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RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (SAR) PROTÓTIPO • Primeiro tipo ou exemplar original, modelo. • Diz-se do composto originalmente identificado que apresenta atividade farmacológica in vivo. ANÁLOGO • Em química, análogos são compostos nos quais um ou mais átomos individuais tenham sido substituídos, com um átomo diferente, ou com um grupo funcional diferente. • Composto cuja estrutura química é relacionada a um outro, podendo manifestar respostas farmacológicas distintas GRUPO FARMACOFÓRICO • “ conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacológico desejado” • OU SEJA parte molecular do fármaco essencial à atividade desejada RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE (REA / SAR) • Compostos com estruturas semelhantes tendem a possuir a mesma atividade farmacológica. Geralmente, exibem diferenças de potência e de efeitos indesejáveis e, em alguns casos, de atividades diferentes. • O que é relação estrutura atividade? R: Diferenças na atividade que estão relacionadas à estrutura da molécula do fármaco RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE (REA / SAR) • Estuda as alterações estruturais moleculares que podem ser realizadas para ampliar a utilidade dos fármacos. • Estudos realizados por pequenas alterações na estrutura de um protótipo, seguidos de testes em que se observa os efeitos biológicos de tais modificações químicas RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE (REA / SAR) • Estudo das relações estrutura-atividade de um protótipo e de seus análogos pode ser usado para determinar as partes da estrutura do protótipo que são responsáveis por sua atividade biológica. RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE (REA / SAR) As relações estrutura-atividade são determinadas fazendo-se pequenas alterações na estrutura do protótipo + Avaliação do efeito que isto teve sobre a atividade biológica. SAR Alteração do tamanho e conformação 1. Alteração do número de grupamentos metilênicos 2. Alteração do grau de insaturação 3. Introdução ou remoção de anéis Alteração do tamanho e conformação 1. Alteração do número de grupamentos metilênicos. Aumento tamanho e natureza lipídica atividade lipolicidade – melhor absorção atividade Solubilidade em água – distribuição prejudicada Retenção membranas plasmáticas Formação de micelas Alteração do tamanho e conformação 1. Alteração do número de grupamentos metilênicos. ramificações na cadeia, anéis de tamanhos diferentes e substituição de cadeias por anéis ( ou vice versa) leva a alteração de potência e atividade. Alteração do tamanho e conformação 2. Alteração do grau de insaturação (lig. duplas, triplas) Remoção de duplas ligações - Grau de flexibilidade – pode tornar mais fácil o encaixe nos sítios ativos – conformação mais adequada - flexibilidade – poderia resultar em mudança ou perda da atividade Introdução de duplas ligações - Rigidez – seletividade - Possibilidade de isômeros ( cis/trans) - Graus diferentes de potências ou tipos diferentes de atividade - sensibilidade à oxidação metabólica - toxicidade Alteração do tamanho e conformação 2. Alteração do grau de insaturação. Cortisol (protótipo): hormônio corticosteróide produzido pelas supra-renais Prednisona (análogo): fármaco corticóide sintético Prednisona é 30 vezes mais potente que o cortisol. Alteração do tamanho e conformação 3. Introdução ou remoção de anéis Mudança o tamanho do análogo e conformação Alteração não prevísiveis sobre a potência e atividade Preenchimento de fenda hidrofóbica do sítio ativo- fortalecimento da ligação alvo Rolipram – antidepressivo 10x mais ativo –maior preenchimento da fenda hidrofóbica ( anel ciclopentil) Alteração do tamanho e conformação 3. Introdução ou remoção de anéis Sistemas aromáticos heterocíclicos - Alteração potência e atividade Substituição de N-dimetil por N metilpiperazina – análogo com potência antiémetica aumentada e atividade neuroléptica reduzida Alteração do tamanho e conformação 3. Introdução ou remoção de anéis Incorporação de anéis - Análogos resistentes ao ataque enzimática – impedimento estérico Alteração do tamanho e conformação 3. Introdução ou remoção de anéis Incorporação de anéis - Incorporação de sistemas alicíclico menores no lugar de sistemas maiores - Tamanho x encaixe sítio ativo - possibilidade da existência de confórmeros Confórmeros são estereoisómeros que se caracterizam por poder interconverter-se (modificar sua orientação espacial, convertendo-se em outro isômero da mesma molécula) Anel ciclopropano-geralmente mais estável que grupamento etilênico C=C SAR • Grupamentos metila • Grupamento halogênios • Grupamentos Hidroxi • Grupamentos ácidos carboxilicos • Grupamentos tíois, sulfetos e outros contendo enxofres Introdução de novos substituintes • Grupamentos metila - hidrofobicidade Introdução de novos substituintes • Grupamentos metila - Restrições conformacionais - Análogo o-metil – não apresenta atividade anti-histamínica – CH3- impede conformação adequada - Análogo p-metil -3,7 vezes mais ativo Introdução de novos substituintes • Grupamentos metila Efeitos sobre o metabolismo: - Metabolismo por oxidação - Metabolismo por desmetilação - Redução da taxa de metabolismo- mascaramento do grupamento metabolicamente ativo Introdução de novos substituintes • Grupamentos halogênios Hidrofóbicos Aril halogênios – influenciam na ligação com receptor Introdução dos halôgenios – Alteração na potência Introdução de novos substituintes • Grupamentos hidroxi - Aumenta hidrofobicidade - Formação de pontes de hidrogênio - Análogo hidroxilado – ligação mais efetiva aos receptores muscarínicos do que os não hidroxilados Introdução de novos substituintes • Grupamentos ácidos carboxílicos - Maior Solubilidade em água - Ligação de hidrogênio - Ligação iônica – íon carboxilato Introdução de novos substituintes • Grupamentos tíois, sulfetos e outros contendo enxofres - Fortalece interaçao com o Zn- Inibidores enzimáticos Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades POTÊNCIA: refere-se à quantidade de fármaco (geralmente expressa em miligramas) de que se necessita para produzir um efeito. AFINIDADE: é a atração mútua ou força de ligação entre um fármaco e o seu receptor, ou seja, um receptor ou um enzima. Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades SELETIVIDADE: propriedade que o fármaco tem de produzir o menor número de efeitos possíveis. Os fármacos seletivos agem em um único local ESPECIFICIDADE: capacidade que o fármaco tem de se ligar ao menor número de sítios específicos. Quanto maior a especificidade, maior o número de pontos de união no sítio receptivo. Se ligar no menor número de receptores, menor especificidade. QUAL A DIFERENÇA ENTRE SELETIVIDADE E ESPECIFICIDADE??Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades Relações Quantitativas entre Estruturas e Atividades
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