34- Analgésicos Opióides

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Cap. 34
ANALGÉSICOS OPIÓIDES
A principal utilidade clínica dos opióides Ø o
controle da dor. Agonistas opióides, como a
morfina, induzem profunda analgesia sem alte-
rar as outras modalidades sensoriais como o tato
ou a percepçªo tØrmica, por exemplo. Estas dro-
gas sªo particularmente œteis no tratamento de
dores viscerais difusas, dores associadas ao cân-
cer e na analgesia prØ e pós-cirœrgica. Dores neu-
ropÆticas, entretanto, costumam ser resistentes
aos opióides, ao passo que dores inflamatórias
ou dores somÆticas de localizaçªo bem definida
sªo mais adequadamente tratadas com analgØ-
sicos nªo-esteroidais ou com uma associaçªo de
um analgØsico nªo esteroidal e um opióide (pa-
racetamol e dextropropoxifeno, por exemplo).
A atividade de um agonista opióide estÆ for-
temente vinculada a requisitos estruturais e es-
tereoquímicos da sua molØcula, comprovando
sua atuaçªo atravØs de receptores farmacológi-
cos. Existem trŒs tipos bem definidos de recep-
tores opióides: m (mu), d (delta) e k (kapa). A
ativaçªo destes receptores desencadeia uma cas-
cata de eventos que resultam em diversos efeitos
biológicos tais como: analgesia, bradicardia, de-
pressªo de reflexos flexores, depressªo respirató-
ria, diurese, euforia ou disforia, hipotermia,
miose, modulaçªo de processos endócrinos e do
sistema imune, reduçªo do peristaltismo intesti-
nal e sedaçªo.
As drogas opióides podem ser classificadas
como agonistas opóides (morfina), antagonis-
AnalgØsicos Opióides
tas (naloxona) e drogas de funçªo mista (nalor-
fina, pentazocina) que podem ser agonistas em
um dado tipo de receptor e antagonista ou ago-
nista parcial em outro receptor (Tabela 34.1).
Podemos generalizar que a ativaçªo do re-
ceptor µ causa analgesia espinal e supra-espi-
nal, depressªo respiratória, miose, reduçªo do
trânsito gastrointestinal e euforia. A ativaçªo de
receptores k , por sua vez, causa analgesia pre-
dominantemente espinal que Ø acompanhada de
disforia, ao invØs de euforia; este receptor estÆ
associado tambØm à analgesia opióide perifØri-
ca. Os agonistas k causam pouca depressªo res-
piratória e miose, quando comparados aos
agonistas m . O desenvolvimento de agonistas d
seletivos Ø relativamente recente, de forma que
as conseqüŒncias clínicas de sua ativaçªo ainda
nªo estªo claras. Em animais, o receptor d estÆ
associado à analgesia espinal (Tabela 34.2).
Todos os receptores opiódes pertencem à su-
perfamília de receptores com sete domínios
transmembrana acoplados a uma proteína G
heterotrimØrica, que pode ser Gi, G0 ou Gq, con-
forme o tipo e a localizaçªo do receptor envolvi-
do. Na realidade, as diferenças entre as respostas
evocadas nos vÆrios tecidos ou por receptores
diversos de um mesmo tecido refletem, na mai-
oria dos casos, variaçıes da expressªo da prote-
ína G ou de seus efetores, muito mais do que
diferenças inerentes às propriedades dos recep-
tores envolvidos.
Maria Salete de Abreu Castro
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Cap. 34
VOL. 1 — BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENÉTICA E DA FARMACOLOGIA
A ativaçªo de receptores opióides m, k e d
em diferentes tipos celulares estÆ associada pri-
mariamente a trŒs eventos bÆsicos: reduçªo dos
níveis de AMPc, aumento da corrente retifica-
dora de K+ e supressªo de correntes de Ca2+
voltagem-dependentes.
REDU˙ˆO DOS N˝VEIS DE AMPc
Agonistas opióides reduzem os níveis de
AMPc atravØs da inibiçªo da adenilil ciclase
(AC). Como este processo depende de Na+ e
GTP e Ø sensível à toxina pertussis, deve de-
correr da ativaçªo da subunidade a da proteína
Gi. Em algumas regiıes do SNC, como no hi-
pocampo, o receptor opióide do tipo k 1 estÆ
acoplado à proteína G0. Nesta circunstância, as
subunidades bg parecem ser as responsÆveis pela
inibiçªo da AC. Como conseqüŒncia da redu-
çªo dos níveis de AMPc, a PKA nªo serÆ ativa-
da, reduzindo a fosforilaçªo de vÆrias proteínas.
A liberaçªo de neurotransmissores e a ativaçªo
de canais de cÆtions ativados por hiperpolari-
zaçªo sªo exemplos de processos que estarªo
comprometidos pela reduçªo da fosforilaçªo
protØica.
A verificaçªo de que agonistas opióides pro-
movem uma atividade GTPÆsica foi associada
inicialmente ao processo de inibiçªo da adenilil
ciclase via estimulaçªo da proteína Gi. Toda-
via, verificou-se que a atividade GTPÆsica era
pronunciada tambØm no estriatum, onde nªo
sªo detectadas alteraçıes nos níveis de AMPc.
Esta dissociaçªo forneceu uma primeira evidŒn-
cia de que os receptores opióides podem estar
acoplados a mœltiplos sistemas efetores.
REGULA˙ˆO DE CANAIS IÔNICOS
A ativaçªo de receptores opióides acoplados
à proteína Gi leva à abertura de canais de K+,
estimulando uma corrente retificadora de K+
para dentro da cØlula e aumentando a concen-
Tabela 34.1
Principais Efeitos Farmacológicos Induzidos
pela Ativaçªo dos Diferentes Tipos e Subtipos
de Receptores Opióides
Efeito Farmacológico Receptor
Analgesia espinal m 2 d 2 k 1
Analgesia supraespinal m 1 d 1, d 2 k 3
Aumento da secreçªo
Hormônio do Crescimento m
Prolactina m 1
Depressªo respiratória m 2 d
Diurese k 1
Euforia m 1
Inibiçªo da liberaçªo
Acetilcolina m 1 d
Dopamina m 2
Miose m k
Psicotomimesis k
Reduçªo peristaltismo GI m 2 k
Sedaçªo m k
Tabela 34.2
Efeito e seletividade de drogas opióides
Droga Tipo de Receptor
m d k
Morfina +++ +
Metadona +++
Etorfina +++ +++ +++
Levorfanol +++ +++
Fentanil +++
Butorfanol AP ? +++
Buprenorfina AP ? —
Nalbufina — ++
Naloxona — — —
Naltrexona — — —
Nalorfina — +++
Pentazocina AP ++
Sufentanil +++ + +
(+) agonista; (-) antagonista; (AP) agonista parcial; (?)
dados nªo disponíveis
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Cap. 34
ANALGÉSICOS OPIÓIDES
traçªo intracelular deste íon. O receptor µ estÆ
associado tambØm à ativaçªo direta da corrente
IKACh, atravØs das subunidades bg da proteína Gi.
O estímulo da proteína G por agonistas opi-
óides leva diretamente à inibiçªo de canais de
Ca2+ voltagem-dependentes (tipos N, P e Q),
tanto em neurônios do nœcleo do trato solitÆrio
(NTS) quanto em neurônios da raiz dorsal da
medula, com conseqüente reduçªo do Ca2+ in-
tracelular. A reduçªo do Ca2+ intracelular estÆ
relacionada tambØm aos efeitos observados após
a interaçªo de agonistas com receptores opiói-
des perifØricos (do trato gastrointestinal). AlØm
disto, receptores m e d inibem o canal de Ca2+
sensível a dihidropiridina.
Embora a maioria dos efeitos dos opiói-
des esteja associada a uma reduçªo do Ca2+ in-
tracelular, a subunidades bg das proteínas Gi/
G0 podem ativar diretamente a PLC b , gerando
trifosfato de inositol (IP3) a partir do fosfatidil-
inositol. O IP3 promove a liberaçªo de Ca2+ do
retículo endoplasmÆtico, causando um aumento
localizado e transitório do Ca2+ citosólico.
MECANISMOS ENVOLVIDOS NA ANALGESIA
OPIÓIDE
A ativaçªo de um receptor opióide causa
analgesia atravØs de dois mecanismos bÆsicos:
reduçªo da liberaçªo de neurotransmissores e
reduçªo da excitabilidade neuronal (Fig. 34.1).
A ativaçªo direta de correntes de K+ e o blo-
queio de canais de Ca2+ operados por voltagem
(tipos N, P, Q e R) hiperpolarizam a cØlula, contri-
buindo para a reduçªo da excitabilidade neuronal
em tratos como o espinotalâmico e em neurônios
da raiz dorsal da medula, responsÆveis pela afe-
rŒncia dos impulsos nociceptivos atØ o SNC.
A queda na liberaçªo de neurotransmissores
deriva da diminuiçªo dos níveis de AMPc e do
Ca2+ intracelular, podendo levar tanto a uma re-
duçªo da descarga do neurônio pós-sinÆptico,
quando o neurotransmissor envolvido for excita-
tório (taquicinina A, substância P etc.), quanto a
uma exacerbaçªo da freqüŒncia de descarga neu-
ronal, se ocorrer em locais onde o trato neuronal
estiver sujeito à modulaçªo por interneurônios
inibitórios (GABAØrgicos, glutamatØrgicos).
Este œltimo mecanismo Ø especialmente im-
portante nosneurônios localizados na substância
cinzenta periaquedutal (SCPA). Neste local, a ati-
vaçªo de receptores opióides acoplados a uma
proteína Gi correlaciona-se com a ativaçªo da
PLA2. O Æcido araquidônico assim produzido Ø
metabolizado pela via da 12’-lipoxigenase para um
intermediÆrio ainda nªo estabelecido, capaz de
ativar canais de K+ sensíveis à voltagem (tipo sen-
sível a dendrotoxina). Como os neurônios des-
cendentes da SCPA sªo tonicamente inibidos por
interneurônios GABAØrgicos e o aumento do K+
intracelular reduz a liberaçªo espontânea de
GABA, ocorre a retirada da inibiçªo GABAØrgi-
ca, levando à ativaçªo de vias descendentes inibi-
tórias que modulam o processo de percepçªo
dolorosa.
Este mecanismo explica tambØm o sinergis-
mo que existe entre os analgØsicos opióides e os
analgØsicos antiinflamatórios nªo-esteroidais: ao
inibirem a ciclooxigenase, estas drogas aumen-
tariam a oferta de substrato para a via da 12’-
lipoxigenase (Fig. 34.2).
Fig. 34.1 — Mecanismos envolvidos na analgesia opiói-
de. 1) O estímulo da proteína G acoplada ao receptor opi-
óide pode levar à ativaçªo direta de correntes de K+ e ao
bloqueio de canais de Ca2+ operados por voltagem (tipos N,
P, Q e R). Estes eventos hiperpolarizam a cØlula, contribuindo
para a reduçªo da excitabilidade neuronal em locais como o
trato espinotalâmico e em neurônios da raiz dorsal da medu-
la, responsÆveis pela aferŒncia dos impulsos nociceptivos atØ
o SNC. 2) A queda na liberaçªo de neurotransmissores deri-
va da diminuiçªo dos níveis de AMPc e do Ca2+ intracelular,
podendo levar tanto a uma reduçªo da descarga do neurô-
nio pós-sinÆptico que conduz o estímulo nociceptivo quanto
a uma exacerbaçªo da freqüŒncia de descarga de neurôni-
os modulatórios controlados tonicamente por interneurônios
inibitórios.
ATIVAÇÃO DO 
RECEPTOR OPIÓIDE
ADENILIL
CICLASE
Gi/G0
AMPc
K+
K+
Ca2+
Ca2+
+
EXCITABILIDADE 
NEURONAL
LIBERAÇÃO DE
NEUROTRANSMISSORES
ATIVAÇÃO DO 
RECEPTOR OPIÓIDE
ADENILIL
CICLASE
Gi/G0
AMPc
K+
K+
Ca2+
Ca2+
+
EXCITABILIDADE 
NEURONAL
LIBERAÇÃO DE
NEUROTRANSMISSORES
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Cap. 34
VOL. 1 — BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENÉTICA E DA FARMACOLOGIA
A interferŒncia com a liberaçªo de GABA
parece estar envolvida na manifestaçªo da sín-
drome de abstinŒncia: a retirada abrupta de
medicamentos opióides causa um aumento re-
bote na atividade da adenililciclase, com con-
seqüente elevaçªo dos níveis de AMPc que, via
estímulo da PKA, aumenta a liberaçªo de GABA
no nœcleo accumbens. A exacerbaçªo dos efei-
tos GABAØrgicos seria um dos mecanismos res-
ponsÆveis pelo aparecimento de alguns dos
sinais e sintomas da síndrome de abstinŒncia
(cólicas abdominais, vômito, ansiedade e dis-
foria, sedaçªo, aumento da temperatura cor-
poral etc.).
Os opióides ligam-se a receptores situados
em vÆrios nœcleos e tratos do sistema nervo-
so central e tambØm, perifericamente, a re-
ceptores situados nas fibras sensoriais e
nociceptores perifØricos. Estes receptores opi-
óides perifØricos sªo dotados de características
similares às de seus congŒneres do SNC, sen-
do responsÆveis pelos efeitos antinociceptivos
perifØricos de anÆlogos metilados de opióides
(que nªo cruzam a barreira hematoencefÆlica).
Nesta circunstância, o efeito analgØsico se faz
atravØs da atenuaçªo da excitabilidade do noci-
ceptor perifØrico e do neurônio aferente primÆ-
rio que, alØm de ter menor velocidade de
descarga, passa a liberar menor quantidade de
neurotransmissores excitatórios (e.g., Substân-
cia P) no corno dorsal da medula. TambØm aqui
os opióides agem atravØs do aumento das cor-
rentes de K+, reduçªo das correntes de Ca2+ e
da inibiçªo da AC, via proteína G.
ATENUA˙ˆO DA RESPOSTA A
AGONISTAS OPIÓIDES
A atenuaçªo dos sinais gerados pela ativa-
çªo de um receptor opióide Ø freqüentemente
observada após a administraçªo de doses repe-
tidas de agonistas m ou d e, em grau muito me-
nor, à de agonistas k . Este fenômeno estÆ
majoritariamente associado a uma dessensibili-
zaçªo tanto da cØlula como um todo quanto dos
receptores envolvidos. AlØm da dessensibiliza-
çªo, ocorre tambØm uma alteraçªo do nœmero
de receptores da superfície celular, atravØs da
internalizaçªo, da reduçªo de sua síntese e/ou
aumento de sua degradaçªo (down regulation dos
receptores opióides).
Observaçıes in vitro demonstraram que
quando se adiciona morfina a uma cultura de
neurônios, ocorre uma queda inicial dos níveis
de AMPc pelo bloqueio da AC. Se as cØlulas per-
manecem expostas à morfina, os níveis de AMPc
aumentam paralelamente à dessensibilizaçªo dos
receptores. Destes experimentos deriva a pro-
posiçªo de que o tratamento prolongado com
agonistas opióides reduz a afinidade dos ligantes
por seus receptores específicos e provoca o desa-
coplamento entre o receptor e a proteína G. Se
os neurônios sªo expostos cronicamente a ago-
nistas m ou d observa-se uma reduçªo gradati-
va da capacidade destes agonistas ativarem a
corrente retificadora de K+. Nesta circunstân-
cia, a ativaçªo da corrente de K+ por drogas nªo-
opióides (como a somatostatina) tambØm estÆ
prejudicada, indicando que ocorre uma dessen-
sibilizaçªo da cØlula como um todo, aliada à des-
sensibilizaçªo específica do receptor opióide.
 Agonistas m de alta afinidade (etorfina)
causam uma rÆpida internalizaçªo de recepto-
res in vitro e in vivo. Este processo de internali-
Tabela 34.3
Local e Vias Envolvidas na Analgesia
Induzida pela Morfina e Similares
Locais da Açªo AnalgØsica de Drogas Opióides
• PAG (Subs. Cinzenta Periaquedutal)
• NMR (Nœcleo Magno da Rafe)
• Substância Gelatinosa do Corno Dorsal
da Medula
• Nociceptores PerifØricos
• Neurônio Aferente PrimÆrio
Vias Ascendentes da Dor Bloqueadas Pelos
Opióides
• Trato Espinotalâmica
• Trato Espinorreticular
• Algumas fibras do Funículo Dorsolateral
Vias Descendentes Inibitória Desbloqueadas/
Ativadas Pelos Opióides
• Trato Espinocortical
• Trato Rafe-Espinal
Analgesia Opióide PerifØrica
1) Reduçªo da Excitabilidade
• Neurônio aferente primÆrio
• Nociceptor
2) Reduçªo da Liberaçªo de
Neurotransmissores
• SinÆpse do neurônio primÆrio no corno
dorsal da medula
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Cap. 34
ANALGÉSICOS OPIÓIDES
zaçªo Ø homólogo. Em outras palavras, recep-
tores µ sªo internalizados em resposta a ligantes
m e nªo a ligantes k ou d e vice-versa. A fosfori-
laçªo de resíduos de aminoÆcidos do domínio
citoplasmÆtico C-terminal Ø importante para a
internalizaçªo dos receptores opióides, uma vez
que o processo Ø impedido tanto por inibidores
específicos da serina/treonina quinase quanto
pela deleçªo ou troca de resíduos de serina ou
de treonina desta regiªo.
A exposiçªo prolongada a agonistas opióides
leva a uma perda de receptores da superfície ce-
lular que nªo pode ser completamente explicada
pela simples internalizaçªo dos mesmos. O me-
canismo mais provÆvel desta down regulation Ø
uma reduçªo da síntese de receptores. Coerente-
mente, a morfina causa reduçªo do mRNA para
o receptor m no hipotÆlamo, sem afetar os níveis
mRNA que codificam receptores nªo opióides.
TambØm aqui estÆ envolvida a fosforilaçªo pro-
tØica, uma vez que inibidores das quinases de re-
ceptores acoplados à proteína G (GRKs) ou a
mutaçªo da treonina 353 da regiªo C-terminal
impedem a down regulation de receptores d . AlØm
disto, existem evidŒncias de que os receptores
opióides acoplados à proteína Gi sªo mais sensí-
Fig. 34.2 — Na ausŒncia de ligantes opióides, os neurônios descendentes do Nœcleo Magno da Rafe (NMR) estªo tonica-
mente inibidos por interneurônios GABAØrgicos, impedindo a ativaçªo de vias descendentes inibitórias (A). A ativaçªo do
receptor opióide tem como conseqüŒncia a reduçªo da liberaçªo espontânea de GABA, levando à ativaçªo de vias descen-
dentes inibitórias e modulando o processo de percepçªodolorosa (B). No terminal prØ-sinÆptico do interneurônio GABAØr-
gico, a ativaçªo de receptores opióides acoplados a uma proteína Gi correlaciona-se com a ativaçªo da PLA2. O Æcido
araquidônico assim produzido Ø metabolizado pela via da 12’-lipoxigenase para um intermediÆrio ainda nªo estabelecido,
capaz de ativar canais de K+ sensíveis à voltagem (tipo sensível a dendrotoxina). O aumento do K+ intracelular reduz a
liberaçªo espontânea de GABA (C). Este mecanismo explica tambØm o sinergismo que existe entre os analgØsicos opióides
e os analgØsicos antiinflamatórios nªo-esteroidais: ao inibirem a ciclooxigenase, estas drogas aumentariam a oferta de
substrato para a via da 12’-lipoxigenase (D).
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Cap. 34
VOL. 1 — BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENÉTICA E DA FARMACOLOGIA
veis à down regulation, uma vez que a toxina
pertussis limita a magnitude do processo.
Os agonistas k produzem muito pouca des-
sensibilizaçªo, nªo tendo sido demonstrado o pro-
cesso de internalizaçªo rÆpida para estes
receptores. A down regulation deste tipo de re-
ceptor Ø tardia e discreta. Estas constataçıes po-
dem estar relacionadas com a menor tolerância e
menor potencial de abuso observado com este tipo
de opióide.
A dessensibilizaçªo, a internalizaçªo e a down
regulation de receptores opióides sªo essenciais
para a adaptaçªo celular e formam as bases dos
fenômenos de tolerância e dependŒncia.
Uma das principais limitaçıes ao uso de anal-
gØsicos opióides estÆ relacionada à tolerância di-
ferenciada aos vÆrios efeitos dos opióides. A miose
e a constipaçªo intestinal sªo exemplo de efeitos
que quase nªo sofrem reduçªo com o uso crôni-
co. Por outro lado, a magnitude do efeito analgØ-
sico dos opióides Ø bastante influenciada pelo
desenvolvimento da tolerância. Precauçıes devem
ser tomadas para que o incremento da dose, vi-
sando à manutençªo do nível da analgesia, nªo
produza depressªo respiratória, uma vez que a
tolerância a esta œltima desenvolve-se mais lenta-
mente.
Deve ser salientado, entretanto, que a tolerân-
cia e a dependŒncia fisiológica sªo eventos inco-
muns durante um tratamento de curto prazo
(analgesia pós-operatória, por exemplo) em paci-
entes que nªo tenham história anterior de abuso
de drogas. AlØm disto, em pacientes com dor crô-
nica severa (como pacientes terminais de câncer,
por exemplo) o aumento da dose de morfina rara-
mente acontece de maneira voluntÆria, estando
muito mais associada ao aumento progressivo da
intensidade da dor que ao desenvolvimento de to-
lerância ou ao abuso da droga.
Os opióides, com atividade agonista parcial
em receptores m (buprenorfina ou butorfanol, por
exemplo), possuem efeito analgØsico mÆximo in-
ferior ao de um agonista total (morfina ou meta-
dona, por exemplo). Isto significa que o aumento
escalonado da dose nªo causarÆ necessariamente
aumentos adicionais da analgesia e da depres-
sªo respiratória. AlØm disto, os agonistas par-
ciais podem desencadear os sinais e sintomas da
crise de abstinŒncia, se administrados a um pa-
ciente em uso crônico de morfina (ou de outro
agonista total).
O conhecimento inadequado ou incompleto
da farmacologia dos opióides resulta, freqüente-
mente, em precauçıes exageradas e restriçıes na
dosagem destas drogas, infligindo ao paciente um
controle inefetivo da dor.
Os progressos recentes no campo da biolo-
gia molecular vŒm contribuindo para uma me-
lhor compreensªo destes fenômenos. O avanço
neste campo deve levar à compreensªo dos me-
canismos subjacentes, à especificidade da açªo
opióide e ao desenvolvimento da tolerância e de-
pendŒncia, propiciando o desenvolvimento de
drogas opióides onde o efeito terapŒutico possa
ser dissociado de efeitos colaterais e que possu-
am menor potencial de tolerância, abuso e/ou
dependŒncia.
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