Aula 2 Toxicocinetica

Prévia do material em texto

TOXICOLOGIA
TOXICOCINÉTICA
Prof. Miranda Jr
DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Os xenobióticos são transportados pelo SANGUE e pela LINFA para diversos tecidos;
Esse processo depende do FLUXO SANGUÍNEO e LINFÁTICO nos diferentes órgãos;
Outros fatores interferentes são: LIGAÇÃO A PROTEÍNA PLASMÁTICA, PH, COEFICIENTE DE PARTIÇÃO ÓLEO/ÁGUA.
3
4
INTRODUÇÃO
APENAS uma PARTE da DOSE INICIAL estará disponível no SÍTIO DE AÇÃO e o restante ficará distribuída pelos compartimentos corporais em equilíbrio com o plasma;
O EQUILÍBRIO de distribuição é atingido com mais facilidade nos tecidos que grande quantidade de sangue (coração, cérebro etc); 
5
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
É o parâmetro que indica a extensão da distribuição;
Expressa o volume teórico dos compartimentos onde o xenobiótico está uniformemente distribuídos 
6
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
A retenção do xenobiótico no plasma reflete a sua forte ligação às proteínas plasmáticas.
Xenobiótico com Vd muito altos apresentam concentrações muito mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento vascular. 
A toxicidade das substâncias depende do seu Vd. 
7
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
As proteínas do sangue do tipo: ALBUMINA, LIPOPROTEÍNAS E a1-GLICOPROTEÍNA ÁCIDA tem o poder de complexar várias moléculas;
A fração complexada com essas proteínas é temporariamente INATIVADA e INCAPAZ de ATRAVESSAR as MEMBRANAS.
8
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
A albumina constitui a proteína plasmática mais abundante;
A ligação às proteínas plasmáticas reduz a disponibilidade do fármaco ou xenobiótico para difusão no órgão-alvo;
Apenas a forma livre ou não-ligada do fármaco é capaz de difundir-se através das membranas.
9
ÓRGÃOS
10
BARREIRAS BIOLÓGICAS
Interferem na PERMEABILIDADE CAPILAR
Destacamos as barreiras HEMATOENCEFÁLICAS;
Os capilares cerebrais apresentam células justapostas, sem espaços entre elas;
11
12
BIOTRANSFORMAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
É toda alteração que ocorre na estrutura química da substância, no organismo;
A biotransformação dos xenobióticos se dá sob atuação de enzimas específicas;
Os fármacos representam um caso especial de substâncias químicas estranhas (xenobióticos).
14
BIOTRANSFORMAÇÃO
Os xenobióticos LIPOSSOLÚVEIS são facilmente absorvidos, porém mais difíceis de serem ELIMINADOS;
Podem sofrer reabsorção em função da sua facilidade de atravessar as MEMBRANAS CELULARES;
Os metabólitos encontrados na urina e fezes geralmente são POLARES e HIDROSSOLÚVEIS.
15
INTRODUÇÃO
O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reação bioquímica:
REAÇÕES DE FASE I: oxidação, redução 
REAÇÕES DE FASE II: conjugação
16
xenobiótico
Fase I
Produtos conjugados
Fase II
Oxidação
Redução
Excreção 
17
INTRODUÇÃO
As enzimas de biotransformação são amplamente distribuídas pelo organismo, mas a maior concentração é HEPÁTICO; 
O FÍGADO ao receber todo o sangue que PERFUNDE a área ESPLÂNCNICO entra em contato com a maioria dos NUTRIENTES, substâncias EXÓGENAS absorvidas no INTESTINO antes do processo de DISTRIBUIÇÃO. 
Essa característica é típica da absorção ORAL sendo denominado de EFEITO de 1° PASSAGEM 
18
INTRODUÇÃO
As reações que ocorrem no fígado são classificadas em: reações de FASE I e FASE II
As reações ocorrem principalmente no FÍGADO, embora algumas sejam metabolizadas no plasma, intestino e pulmão.
19
REAÇÃO DE FASE I
São reações catabólicas; 
As principais são: oxidação, redução ou hidrólise;
Os produtos são quimicamente mais reativos e algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a substância original;
Essas reações introduzem um grupo reativo, exemplo hidroxila.
20
REAÇÃO DE FASE I
Nas reações de fase I o principal mecanismo de metabolização dos fármacos é o citocromo P450;
Degrada, com eficácia, xenobióticos lipossolúveis;
As enzimas do citocromo P450 são proteínas do heme (hemoproteína), que formam uma grande família;
O Citocromo P450 é componente primordial do sistema enzimático oxidativo. 
21
REAÇÃO DE FASE I
As enzimas P450 são abreviadas por CYP;
Subfamília do citocromo P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A3, CYP2A11 etc; 
Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo de cerca de 75% de todos os fármacos.
22
REAÇÃO DEPENDENTE DO CITOCROMO P450
CLASSE DE REAÇÃO
FÁRMACO REPRESENTADO
Oxidação
Fenitoína
23
METABOLISMO DO ÁLCOOL
No metabolismo do ETANOL o composto intermediário é mais tóxico (aldeído) que o composto inicial para posterior inativação (ácido carboxílico) também com reações da FASE I.
O ÁCIDO CARBOXÍLICO é menos tóxico que o ALDEÍDO e mais facilmente excretado pelos rins.
REAÇÃO DE FASE I
REAÇÃO DE FASE II
As reações de fase II são anabólicas;
São reações que ocorrem a COMPLEXAÇÃO entre o xenobiótico e COMPOSTOS ENDÓGENOS;
Essas reações são divididas em duas fases:
Síntese dos compostos endógenos que serão complexados com os XENOBIÓTICOS;
Transferência do composto endógeno para o XENOBIÓTICOS;
26
REAÇÃO DE CONJUGAÇÃO
Principal reação 
reações de conjugação e de hidrólise são destinados a modificar os compostos para sua excreção;
Os substratos dessas reações incluem: metabólitos da fase I, substâncias endógenas e substâncias que já contenham grupos químicos apropriados para a conjugação: OH, NH2, COOH;
27
REAÇÃO DE CONJUGAÇÃO
Esses substratos são acoplados a metabólitos endógenos como: ÁCIDO GLICURÔNICO, ácido sulfúrico, ácido acético aminoácidos entre outros. 
28
29
Algumas reações de conjugação são clinicamente importantes no caso dos recém-nascidos, que ainda não desenvolveram totalmente a capacidade de realizar esse conjunto de reações;
A UDP–GLICURONIL TRANSFERASE (UDPGT) é responsável pela conjugação da bilirrubina no fígado, facilitando a sua excreção.
30
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
Podem ser classificados em:
INTERNOS: relacionados ao sistema biológico
EXTERNOS: dependem das propriedades das substâncias, vias de exposição e meio ambiente 
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
INTERNOS
Variações na biotransformação por presença ou ausência de enzimas, condições fisiológicas e doenças associadas;
ESPÉCIE E RAÇA
FATORES GENÉTICOS: 
GENÊRO
IDADE
ESTADO NUTRICIONAL
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
EXTERNOS
INDUNÇÃO ENZIMÁTICA
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA