Transcrição Imunologia Gabriele FTC Diabetes

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FTC – Medicina 2018.1 
Catarina de Almeida Viterbo 
Imunologia – 2º Semestre 
Transcrição de Imunologia: Aula 05/04/2018 
 
 
 Se o indivíduo não tem essas defesas antioxidantes suficientes não consegue fazer esse controle 
dos níveis de espécies reativas de oxigênio e consequentemente não controla o dano causado por 
esse estresse oxidativo. 
 Aqui está mostrando tanto o papel do estresse oxidativo quanto tb o papel das citocinas 
inflamatórias no desenvolvimento da diabetes. 
 
 Estomago faz conversão do carboidrato em glicose essa glicose vai ser absorvida pelas vilosidades 
estomacais cais na corrente sanguínea e a pessoas saudável possui quantidades ideais de insulina 
no pâncreas só que o indivíduo com diabetes tipo 2 tem resistência insulínica as células elas não 
são receptivas a essa insulina então com isso a glicose não chega nas células de um modo geral e 
você tem um aumento atípicos dos níveis de glicose no sangue. 
 
 De um modo geral, seja para o homeostasia ou seja para qualquer infecção esse balanço do TH1 e 
do TH2 é o que vai definir cura ou doença. 
 Lembrando que essa Th1 é inflamatória no contexto de diabetes. Porque em outros contextos Th1 
e Th2 vão causar algum tipo de inflamação. Só que uma inflamação típica Th1 e inflamação típica 
Th2. 
 Th2 relacionado com a proteção e prevenção. 
 
 Nrf2 é um gene presente nas células e ele é um regulador tanto na expressão de gene antioxidantes 
como também é um supressor da via do NF-kb. Protetor da diabetes. 
 
 Ação do Nrf2: Modelo de ativador sintético. Nrf2 se desliga do ativador sintético e vai para o núcleo 
e aqui ele vai favorecer a modulação de antioxidantes e inibir a expressão de genes pró 
inflamatórios. Enquanto que a hiperglicemia vai promover a disfunção endotelial esse ativador vai 
fazer o inverso, então ele vai inibir as vias pró inflamatórias, ele diminui a expressão de ERO e 
consequentemente diminui o estresse oxidativo. Então de um modo geral ele vai melhorar a função 
vascular. Lembrando que essa molécula não vai diminuir a hiperglicemia, só vai diminuir os danos 
causado por ela. 
 Mostra o efeito da hiperglicemia no corpo e o Nfr2 como um fator terapêutico. A hiperglicemia 
aumenta a produção de ERO e diminui a produção do NO endotelial que causa vasodilatação e 
aumenta as vias inflamatórias através das adesinas do endotélio, que podem ser de adesão fraca 
como as selectinas e as de adesão forte como as integrinas, como o aumento dessas integrinas que 
já são naturalmente expressas no endotélio, a hiperglicemia estimula o aumento da expressão 
dessas integrinas que favorecem os leucócitos que estão passando pelo sangue vão se aderindo a 
essas integrinas e transmigram para montar a inflamação. Lembrando que primeiro teremos a 
expressão das selectinas, fraca adesão, para depois das integrinas, forte adesão, tudo isso 
intensificado coma hiperglicemia. Importante também lembrar que quando o leucócito se adere ao 
endotélio ele não desgruda mais, porque primeiro temos a adesão fraca e depois as integrinas e o 
leucócito fica bem aderido ao endotélio. Leucócito possui receptor para integrina ai adere e não 
solta mais. 
 
 Essa molécula estimula o padrão de citocinas Th2 além disso e ele contribuiu para a melhora da 
secreção de insulina 
 
 Esse equilíbrio é importante para que as repostas inflamatórias ocorram de maneira coerente. 
 Aqui o que ocorre não é só uma resposta inflamatória que vai gerar um efeito danoso, o que a 
gente tá falando aqui é essa resposta Th1 ela vai de contra as próprias células do indivíduo. Isso é 
autoimune. As células Th1 agem através dos macrófagos e dentro do macrófago temos as espécies 
reativas de oxigênio, no, essas substâncias que são derivadas do oxigênio elas são tóxicas, e foram 
responsáveis pela destruição dessas células beta 
 Importância desse terapêutico, já que se ela modula para Th2 ele inibe Th1. Então, inibindo th1 ela 
inibiria a morte dessas células beta pancreáticas das citocinas inflamatórias. 
 
 Diabéticos tem a redução dos níveis de Nrf2 além disso perceberam que esse indivíduo que 
tem altos níveis de açúcar no sangue, tb vai ter baixos níveis de antioxidantes. 
 
 Esse balanço Th2 definiria cura ou doença. 
 Th1: Citocinas inflamatórias, estresse oxidativo,. 
 Th2: Nrf2, antioxidantes 
 Existe essa modulação, th1 e th2, as citocinas de Th1 inibem as de Th2. As células Treg de 
fora regulam essa balança. Os indivíduos diabéticos têm níveis elevados de IL-10, essa 
citocina não leva só a cura ou só a doença, isso depende de cada caso. Por exemplo, nem 
todo diabético que tem il-10 elevada essa il-10 vai estar sendo protetora, ela tá puxando 
para baixo th2 pra baixo. Já em outras doenças quando você tem uma citocina regulatória ela 
está regulando, colocando as citocinas inflamatórias par baixo e curando a doença. Então 
essas citocinas regulatórias 3 citocinas il-4, il-5, il-13 como TH1, INFEREFON, IL-12 COM TH2 
e regulatório temos il-10 e tgf-beta, são produzidas naturalmente pelas Treg que vão estar 
modulando a th1 e a th2. 
 
 Papel citotóxico na diabetes melitus. 
 Duas ações: Macrófago mediado por IFN-gama e linfócito Tcd4 e o linfócito tcd8 que reconhece 
diretamente o antígeno e libera e mata por citotoxicidade, Esse interferon gama ativa macrófago 
então estimula a fagocitose. Quando apresenta pra o CD8 o linfócito libera os seus grânulos 
lisozimas e perfurinas e destroem as células beta pancreáticas por citotoxicidade. Quando 
apresenta para o cd4 quando ela é ativada ela libera interferon e interferon ativa mais macrófago. 
CD4 apresenta o antígeno através do MHC de classe II e o CD8 o de classe I, apresentou pro cd8 
ele libera seus grânulos por citotoxicidade e destrói a célula beta pancreática. Quando apresenta 
para o linfócito CD4 ela vai co-estimular com IL-12, com interferon e com isso vai diferenciar a TH1 
que secreta interferon-gama vai agir nos macrófagos que não foram ativados e esses macrófagos 
possuem receptor para interferon, ai esse interferon vem pra cá e estimula, aumenta os níveis de 
NO dentro desse macrófago ele aumenta o seu poder destrutivo a partir da fagocitose. Isso é 
imunidade celular mediada por macrófago estimulados pelo interferon e pelo linfócito tH1 e a 
citotoxicidade mediada pelo tcd8 e com isso você tem a destruição da célula beta. 
 
 
 
 Indivíduos obesos que não tem diabetes tem um aumento da massa das células betas (proporcional 
ao seu excesso de peso) porém a funcionalidade dessas células se equipara a de um indivíduo de 
IMC normal. Já em diabéticos independe da obesidade, a massa das células beta é reduzida no e 
sua função e prejudicada. Entretanto, caso individuo perca peso há uma melhora nessa função da 
célula beta; 
 
 Essas citocinas inflamatórias causam resistência a insulina ao interagirem com esses receptores na 
superfície dos adipócitos já as adipocinas são sensibilizadoras de insulina ajudam na melhora da 
resistência. 
 
 Quando temos essas citocinas pró inflamatórias em níveis elevados no sangue muito tnf, il-6 e a 
proteína c reativa que está associada com a fase aguda isso está associado com risco aumentado 
de desenvolver DM2. Já essa alta concentração dessa via conectina, insulina vamos ter um efeito 
anti-inflamatório associado com a redução do risco. 
 
 A autoimunidade, primeiro pensou-se a ação dos componentes inatos como macrófago e células 
dendríticas no tecido além disso o perfil de produção de citocinas e quimiocinas isso caracterizava 
inflamação por componentes inatos. Mas recentemente trabalhos mostraram que o sistema 
adaptativo também está envolvido na patogênese. Para desenvolver uma imunidade adaptativa 
precisamos de um antígeno que tem que ser apresentado para essa imunidade adaptativa começar 
a atuar, como adaptativarequer especificidade antigênica. Então esse antígeno pode ser próprio e 
desencadear uma resposta autoimune. 
 
 Em a temos: Esses lipid raft, que na tradução quer dizer jangadas lipídicas que são estruturas 
lipoproteicas presentes na membrana plasmática da célula que tem várias funções celulares como: 
alterando a composição de jangadas lipídicas ou ativando a transdução de sinal através de TLR2 e 
TLR4. Como resultado teremos inibição dos linfócitos T reg e estimulação dos linfócitos T efetores. 
As células b e t são programadas durante o seu desenvolvimento para não reconhecer o próprio, 
mas algumas reconhecem e daí surgem mecanismo de tolerância (ausência de resposta imune) que 
vão deletar essas células defeituosas. As células regulatórias vão suprimir as células defeituosas. 
Então, se os lipídios da dieta aumentam as células defeituosas e inibem as regulatórias isso favorece 
a autoimunidade. 
 Em b temos: Uma morte dos adipócitos por estímulos da inflamação inata decorrentes também 
dos lipídeos da dieta. Então os lipídeos da dieta causam inflamação inata de células inatas e isso 
promove essa ação os macrófagos e promove a destruição dos adipócitos e vai ocorrer a expressão 
de antígenos dessa célula morta que antes não estavam sendo expressos e mais uma vez vai gerar 
a perda de tolerância e a resposta autoimune com o próprio, porque esses antígenos aqui são 
antígenos desses adipócitos que foram destruídos. 
 Em c temos: Os lipídios da dieta vão ser apresentados ao linfócito T CD4 e isso vai gerar a ativação 
deles, mas aqui é contra o componente alimentar. Aqui não temos autoimunidade. Aqui é contra o 
componente alimentar que não deveria ocorrer 
 Em d temos: Quando os lipídeos da dieta alteram a microbiota intestinal e com a alteração dessa 
microbiota ocorre um aumento dos níveis de LPS e de ácidos graxos no sangue e isso pode modular 
resposta imune diferente por TH17 que é a resposta que mais favorece autoimunidade. Então, 
aumentaria a ainda mais a chance de o indivíduo desenvolver a doença autoimune e a outra 
possibilidade é desenvolver uma imunidade inata depois a apresentação de antígeno da imunidade 
adaptativa contra os ácidos graxos. Então quando você mexe o microbiota com o TGI você tem 
uma maior probabilidade de desenvolver uma resposta autoimune como também desenvolver uma 
resposta contra o componente alimentar.