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Farmacocinética – Biodisponibilidade, Distribuição, Biotransformação e Excreção das drogas-medicamentos Curso de Enfermagem (5º Período) Santarém 2016 e-mail: telmaschultz@yahoo.com.br • 1. Descrever o processo de biodisponibilidade das drogas- medicamentos; • 2. Discutir sobre a distribuição das drogas; • 3. Discorrer sobre a biotransformação de drogas; • 4. Discutir o processo de excreção de drogas. OBJETIVOS DA AULA BIODISPONIBILIDADE Biodisponibilidade é a fração da droga administrada que alcança a circulação sistêmica. EXTENSÃO DA ABSORÇÃO DE UM FÁRMACO APÓS SUA ADMINISTRAÇÃO Conceito Ex: Paracetamol, 100 mg (via oral) = 70 mg desse medicamento forem absorvidos inalterados. Biodisponibilidade = 0,7 ou 70%. 100 mg _________100% 70 mg _________ x X = 70% • Determinar a biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade. BIODISPONIBILIDADE • Razão entre os níveis plasmáticos da droga depois de uma via particular de administração (ex.: administração oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV (100% biodisponível). 1 . Determinação de biodisponibilidade. BIODISPONIBILIDADE 2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade. a) Biotransformação hepática de primeira passagem; b) Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as membranas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente hidrofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células; c) Instabilidade química. Ex.: benzi/penicilina, são instáveis no pH gástrico; d. Natureza da formulação do fármaco. A absorção pode ser alterada pelo tamanho da partícula, o tipo de sal, o revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e absorção. BIODISPONIBILIDADE 3. BIOEQUIVALÊNCIA • Dois medicamentos são bioequivalentes quando possuem: - Biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática; - Biodisponibilidade diferentes: bioinequivalentes. 4. EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA • Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceuticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares. DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS Destino das drogas-medicamentos Distribuição das Drogas-medicamentos Um fármaco tem o seu destino-alvo para causar o seu efeito. Ex: Uma droga que está no sangue e vai para o SNC. Droga (ADM/VO) Absorção Sangue Transportado Local de ação (destino) SNC Livre ou conjugada Definição Processo pelo qual o fármaco sai da circulação sistêmica, alcançando diversos tecidos. Distribuição das Drogas-medicamentos • Devido a hidrofilicidade (afinidade à água) sanguínea, nem todos as drogas são transportadas livremente através do mesmo. Droga livre = ativa: Drogas hidrossolúveis são transportados sem precisar de transportador Droga ligada= inativa: Drogas lipossolúveis ligadas ao transportados sem precisar de transportador Transporte da droga através do sangue Distribuição das Drogas-medicamentos 2 formas de transporte: Livre: Drogas hidrofílicas Conjugado hidrofóbicos Alpha-glicoproteína ácida= Bases Albumina= Ácidas -A ligação droga-proteína são reversíveis, o que permite a dissociação do complexo droga-proteína. -Uma porção pequena das drogas estão livres; -Uma porção grande estão conjugados: já que os compostos xenobióticos em sua grande maioria são lipofílicos. Conceitos de Hidro e lipo. Definição Processo pelo qual o fármaco sai da circulação sistêmica, alcançando diversos tecidos. Distribuição das Drogas-medicamentos Distribuição das Drogas-medicamentos DISTRIBUIÇÃO: Processo em que a droga passa do plasma para o líquido intersticial nos tecidos onde exercerá seus efeitos. Compartimento central Coração, fígado, rins e cérebro Estabelece rapidamente equilíbrio com plasma Alta perfusão sanguínea Compartimento periférico Pele, ossos e tecido adiposo Baixa perfusão sanguínea Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição 1 - FLUXO SANGÜÍNEO DOS TECIDOS Órgãos pouco irrigados: - Músculo - Gordura - Pele Órgãos muito irrigados: - Coração - Fígado - Cérebro - Pulmão Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS DISTRIBUIÇÃO Drogas ácidas Drogas básicas Albumina a-glicoglobulinas Vaso sanguíneo + + Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Drogas de Classe I: a dose é menor do que o número de locais disponíveis (nas proteínas). A maioria das drogas estão ligadas à albumina e a Concentração da droga livre é baixa. AlbuminaAlbumina Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Drogas de Classe II: a dose é maior que é o número de locais disponíveis. Albumina Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Administração de Drogas de Classe I e II: o deslocamento da droga de Classe I ocorre quando uma droga de Classe II é administrada simultaneamente. Pois está em maior concentração. Albumina Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição • Endotélio com grandes fenestras • Endotélio com fenestras + • Membrana basal • Barreira hematoencefálica DIFERENTES SELETIVIDADES ENTRE AS BARREIRAS Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição DIFERENTES SELETIVIDADES ENTRE AS BARREIRAS A- Estrutura das células endoteliais no fígado. Grandes fendas permitem ampla passagem do fármaco entre o sangue e o interstício hepático. B- Estrutura de um capilar Cerebral. Nas junções estreitadas, duas células vizinhas se unem fisicamente formando uma parede contínua que impede a entrada de vários fármacos no cérebro. Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição • DIFERENTES SELETIVIDADES ENTRE AS BARREIRAS Capilares cerebrais Ausência de Fenestrações (junções de oclusão) Capilares recobertos - Astrócitos Astrócitos D.lipossolúvel D. Ionizada Difusão passiva Barreira Hematoencefálica Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição • DIFERENTES SELETIVIDADES ENTRE AS BARREIRAS Outros tipos de barreiras orgânicas: -Barreira placentária; -Barreira hematotesticular; -Barreira renal; -Entre outras. Distribuição das Drogas-medicamentos Fatores que influenciam a distribuição • DIFERENTES SELETIVIDADES ENTRE AS BARREIRAS •Drogas tóxicas ou não usadas durante a gestação podem causar anomalias congênitas ou efeitos indesejados no neonato se administrados antes do parto. •Plasma fetal ligeiramente mais ácido que o materno (7,0 x 7,4). •Risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos. •Placenta não é barreira absoluta de Drogas ! Distribuição das Drogas-medicamentosBIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS- MEDICAMENTOS BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Conceito: Conjunto de alterações químicas que as drogas sofrem no organismo, geralmente promovidas por enzimas, com a finalidade de facilitar a sua eliminação. No conceito lato da palavra, temos que a biotransformação é transformação na estrutura química das drogas, com objetivo de converter uma droga lipossolúvel em hidrossolúvel, para deste modo ser excretada mais facilmente, ou seja, eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos). Este processo pode modificar: * Propriedades físico-químicas da droga como a solubilidade, a polaridade, etc. * Atividade biológica (efeito farmacológico), promovendo na maioria das vezes a diminuição da atividade. BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS •Compostos xenobióticos (estranho, que vem de fora). •Hidrossolúveis eliminação renal •Apolares (lipossolúveis) biotransformação hepática BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Obs: Nem todos as drogas sofrem metabolização total, podendo ser excretada parcialmente sem modificação na sua estrutura química. O fígado é o principal local de biotransformação, entretanto pode ocorrer em outros tecidos como rins, pulmões, intestino (como o salbutamol que é biotransformado no intestino), entre outros. Fármacos Carcinógenos Venenos Pesticidas FÍGADO Metabólito Inativo Metabólito Ativo CYP 450 BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Consequências do metabolismo de drogas Droga Metabólito Enzima Substrato Ativo Inativo ↓ lipossolúvel ↑ excretada maioria Inativo Ativo minoria Tóxico Não-tóxico Não-tóxico Tóxico Ativo Igual, menos ou mais ativo BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Exemplos de ativação metabólica Metabólitos ativos Ac. Acetilsalicílico → Ác. Salicílico Diazepam → nordazepam + oxazepam Metabólitos tóxicos Isoniazida → Acetominofen Pró-drogas (originalmente inativas) cortisona → hidrocortisona prednisona → predinisolona paration → paraoxon BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Relevância da biotransformação: • Metabolismo de Primeira Passagem; • Eliminação de fármacos lipossolúveis; •Alteração das propriedades físico-químicas de fármacos; • Alteração da atividade de fármacos Metabólitos ativos – inativos – tóxicos Ativação de pró-fármacos BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Locais de Biotransformação e Enzimas Microssomas hepáticos Plasma Células sanguíneas Rins Pulmões Paredes intestinais Secreções digestivas BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Locais de Biotransformação e Enzimas Fração mitocôndrica (monoaminooxidade –MAO): biotransforma as aminas biológicas, que são: dopamina, noradrenalina, adrenalina, e 5-OH-triptamina (ou serotonina). As MAO são enzimas presentes na membrana das mitocôndrias que contribuem para um controle na concentração biológicas dos neurotransmissores. Fração microssômica (citocromo P450): Microssoma é o nome que se dá a uma vesícula que se forma em um processo anormal de centrifugação de um homogeinizado de células, que por ter uma membrana lipídica forma uma estrutura em forma de esfera, em particular no REL. A fração microssômica é, portanto, oriunda de um processo de fragmentação do REL. O citocromo P450 é um complexo enzimático muito importante por biotransformar principalmente drogas muito lipossolúveis. Drogas com estas características, se não fossem o citocromo P450, uma única dose, por exemplo, demoraria 100 anos para ser excretada, o que o mesmo faz em 3 dias. BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Locais de Biotransformação e Enzimas Fração livre no citoplasma: fração que não está contida em nenhuma organela e que está livre no citoplasma, e que sofre ação de enzimas tais como: amilases, desidrogenases e transferases. BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Fases Após a fase I, a droga pode ser ativada, permanecer inalterada ou, com maior frequência inativada. Droga Algumas drogas entram diretamente na Fase II Produtos da Conjugação A droga conjugada geralmente é inativa. Excreção Final BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Reações de Fase I SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO Grupo de enzimas (cerca de 24 enzimas -citocromo P-450) Oxidação Redução Hidrólise BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Citocromo P450 - Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos. - Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas. - Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas. - Relacionado a efeitos tóxicos de determinadas drogas. BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Citocromo P450 Exemplo de Famílias: CYP1 e CYP2 BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Citocromo P450 Exemplo de Famílias: CYP1 e CYP2 Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar. Sua redução é obtida pela oxidação de um outro composto (GLUTATIONA). Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana celular são oxidados, causando lise celular ACETOMINOFENO ACETILBENZOQUINONA CYP 2E1 CITOTOXICIDADE BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO Oxidação grupos nitro ou ligações azo induz polaridade CO=C C II O NH O II C NH CH2CH C2H5 CH2 CH3 CH3 NEMBUTAL HIDROXINEMBUTAL CO=C C II O NH O II C NH CH2CH C2H5 CH CH3 CH3 OH OH SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO Redução grupos nitro ou ligações azo induz polaridade CLORANFENICOL2 ON HOCH2CHNHCCHCl2 HOCH O I I 2HN HOCH2CHNHCCHCl2 HOCH O I I BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO Hidrólise éster e amidas induz polaridade MEPERIDINA N COOC2H5 CH3 + CH3CH2OH N COOH CH3 BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Reações de Fase II Conjugação combinação com ácido glicurônico, sulfatos ou acetil-coenzima A inativação farmacológica total morfina e derivados Acetil-coenzima A O II C CH3CoAS + RNH2 O II C CH3RNH + CoA-SH BIOTRANSFORMAÇÃO Reações oxidativas não-microssomais Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase Etanol Acetaldeído Acetato Xantina oxidase Hipoxantina → Xantina → Ác. Úrico Monoamino oxidase Metabolismo das catecolaminas e serotonina BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS BIOTRANSFORMAÇÃO IMPACTO NUTRICIONAL Os alimentos, drogas x fígado Biotransformados pelas mesmas enzimas Meia vida das drogas pode ser reduzida em dietas predominantemente protéicas; Meia vida das drogas pode ser aumentada em dietas ricas em açúcares e gorduras. AMINOÁCIDOS AUMENTAM A ATUAÇÃO DO CITOCROMO P450 GLÍCIDIOS E ÁCIDOS GRAXOS NÃO EXIGEM A ATUAÇÃO DO CITOCROMO P450 •A maioria das interações medicamentosas que ocorrem na biotransformação está relacionadas com a estimulação (indução) ou inibição do sistema citocromo P-450 microssomial hepático. • Por exemplo, o fármaco fenobarbital (gardenal) (medicamento anticonvulsivante) é um potente indutor (estimulador) das enzimas do citocromo p-450 hepático, o que provoca interações medicamentosas levando à redução das concentrações plasmáticas e aumento da eliminação de vários medicamentos, como doo cloranfenicol (fármaco antibiótico), da fenitoína (anticonvulsivante), e, de outros como os anticoncepcionais orais, e, dos Corticosteróides, assim, consequentemente, pode reduzir os efeitos terapêuticos destesFármacos. BIOTRANSFORMAÇÃO INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS BIOTRANSFORMAÇÃO: HEPATOTOXIDADE • Paracetamol é um analgésico-antitérmico derivado do p-aminofenol que possui ação antipirética e analgésica e baixa ação anti-inflamatória. • A principal via de metabolização (figura 2) do paracetamol é a hepática, na qual ocorre por meio de três mecanismos metabólicos: conjugação com ácido glicurônico (glicuronização), sulfatação e oxidação. A via oxidativa produz um metabólito altamente tóxico. A oxidação do paracetamol através da ativação do sistema citocromo P450(CYP) incrementa a produção de NAPQI, e o acúmulo de NAPQI (N-acetil-p- benzoquinonaimina: o Metabólito Hepatotóxico) acaba levando a um processo irreversível de lesão hepatocelular. • A acetilcisteína é um antídoto altamente eficaz e seguro onde reduz a toxicidade do paracetamol ao fornecer grupos sulfidrílicos que neutralizam o metabólito tóxico NAPQI, que assim não pode provocar danos nos hepatócitos. BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS -Fatores que afetam o metabolismo das drogas Variabilidade inter-individual no perfil de metabolização e excreção: • Polimorfismo genético (ex: deficiência no P450); • Doenças (cirrose hepática, hepatites, pancreatites); • Idade (RN e idosos); •Determinações ambientais (intoxicações por poluentes-benzopireno); -Interação medicamentosa e alimentar (ex:cimetidina). BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS-MEDICAMENTOS Excreção das drogas-medicamentos Conceito: Excreção é sinônimo para exteriorização corporal. Os órgãos predominantes neste processo são os rins, mas pode ser auxiliado pelos pulmões e sistema digestório. De foram secundária, por meio de saliva, muco, lágrima, suor, leite materno, etc. Excreção Renal das drogas-medicamentos Cinética de eliminação de drogas Excreção Renal das drogas-medicamentos Cinética de eliminação de drogas Drogas hidrofílicas Drogas lipofílicas Drogas lipofílicas biotransformadas Excreção Renal das drogas-medicamentos Fatores relacionados ao paciente Estados fisiopatológicos Idade Sexo Tabagismo Consumo de Álcool Uso de outros Medicamentos Anemias Disfunção hepática Doenças renais Insuficiência Cardíaca Infecção Queimaduras Febre Fatores que podem influenciar os processos farmacocinéticos Vias de Administração Absorção Biodisponibilidade Distribuição Biotransformação ou Metabolização Excreção “VABDME” Farmacocinética – Resumo ABSORÇÃO EXCREÇÃO Droga BIOTRANSFORMAÇÃO MetabólitosDroga ligada Local de ação “RECEPTOR” Livre Ligada Tecido de Reserva Livre Ligada livre Plasma Droga DISTRIBUIÇÃO FARMACOCINÉTICA: RESUMO Estudo do movimento de uma substância química, em particular, um medicamento no interior de um organismo vivo. • FINKEL, R.; CABEDDU, L.X.; CLARK, M. A. Farmacologia Ilustrada. 4ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2010. • SILVA, P. Farmacologia. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. BIBLIOGRAFIA UTILIZADA PARA DESCONTRAIR!!!! OBRIGADA!!!!
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