunto de características eletrônicas e
estéricas que caracterizam um ou mais
grupos funcionais ou subunidades
estruturais, necessários ao melhor
reconhecimento molecular pelo receptor e,
portanto, para o efeito farmacológico
desejado”
• OU SEJA parte molecular do fármaco
essencial à atividade desejada
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
(REA / SAR) 
• Compostos com estruturas semelhantes tendem a
possuir a mesma atividade farmacológica.
Geralmente, exibem diferenças de potência e de
efeitos indesejáveis e, em alguns casos, de
atividades diferentes.
• O que é relação estrutura atividade?
R: Diferenças na atividade que estão relacionadas à
estrutura da molécula do fármaco
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
(REA / SAR) 
• Estuda as alterações estruturais moleculares que
podem ser realizadas para ampliar a utilidade dos
fármacos.
• Estudos realizados por pequenas alterações na
estrutura de um protótipo, seguidos de testes em que
se observa os efeitos biológicos de tais modificações
químicas
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
(REA / SAR) 
• Estudo das relações estrutura-atividade de um
protótipo e de seus análogos pode ser usado para
determinar as partes da estrutura do protótipo que
são responsáveis por sua atividade biológica.
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
(REA / SAR) 
As relações estrutura-atividade são
determinadas fazendo-se pequenas alterações
na estrutura do protótipo
+
Avaliação do efeito que isto teve sobre a
atividade biológica.
SAR
Alteração do tamanho e conformação
1. Alteração do número de grupamentos
metilênicos
2. Alteração do grau de insaturação
3. Introdução ou remoção de anéis
Alteração do tamanho e conformação
1. Alteração do número de grupamentos metilênicos.
 Aumento tamanho e natureza lipídica
 atividade
 lipolicidade – melhor absorção
 atividade
 Solubilidade em água – distribuição prejudicada
 Retenção membranas plasmáticas
 Formação de micelas
Alteração do tamanho e conformação
1. Alteração do número de grupamentos metilênicos.
 ramificações na cadeia, anéis de tamanhos
diferentes e substituição de cadeias por anéis ( ou
vice versa) leva a alteração de potência e
atividade.
Alteração do tamanho e conformação
2. Alteração do grau de insaturação (lig. duplas, triplas)
 Remoção de duplas ligações
- Grau de flexibilidade – pode tornar mais fácil o encaixe nos
sítios ativos – conformação mais adequada
- flexibilidade – poderia resultar em mudança ou perda da
atividade
 Introdução de duplas ligações
- Rigidez – seletividade
- Possibilidade de isômeros ( cis/trans)
- Graus diferentes de potências ou tipos diferentes de atividade
- sensibilidade à oxidação metabólica - toxicidade
Alteração do tamanho e conformação
2. Alteração do grau de insaturação.
Cortisol (protótipo): hormônio corticosteróide produzido pelas supra-renais
Prednisona (análogo): fármaco corticóide sintético
Prednisona é 30 vezes mais potente que o cortisol.
Alteração do tamanho e conformação
3. Introdução ou remoção de anéis
 Mudança o tamanho do análogo e conformação
 Alteração não prevísiveis sobre a potência e
atividade
 Preenchimento de fenda hidrofóbica do sítio ativo-
fortalecimento da ligação alvo
Rolipram – antidepressivo 10x mais ativo –maior preenchimento 
da fenda hidrofóbica ( anel ciclopentil)
Alteração do tamanho e conformação
3. Introdução ou remoção de anéis
 Sistemas aromáticos heterocíclicos
- Alteração potência e atividade
Substituição de N-dimetil por N metilpiperazina – análogo com 
potência antiémetica aumentada e atividade neuroléptica reduzida
Alteração do tamanho e conformação
3. Introdução ou remoção de anéis
 Incorporação de anéis
- Análogos resistentes ao ataque enzimática –
impedimento estérico
Alteração do tamanho e conformação
3. Introdução ou remoção de anéis
 Incorporação de anéis
- Incorporação de sistemas alicíclico menores no lugar de
sistemas maiores
- Tamanho x encaixe sítio ativo
- possibilidade da existência de confórmeros
Confórmeros são estereoisómeros que se
caracterizam por poder interconverter-se
(modificar sua orientação espacial,
convertendo-se em outro isômero da
mesma molécula)
Anel ciclopropano-geralmente mais estável 
que grupamento etilênico C=C
SAR
• Grupamentos metila
• Grupamento halogênios
• Grupamentos Hidroxi
• Grupamentos ácidos carboxilicos
• Grupamentos tíois, sulfetos e outros contendo 
enxofres
Introdução de novos substituintes
• Grupamentos metila
- hidrofobicidade
Introdução de novos substituintes
• Grupamentos metila
- Restrições conformacionais
- Análogo o-metil – não apresenta atividade anti-histamínica – CH3- impede 
conformação adequada
- Análogo p-metil -3,7 vezes mais ativo
Introdução de novos substituintes
• Grupamentos metila
 Efeitos sobre o metabolismo:
- Metabolismo por oxidação
- Metabolismo por desmetilação
- Redução da taxa de metabolismo- mascaramento do grupamento
metabolicamente ativo
Introdução de novos substituintes
• Grupamentos halogênios
 Hidrofóbicos
 Aril halogênios – influenciam na ligação com receptor
 Introdução dos halôgenios – Alteração na potência
Introdução de novos substituintes
• Grupamentos hidroxi
- Aumenta hidrofobicidade
- Formação de pontes de hidrogênio
- Análogo hidroxilado – ligação mais efetiva aos receptores muscarínicos do que os não 
hidroxilados
Introdução de novos substituintes
• Grupamentos ácidos carboxílicos
- Maior Solubilidade em água
- Ligação de hidrogênio
- Ligação iônica – íon carboxilato
Introdução de novos substituintes
• Grupamentos tíois, sulfetos e outros contendo
enxofres
- Fortalece interaçao com o Zn- Inibidores enzimáticos
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
POTÊNCIA: refere-se à quantidade de fármaco
(geralmente expressa em miligramas) de que se
necessita para produzir um efeito.
AFINIDADE: é a atração mútua ou força de ligação entre um
fármaco e o seu receptor, ou seja, um receptor ou um enzima.
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
SELETIVIDADE: propriedade que o fármaco tem de produzir o menor 
número de efeitos possíveis. Os fármacos seletivos agem em um único 
local
ESPECIFICIDADE: capacidade que o fármaco tem de se ligar ao menor 
número de sítios específicos. Quanto maior a especificidade, maior o 
número de pontos de união no sítio receptivo. Se ligar no menor número 
de receptores, menor especificidade.
QUAL A DIFERENÇA ENTRE SELETIVIDADE 
E ESPECIFICIDADE??Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades