Farmacologia dos Eicosanoides

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Fisiologia do metabolismo dos eicosanoides
O termo eicosanoide origina-se da raiz grega que significa vinte, e refere-se classicamente a moléculas de 20 carbonos derivadas da oxigenação do ácido araquidônico.
A maioria dessas vias depende de reações ligadas ao metabolismo do ácido araquidônico.
Produção de ácido araquidônico
O AA é o precursor comum dos eicosanoides.
Ácido α-linolênico, AEP(Acido eicosapentaenoico) e ADE( Acido docosaexaenoico), são percussores do AA, são também denominados ácidos graxos ômega-3, visto que contêm dupla ligação entre o terceiro e o quarto carbonos a partir da extremidade terminal (ω) da molécula.
No interior da célula, o ácido araquidônico não existe como ácido graxo livre; em vez disso, é esterificado na posição sn2 dos fosfolipídios de membrana. Ele é liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima fosfolipase A2, que hidrolisa a ligação acil éster. Essa importante reação, que representa a primeira etapa na cascata do ácido araquidônico, constitui a fase que determina a velocidade global no processo de produção dos eicosanoides.
 Existe duas isoformas de fosfolipase A2 ( FLA2s e FLA2c) que são estimuladas por citocinas e fatores de crescimento e a cascata da MAP quinase-proteinoquinase C [MAPK-PKC]).
2
Via da ciclo-oxigenase. 
As ciclo-oxigenases (também conhecidas como prostaglandina H sintases) são enzimas glicosiladas, homodiméricas, ligadas à membrana e que contêm heme. 
Nos seres humanos, são encontradas duas isoformas da ciclo-oxigenase, designadas como COX-1 e COX-2. Embora ambas compartilhem uma homologia de sequência de cerca de 60% e disponham de estruturas tridimensionais quase superpostas, os genes localizam-se em cromossomos diferentes, e as enzimas diferem quanto a seu perfil celular, genético, fisiológico, patológico e farmacológico.
A primeira, a etapa da ciclo-oxigenase, consiste na ciclização dependente de oxigênio do ácido araquidônico em prostaglandinas G2 (PGG2); a segunda, a etapa da peroxidase, é a redução da PGG2 em PGH2.
Em consequência de diferenças quanto a localização celular, perfil de regulação, expressão tecidual e exigência de substrato, COX-1 e COX-2 produzem, em última análise, conjuntos distintos de produtos eicosanoides, envolvidos em diferentes vias e funções
Cascata da cox-1 e cox-2
 Diferenças entre as coxs
 cOX-1
expressa de modo constitutivo atue em atividades fisiológicas ou de “manutenção”, como homeostasia vascular, manutenção do fluxo sanguíneo renal e gastrintestinal, função renal, proliferação da mucosa intestinal, função plaquetária e antitrombogênese.
 Cox-2
induzida, incluindo atividades em inflamação, febre, dor, transdução de estímulos dolorosos na medula espinal, mitogênese (particularmente no epitélio gastrintestinal), adaptação renal a estresses, deposição de osso trabecular, ovulação, placentação e contrações uterinas no trabalho de parto.
 Ativado ´´ Quando necessário``.
 Prostaglandinas.
Constituida por prostanoide, que consiste em um ácido carboxílico de 20 carbonos caracterizado por um anel de ciclopentano e um grupo 15-hidroxila.
A PGE2 são denominada de citoprotetora, orgãos da mucosa gástrica, miocárdio e parênquima renal são protegidos da isquemia por vaso dilatação. 
A PGE2 também está envolvida na ativação das células inflamatórias: a biossintetizada por COX-2 e PGE2 sintase em células situadas próximo ao hipotálamo parece atuar na febre. 
 Troboxano e prostaciclinas 
As plaquetas possuem alto niveis de troboxano por isso ela é a principla produtora de TxA2. Sinalização ocorre por meio de mecanismo Gq do receptor acoplado à proteína G (RAPG) que atravessa 7 vezes a membrana, é potente vasoconstritor e também promotor de adesividade e agregação plaquetárias.
O endotélio produz PGI2 que a sianlização ocorre por Gs que atua como um vasodilatador e inibidor da segregação plaquetária. 
O TxA2 e PGI2 são antagonistas fisiológicos.
O equilíbrio local entre níveis de TxA2 e de PGI2 é crítico na regulação da pressão arterial sistêmica e na trombogênese.
Desequilíbrios podem levar a hipertensão, isquemia, trombose, coagulopatia, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico.
 Via lipo-oxigenase 
As lipo-oxigenases são enzimas que catalisam a inserção de oxigênio molecular (O2) no ácido araquidônico, utilizando ferro não heme para gerar hidroperóxidos específicos.
Três lipo-oxigenases, 5-lipo-oxigenase, 12-lipo-oxigenase e 15-lipo-oxigenase (5-LOX etc.), constituem as principais isoformas da LOX encontradas nos seres humanos.
A 5-LOX requer translocação até a membrana nuclear para sua atividade. Sua proteína de ativação (PALO) auxilia nessa translocação, na formação de um complexo enzimático ativo e na aceitação do substrato ácido araquidônico a partir da fosfolipase A2.
Leucotrienos
A biossíntese de leucotrienos começa com a conversão de 5-HPETE em leucotrieno A4 (LTA4), em reação mediada pela 5-LOX. Por conseguinte, esta catalisa as primeiras duas etapas na biossíntese.
O LTB4 atua utilizando a proteina g que se liga a receptores BLT1-BLT2, que é expressado principalmente me celulas de defesas( leucócitos, timo e baço) provoca sequelas pró-inflamatória.
O LTB4 suprarregula a função lisossômica dos neutrófilos, produz espécies reativas de oxigênio (ERO), aumenta a produção de citocinas e potencializa as ações das células natural killer (NK).
LTC4/LTD4 são responsáveis pelo broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular e vasoconstrição.
O LTC4/LTD4 são responsavel pela hipersensibilidade.
Leucotrienos
A biossíntese de leucotrienos começa com a conversão de 5-HPETE em leucotrieno A4 (LTA4), em reação mediada pela 5-LOX. Por conseguinte, esta catalisa as primeiras duas etapas na biossíntese.
Lipoxinas, resolvinas, protectinas e maresinas (MPE)
As duas principais lipoxinas, LXA4 e LXB4 , modulam as ações de leucotrienos e citocinas e são importantes na resolução da inflamação.
As lipoxina atuam como sinais contrarregulatório dos leucotrienos.
Como a produção de lipoxinas parece importante para o desaparecimento da inflamação, o equilíbrio na homeostasia de lipoxinas e leucotrienos pode constituir fator-chave na patogenia da doença inflamatória.
Tais famílias foram designadas como resolvinas, protectinas e maresinas; com as lipoxinas, constituem um gênero químico de mediadores de pró-resolução especializados (MPE)
As funçoes das resolvinas, protectinas e maresinas são de modo geral limitam o recrutamento dos neutrófilos para os locais de inflamação e estimulam os macrófagos a captar e remover as células apoptóticas dos locais inflamatórios.
É importante assinalar que a identificação de MPE funcionais biossintetizados durante a inflamação-resolução indica que a resolução é um processo ativo,
Isopropanios
originados pela modificação de lipídios que é sofre metabolismo pela fosfolipase A2. 
Então durante o processo oxidativo a um aumentos dos niveis de isopropano e diinuição das COXs.
Como sua velocidade de formação depende de condições de oxidação celular, os níveis de isoprostanos podem indicar estresse oxidativo em uma gama de condições patológicas.
Unindo conceitos 
Os leucotrienos, prostaglandinas, prostaciclinas, lipoxina e tromboxanos são produtos que permite a manutenção da inflamação, Uma agressão estimula uma cascata local de citocinas (incluindo interleucinas ou TNF), que aumenta os níveis de mRNA da COX-2 e de enzimas. A seguir, a COX-2 facilita a produção dos eicosanoides pró- inflamatórios e vasoativos.
Na biossíntese transcelular, os intermediários eicosanoides são doados de um tipo de célula para outro, suscitando maior diversidade de mediadores químicos locais. Isso permite uma maior integração do sistema imune permitndo assim uma resposta maior.
As lipoxinas ajudam a resolver a inflamação e a promover o retorno de tecidos, órgãos e organismo a seu estado de homeostasia. Isso serve pararegular a questão da amplitude da resposta imune.
PGE2 e PGI2 são potentes sensibilizadores para dor, enquanto lipoxinas reduzem a
nocicepção
Resumo dos eicosainoides
 Síntese transcelular
2-Descrever o mecanismo de ação dos aines ( inibidores da ciclo-oxigenase)
Inibidores não seletivos tradicionais
Os AINEs possuem propriedade antipirédica, anti-inflamatória e analgésica combinada. Seu mecanismo basicamente é basicamente inibir a produção de produtos ecosainoides pela COX.
Apesar dos benefícios obtidos com os AINE atuais, esses fármacos suprimem apenas os sinais da resposta inflamatória subjacente, mas não revertem necessariamente nem produzem resolução do processo inflamatório. 
Esses fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico dela onde se liga o substrato ácido araquidônico, impedindo, assim, a conversão deste em PGG2. Os AINE tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em diferentes graus.
As funções citoprotetoras dos produtos eicosanoides da COX-1 são eliminadas com uso de AINES não seletivos, levando a um espectro de gastropatia induzida por AINE, incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e hemorragia subepiteliais, erosão da mucosa gástrica, ulceração franca e necrose da mucosagástrica.
 Salicilatos
Acido Acetilsalicílico e seus derivados.
Tratamento de dor leve a moderada, cefaléia, da mialgia e artralgia.
Atua de modo inrreversivel, acetilando o resíduo de serina do sitio ativo da COX1 e COX2.
Os salicilatos (aliados a indometacina, piroxicam e ibuprofeno) também podem inibir o surto oxidativo dos neutrófilos ao reduzir a atividade da NADPH oxidase.
O ácido acetilsalicílico em baixas doses diárias é utilizado como agente antitrombogênico para profilaxia e manejo de síndromes coronarianas agudas e acidente vascular encefálico isquêmico após a ocorrência do evento, pois ele inibe o TxA2. OBS: á ação na plaqueta é mais intensa. Desenquilibrio TXA2/PGI2
A enzima COX-2, conserva sua atividade catalítica por meio da lipoxinas desencadeadas por acido Acetilsalicílico (ATL) que apresenta uma atividade anti-inflamatoria endogena. 
A terapia a longo prazo com aspirina pode resultar em ulceração e hemorragia gastrintestinais, nefrotoxicidade e lesão hepática. Duas toxicidades singulares são a hiper-reatividade das vias aéreas induzida pela aspirina em indivíduos asmáticos (a denominada asma sensível à aspirina) e a síndrome de Reye. Encefalopatia e esteatose hepática.
 Outros 
Derivado do ácido propiônico: Iboprofeno( ultilizado no tratamento da artrite reúmatoide, Naproxeno, apresnta uma meia vida muito longa é x mais potente que AAS e provoca efeito gastrointestinal menos grave e inibe a função dos leucocitos
 Derivados do ácido acético: são principalmente utilizados para aliviar sintomas no tratamento a longo prazo de artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante e outros distúrbios musculoesqueléticos. O uso desse tipo de AINE provoca ulceração gastrintestinal e, raramente, hepatite e icterícia. Idometacina, (inibidor de netrofilos, fechamento do ducto arterioso), diclofenato (diminui o AA).
Derivados do Oxicam: Piroxicam apresenta o mesmo efeito contra artrite rematoide, por apresentar uma meia vida longa é aplicado somente um única vez ao dia, apresenta efeitos adversos mais acentuados.
Derivados dos fenatos: mefenamato e meclofenamato. Ambos inibem as ciclooxigenases, mas também antagonizam em vários graus os receptores de prostanoides. Mefenamato dismenorréia primária e meclofenato artrite reumatoide.
AINE derivados da cetona:Nabumetona é um profármaco da cetona oxidado in vivo à forma ácida ativa. Em comparação com outros AINE não seletivos, apresenta atividade preferencial contra a COX-2.
 Paracetamol ou Acetominofeno 
O paracetamol é classificado com os AINE, apesar de não ser tecnicamente um deles: embora exerça efeitos analgésicos e antipiréticos semelhantes aos do ácido acetilsalicílico, o efeito anti-inflamatório do paracetamol é insignificante, em virtude da fraca inibição das ciclooxigenases. AINES Atípico.
O tratamento é vantajoso pois o acetominofeno não apresenta todos aqueles efeitos adversos dos AAS.
O paracetamol apresenta elevada hepatoxidade, devido à presença da enzima citocromo P450. produz um metabólito reativo, que normalmente é detoxificado por conjugação com glutationa. 
 Seleção do AINE apropriado
A seleção do medicamento que tem o mesmo mecanismo de ação, sua diferença podemos encontrar na farmacocinética. Podemos perceber que de acordo com as especificidade de cada paciente podemos ter que apresentar medicamento com mesma ação mas distintos nos ADME.
Podemos associar medicamentos para diminuir efeitos adversos...porem a silvia falou que não é recomendável para idosos, 
 É possível reduzir os efeitos adversos gástricos da terapia a longo prazo com AINE pela coadministração de antagonistas do receptor H2 de histamina ou de inibidores da bomba de prótons.
 Inibidores seletivos de Cox-2
 Estrutura da COX-2: Em comparação com a COX-1, ela apresenta um canal hidrofóbico maior através do qual o substrato (ácido araquidônico) penetra no sítio ativo. Diferenças estruturais sutis existentes entre COX-2 e COX-1 possibilitaram o desenvolvimento de fármacos que atuam preferencialmente sobre a COX-2.
 Inibidores de Cox-2
Os inibidores seletivos da COX-2 – celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e meloxicam – são derivados do ácido sulfônico, com seletividade 100 vezes maior para COX-2 do que para COX-1.
Os inibidores de COX-2 apresenta os efeitos antipireticas, antianalgesica e anti-infalmatória, como COX-1, porém não possui com o mesmo efeito ação antiplaquetária. 
 Inibidores de COX-2
Por serem fármacos novos no mercado, sua vantagem sobre sobre a COX-1 é incerta é pode apresentar outros efeitos adversos ainda mais graves.
O Refecoxibe foi tirado do mercado pois apresenta alto efeito trombogênico devido á inibição acentuada do PGI2 isso promove um desenquilibrio da cascata de PGI2/TxA2 promovendo AVE e Infanto agudo do miocardio. 
 Celecoxibe
Celecoxibe continua sendo o único inibidor seletivo da COX-2 aprovado pela FDA. É indicado atualmente para osteoartrite, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil (> 2 anos de idade), espondilite anquilosante, dor aguda em adultos e dismenorreia primária. 
Sua semelhança com outros coquixibes tem em seu rotulo uma advertencia sobre aumnetar o risco de fenomenos trombogênicos. 
Inibidores de Cox-2 de segunda geração 
inibidores da COX-2 de segunda geração em desenvolvimento – como parecoxibe (profármaco hidrossolúvel de valdecoxibe), etoricoxibe e lumiracoxibe – pudessem demonstrar aumento de seletividade para a COX-2 em relação à COX-1 e não tivessem os efeitos cardiovasculares adversos dos inibidores da COX-2 disponíveis. Entretanto, é necessário maior desenvolvimento clínico dessa classe de fármacos.
Inibidores de citocinas.
Inibição das interleuvinas pro-inflamatória como IL-1 e TNF-alfa, que permite uma diminuição da inflamação, pela diminuição da COX-2.
Os medicamentos são: etanercepte, infliximabe, adalimumabe, golimumabe e certolizumabe.
Usada para:
Artrite reumatoide
Doenças autoimune (espondilite anquilosante, Artrite psoríaca, psoríase em placas, artrite idiopática juvenil)
Doença de cronh 
 Lipoxinas, ATL e análogos estáveis de lipoxina também bloqueiam as ações do TNF-α.
Antagonista dos tromboxano 
Os antagonistas do tromboxano poderiam servir como “superinibidores” plaquetários no manejo de pacientes com doença cardiovascular.
antagonistas dos receptores de TxA2, diferentemente do ácido acetilsalicílico, tenham a capacidade de bloquear a ação vasoconstritora dos isoprostanos.
Compostos como dazoxibeno e pirmagrel inibem a tromboxano sintase, enquanto ridogrel é antagonista do receptor de TxA2.
esses antagonistas ainda não têm utilidade clínica, vistoque seu benefício clínico não é significativamente superior ao do ácido acetilsalicílico, que é muitomais barato.
3. Descrever o mecanismo de ação dos anti-inflamatórios esteroidais.
Cortisol e Análogos de Glicocorticóides
A prednisona e outros glicocorticóides inibem a ação da COX-2 e a formação de prostaglandinas através de vários mecanismos:
(1) reprimem o gene da COX-2 e a expressão da enzima;
(2) reprimem a expressão de citocinas que ativam a COX-2 
(3) limitam o reservatório disponível de substrato da COX-2 (ácido araquidônico) através de bloqueio indireto da fosfolipase A2.
 Glicocorticoides 
Apresenta um efeito endogeno.
Esses mecanismo juntos tem um grande potencial anti-inflamatório.
Devido a essa supressão profunda e global das respostas imunes e inflamatórias, os glicocorticóides estão indicados para o tratamento de diversos distúrbios auto-imunes.
Efeito antiinflamatório
Fosfatidilcolina
Fosfolipase A2
Àcido araquidônico
Prostaglandinas
Leucotrienos
Vasodiltação
Permeabilidade
Função dos neutrófilos
Fagocitose
Bactericida
CORTISOL
Lipocortina
Efeito imunossupressor
Macrófago
Interleucina-1
Febre
Célula T
Interleucina-2
Proliferação dos linfócitos T
Proliferação dos linfócitos B
Produção de anticorpos
antígeno
Eritema
Edema
Obs: em altas doses farmacológicas, seu efeito imunossupressor evita a rejeição de órgão transplantado.
inibe
+
Mecanismo fisiológico do cortisol
Ele inebe a produção do fator nuclear kB(FN-kB). 
As interleucinas IL-1,IL-2, IL-6 e TNF-alfa, pode estimular a liberação de hipotalamica de CRH que estimula a liberação de ACTH e corticol.
Discutir o mecanismo geral de ação dos AIEs.
S
R*
R
Hsp90
Hsp90
x
R
S
S
R*
S
R*
S
R*
S
S
S
DNA
(Instável)
Proteína
mRNA
Dímero 
esteróide- receptor 
(ativado)
Maquinaria
de transcrição
Citoplasma
Núcleo
Pré-
mRNA
 O complexo SR ativado regula a expressão de proteínas 
anti-inflamatórias 
no núcleo ou reprime a expressão de proteínas 
pró-inflamatórias 
no citosol 
(impedindo a translocação de outros fatores de transcrição a 
partir do citosol 
para o núcleo).
Resposta
A terapia farmacológica com glicocorticóides está indicada com duas finalidades principais
Reposição de insuficiência suprarrenal 
Essa terapia tem por objetivo administrar doses fisiológicas de glicocorticóides para melhorar os efeitos da insuficiência supra-renal .
Anti-inflamatório 
os glicocorticóides são administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as respostas imunes associadas a certos distúrbios , como asma, atrite reumatóide e rejeição de órgãos após transplante.
Modos de minimizar os efeitos adversos dos glicocorticoides.
Ao limitar a exposição sistêmica ao fármaco, é possível
minimizar ou até mesmo evitar a supressão do eixo HHSR
Inalados: asma
Tópicos : pele
Intra-articulares para artrite .
Os efeitos adversos dos glicocorticoides incluem: diabetes, redução da resistência às infecções, osteoporose, cataratas, aumento do apetite levando a ganho ponderal, hipertensão e suas sequelas e mascaramento da inflamação. A interrupção abrupta do tratamento com glicocorticoides pode resultar em insuficiência adrenal aguda.
Os corticoides atuem no número 1 que representa a inibição da expressão gênica. 
Estrutura e Potência
Os glicocorticóides podem ser divididos em duas classes, com base no componente estrutural presente na posição do carbono 11.
→Os compostos com grupo hidroxila (—OH) na posição 11, como o cortisol, possuem atividade glicocorticóide intrínseca.
→Em contrapartida, os compostos com um grupo carbonila (O) no carbono 11, como a cortisona, são inativos até que a enzima hepática, a 11-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (11-HSDI), reduza o composto a seu congênere 11-hidroxila.
OBS: a cortisona é um pro-farmaco isso é necessita do metabolismo hepático para realizar sua função por isso não possui função tópica.
 Glicocorticoides sintéticos 
☆A adição de uma ligação dupla entre os carbonos 1 e 2 do cortisol produz a prednisolona , cuja potência antiinflamatória é 4 –5 vezes a do cortisol.
☆ A adição de um grupo -metil (onde é definida como a orientação do grupo lateral axial ao composto, enquanto é a orientação equatorial) ao carbono 6 da prednisolona produz a metilprednisolona, cuja potência antiinflamatória é 5 –6 vezes a do cortisol .
☆A dexametasona incorpora duas das alterações anteriormente citadas no arcabouço do
cortisol (dupla ligação 1,2, flúor 9), bem como a adição de um grupo -metil na posição do carbono 16. Esse composto possui uma potência glicocorticóide de mais de 18 vezes a do cortisol, porém praticamente nenhuma atividade mineralocorticóide. 
Clinicamente, é mais importante conhecer a potência de cada agente em relação ao cortisol, particularmente quando se considera uma possível substituição de um análogo por outro que apresenta diferentes atividades glicocorticóides e mineralocorticóides relativas .
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 Duração da ação
 farmacocinética
1. Fração do farmaco ligado ás proteinas plamáticas: somente um 1/3 encotra-se livre na circulação.
2. Afinidade do fármaco pela 11-HSD II. Os glicocorticóides que apresentam afinidade mais baixa pela 11-HSD II possuem meia-vida plasmática mais longa, visto que esses fármacos não são tão rapidamente transformados em metabólitos inativos. 7
3. Lipofilicidade do fármaco. O aumento da lipofilicidade promove a distribuição do fármaco nas reservas do tecido adiposo; a conseqüente redução no metabolismo e na excreção do fármaco prolonga a sua meia-vida plasmática.
4. Afinidade do fármaco pelo receptor de glicocorticóides
 Doses Farmacológicas
Os glicorticoides são importante mediadores da homeostasia regulando tanto a glicose quanto o sistema imune.
⚠Os glicocorticóides em níveis farmacológicos inibem a liberação de citocinas e, portanto, diminuem a ação da IL-1, da IL-2, da IL-6 e do TNF-. A regulação local da liberação de citocinas é de suma importância para o recrutamento e a ativação dos leucócitos, e a ruptura desse processo de sinalização inibe acentuadamente a função imune. Os glicocorticóides também bloqueiam a síntese de metabólitos do ácido araquidônico ao inibir a ação da fosfolipase A2.
Exercem infra regulação negativa, por isso é usada para doença autoimunes. 
Ela não corrige a etiologia da doença mas diminui a inflmação, ou seja, quando cortamos a dose de corticoides vamos ter o aparecimento da doença.
Efeitos adversos dos Glicocorticoides 
Os glicocorticóides endógenos afetam muitos processos metabólicos , e o uso de doses farmacológicas de glicocorticóides exógenos amplifica essas ações.
Os glicocorticóides elevam os níveis plasmáticos de glicose, visto que antagonizam a ação da insulina e promovem a gliconeogênese ; as doses farmacológicas de glicocorticóides amplificam esses efeitos. ( diabetes melitus) 
Os glicocorticóides em doses farmacológicas inibem a absorção de cálcio mediada pela vitamina D . Isso resulta em hiperparatireoidismo secundário e, portanto, em aumento da reabsorção óssea.
A administração crônica de glicocorticóides também diminui a velocidade de crescimento ósseo linear em crianças, e a administração de glicocorticóides pode causar retardo do crescimento.
 Efeitos adversos
→Os glicocorticóides também determinam uma redistribuição característica da gordura, com perda periférica das reservas de gordura e obesidade central. Ocorre deposição excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (face de lua cheia).
 Antes de aplicar o corticoides deve-se analisar o paciente para sarbemos se ele apresenta fatores de risco para os efeitos adversos.
Vias de Administração : Inalado 
Os glicocorticóides inalados constituem a formulação de escolha no tratamento crônico da asma. Os glicocorticóides reduzem os sintomas da asma ao inibir as respostas inflamatórias das vias aéreas, sobretudo a inflamação mediadapelos eosinófilos.
Permite uma melhor concentração concentração topica sem elevar a concentração sistemica, isso permite um tratamento mais eficas com diminuição dos efeitos adversos em crianças, 
Na atualidade, dispõe-se de pós microcristalinos e de inaladores dosimetrados de glicocorticóides, como fluticasona, beclometasona, flunisolida e triancinolona, como formulações inaladas, permitindo o aporte de altas concentrações desses potentes glicocorticóides diretamente no epitélio pulmonar.
Vias de Administração : Inalado 
 A quantidade liberada na circulação sistêmica é menor que a de um
glicocorticóide oral.
É necessária uma menor quantidade de glicocorticóide inalado para o controle da inflamação das vias aéreas, em comparação com os glicocorticóides orais.
A candidíase orofaríngea é outra complicação potencial da terapia com glicocorticóides inalados, visto que alguma quantidade de glicocorticóide alcança diretamente a mucosa oral e faríngea. Isso resulta em imunossupressão local e permite a infecção por microrganismos oportunistas.
O efeito obtido consiste em supressão local e profunda da resposta eosinofílica, sendo freqüentemente superior aos anti-histamínicos no tratamento da rinite alérgica.
Vias de administração cutânea.
Dispõe-se de preparações de glicocorticóides tópicos para vários distúrbios dermatológicos, incluindo psoríase, líquen plano e dermatite atópica.
O glicocorticóide administrado deve ser biologicamente ativo, visto que a pele tem pouca ou nenhuma enzima 11-HSDI necessária para converter os pró-fármacos em compostos, ativos. A hidrocortisona, a metilprednisolona e a dexametasona são esteróides efetivos para uso cutâneo.
Via de administração: deposito 
Tem duração de vários dias e semanas.
Embora as formulações de depósito possam reduzir a necessidade de administração oral diária, essas preparações raramente são utilizadas, visto que a dose não pode ser titulada com freqüência.
A injeção intra-articular de glicocorticoides mostra-se útil nos episodies agudos. Ela precisa ter a forma ativa da glicocorticoides , pois essa região é carente da enzima 11-HDI.
Gravidez
A barreira placentária-materna fornece outro exemplo seletivos dos glicocorticoides.
Como o fígado não funciona durante a vida fetal, o feto não é capaz de ativar a prednisona. Por conseguinte, o uso do “pró-fármaco” prednisona durante a gravidez não resulta em fornecimento do glicocorticóide ativo ao feto.
Os glicocorticóides também promovem o desenvolvimento pulmonar no feto
 A exposição excessiva do fármaco pode ter efeitos deletérios sobre o desenvolvimento fetal
4. Comparar os efeitos colaterais dos anti-inflamatórios
Excesso de Glicocorticóides
Sindrome de Cushing
Cicatrizes roxas na face ou abdômen, Colágeno frágil, risco de
 	Cálculos renais e Crescimento desacelerado;
Urina com cortisol livre e com muita glicose;
Sensibilidade da pele e ossos, frágil e com cicatrização lenta;
Hipertensão, Hiperglicemia e hipercortisolismo;
Imunidade inibida, Irregularidade no ciclo menstrual (mulheres) ou
 	Impotência (homens);
Neuroses (depressão e ansiedade) e Neoplasias (se for endógeno);
Gordura excessiva na face, pescoço, barriga e costas.
5. Descrever o mecanismo de ação dos anti-leucotrienos
Inibição da lipolixigenase(zileutroM)
I Importante para doenças cuja a fisiopatologia é mediada por leuciotrienos. 
Diversas estratégias são possíveis para o planejamento de inibidores da lipoxigenase, com base na estrutura, na função e no mecanismo das enzimas lipoxigenases.
Foram derivados inibidores com ligaçãoes triplas ao inves de duplas com isso inibe essa via
O único inibidor da lipoxigenase de uso clínico é o zileuton, um derivado benzotiofeno da N-hidroxiuréia que inibe a 5-LOX através da quelação de seu ferro não-hêmico.
Inibição da Proteína de Ativação da 5-Lipoxigenase (FLAP)
A interferencia na função da FLAP poderia apresentar uma inibição seletiva da 5-LOX e função dos leucotrienos.
A FLAP liga-se ao AA liberando PLA2 que desloca para o sítio ativo da 5-LOX.
Foram desenvolvidos inibidores da FLAP que impedem e revertem a ligação da LOX à LAP e bloqueiam o sítio de ligação do ácido araquidônico.
Inibidores da Síntese de Leucotrienos
Na atualidade, estão sendo desenvolvidos inibidores específicos da LTA4 hidrolase, que bloqueiam a biossíntese de LTB4.
A Adensina impede a biossintese de LRB ao regular a liberaçãop de AA.
 →Além disso, acredita-se que a adenosina desempenhe um papel de limitar a lesão celular e tecidual durante a inflamação
Antagonistas dos Receptores de Leucotrienos
O antagonismo dos receptores de leucotrienos representa um mecanismo baseado em receptores que visa inibir a broncoconstrição e os efeitos nos músculos lisos mediados pelos leucotrienos. Os antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT1) mostram-se efetivos contra asma induzida por antígenos antígenos, exercício, exposição ao ou aspirina.
⇨Estão sendo desenvolvidos antagonistas mais potentes do CysLT1, incluindo pobilucaste, tomelucaste e verlucaste.
LIPOXINAS, LIPOXINAS DESENCADEADAS PELA ASPIRINA (ATL) E ANÁLOGOS
ESTÁVEIS DE LIPOXINA
 As lipoxinas e as ATL oferecem a possibilidade de antagonizar as ações inflamatórias dos leucotrienos e outros mediadores inflamatórios, além de promover a resolução da inflamação.
 Na atualidade, estão sendo desenvolvidos análogos estáveis de lipoxinas e ATL, e os análogos estáveis de lipoxina de segunda geração demonstraram ter eficácia, aumentando a resolução dos surtos recorrentes de inflamação aguda em modelos de inflamação cutânea e inflamação gastrintestinal