Complexo Principal de Histocompatibilidade

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Complexo Principal de Histocompatibilidade
Origem do termo 
		Em pesquisas iniciais para estudo de transplantes concluiu-se que haviam regras para a aceitação ou rejeição e que havia um gene relacionado à rápida rejeição, esse gene foi denominado de gene principal de histocompatibilidade, mais posteriormente observou-se que não se tratava de um único gene, mas de um conjunto de genes intimamente relacionados, então denominou-se complexo principal de histocompatibilidade. O MHC humano é conhecido como HLA (antígeno leucocitário humano).
Diferentes moléculas do MHC interagem com diferentes conjuntos de linfócitos T.
		De modo geral e resumido, o MHC desempenha dois papeis principais na ativação de células T, processamento (se liga a peptidios originados no interior da célula a partir do catabolismo) e apresentação (expõe esses peptídeos para linfócitos que apresentem os receptores específicos). Dessa forma, podemos dizer que o MHC expõe o ambiente intracelular.		O MHC de classe I irá interagir com moléculas CD8 expressas nos linfócitos T CD8, cuja principal função é citotoxicidade. Todas as células nucleadas expressam esse MHC, que é extremamente importante no combate de infecções por alguns parasitas que apresentam uma fase do seu ciclo de vida no compartimento citoplasmático. 						O MHC de classe II, já vai interagir com moléculas CD4+, cuja função será mediada pelas citocinas. Diferentemente do MHC de classe I, somente algumas células apresentaram o MHC de classe II, sendo as células dendriticas, macrófagos, linfócitos B e células epiteliais do timo, essas células. Além disso, na ausência de fatores de indução a maioria das células apresentam MHC de classe I, mas não o de classe II.						A expressão de ambos os MHC podem ser estimulados por citocinas produzidas em resposta ao processo infeccioso, o interferon alfa, beta e gama aumentam a expressão do MHC de classe I , enquanto o interferon gama aumenta a expressão de MHC de classe II em APCS e induz o aparecimento da mesma em células que normalmente não a expressam , como células endoteliais e fibroblastos.
Os MHCs variam de indivíduo para indivíduo
		É importante frisar que existe diferença de MHC de um indivíduo para outro, e essa variância é devido a polimorfismo, existem diversas formas estáveis dos genes que codificam o MHC ( TIPO sitema ABO) e poligenicidade, diversos genes independentes codificam o MHC. E mesmo com essa variância de um indivíduo para o outro, todas as moléculas de MHC expressas em um organismo serão iguais.
Estrutura do MHC de classe I				O MHC de classe I é uma glicoproteína transmembrana de3 domínios (alfa1, alfa2 e alfa3)-cadeia pesada- expressos em associação com um peptídeo invariável, o Beta2Microglobulina. O mhc de classe I,na superfície celular, aparenta ter quatro domínios, uma vez que a BETA2MICROGLOBULINA se assemelha a um dominío da cadeia pesada. Entre os domínios ALFA1 e ALFA2 teremos a fenda de ligação ao peptídeo. Essa fenda é responsável por segurar peptídeos de 8 a 9 aa em sequencia linear. 				Esse peptídeo na fenda e partes do MHC de classe I é que vão interagir com os receptores de células T, através de poucos contatos.
Seletividade das moléculas ligantes do MHC		A diferença que vão existir entre as moléculas do MHC de classe I estão na parte mais externa da estrutura, a que forma o assoalho e as paredes da fenda de ligação. Essa variância é de uma pequena sequencia de aa, que acabam por determinar quais peptídeos irão se ligar a aquela região. Com isso, concluímos que a ligação do MHC a um peptídeo é seletiva, apesar do aa se relacionar com diversos peptídeos ele vai se ligar com maior afinidade a aqueles que apresentarem o resíduo ancora (sequencia invariável ou muito relacionada de aa, em especial quando esses aas estiverem no nono ou oitavo aa), já a conformação dos demais aa (que não são o oitavo ou nono) podem variar deliberadamente, o que explica a grande variedade de peptídeos capazes de interagir com o MHC de classe I.
	A molécula TCD8 vai se ligar a região invariável do MHC de classe I.	
	O MHC vai apresentar duas regiões distintas, a variável ou polimórfica (região da fenda de ligação) e a região invariável. A molécula cd8 vai se ligar a parte invariável de todo MHC de classe I, em especial ao domínio ALFA 3.
Estrutura do MHC de classe II			Assim como o MHC de classe I, será uma glicoproteína transmembrana de quatro domínios, formada por duas cadeias, uma alfa e uma beta, apresenta uma fenda de ligação no topo da cadeia. Aqui, diferente da cadeia do MHC de classe I, a cadeia alfa e beta apresentarão caudas citoplasmáticas, a fenda será formada pelo pareamento dos domínios ALFA1 e BETA1, se associará, na fenda de ligação, peptídeos com 12 a 17 aa em sequencia linear. Aqui, a molécula CD4 vai se associar a região polimórfica, em especial a região BETA2.
Antígenos endógenos e formação do complexo II- antígeno.			 1º- As APCs capturam o antígeno exógeno (derivado de microrganismo patogênico ou proteína estranha). Esse antígeno será internalizado em uma vesícula citoplasmática que se fundirá com vesículas lisossômicas ácidas. 	 		 2º-Proteases e peptidases (catepsina) irão clivar a proteína em diversos peptídeos. 3º-Moléculas de MHC classe II serão produzidas pelos ribossomos do R.E.R.. As cadeias são produzidas	de forma dissociada, e no retículo se relacionam entre si e com a cadeia invariável (perguntar se é mesma coisa de cd74) e com a CD74, na fenda de ligação, (que funciona como uma barreira para impedir que peptídeos presentes no próprio RER se relacione com o MHC). O CD74 também funciona como um acompanhante para o MHC recém-sintetizado, permitindo que ele adentre no complexo de golgi e siga o caminho de formação de vesículas para ser liberado no citoplasma (dentro de vesículas) e entrar em contato com a vesícula com o antígeno exógeno.			 4º- Vesículas contendo o MHC II associado a CD74 são liberadas, e nessas vesículas o cd74 é inicialmente degradado gerando o CLIP. 5º-A vesícula contendo os MHC-CLIP e a vesícula contendo os peptídeos derivados da metabolização de antígenos exógenos se fundem, e um componente HLA-DM promove a troca proteolítica entre o CLIP e o peptídeo do antígeno exógeno, formando o MHC-peptídeo que será exteriorizado na membrana das APCs para o reconhecimento do antígeno.				 OBS.: a metabolização de antígenos microbianos gerará uma grande diversidade de peptídeos, entretanto, nem todos se ligarão ao antígeno, isso porque a relação entre peptídeo e mhc é seletiva. E o peptídeo que se relaciona com o MHC é denominado imunodominante. O peptídeo imunodominante irá variar muito de pessoa para pessoa, e como a variedade dos produzidos pelo metabolismo dos peptídeos exógenos é muito grande, se torna basicamente impossível de uma pessoa não ter uma resposta a eles.
Antígeno endógeno e formação do complexo antígeno-MHC classei
	O antígeno endógeno é aquele sintetizado dentro da célula e geralmente são derivados de patógenos que infectam a célula do hospedeiro.					O processamento ocorrerá no citoplasma por um complexo proteico denominado proteossoma que cliva as proteínas em peptidades de aproximadamente 15 AA, posteriormente outras enzimas citosolicas, aminopeptidades, removem ainda mais AA. Alguns peptídeos serão completamente destruídos, enquanto outros, que apresentam de 8-15 AA, vão ser transportados seletivamente, por transportadores derivados dos genes TAP-1 e TAP-2, para o R.E.. O destino da maioria dos peptídeos que alcançam o R.E. é a degradação pelas aminopeptidases, que removem um AA por vez. Entretanto, aqueles que possuem afinidade pelo MHC classe I, assim que tiverem entre 8 e 9 AA se ligarão ao MHC I e serão salvos da continuidade da degradação. Então, esse complexo peptídeo – MHC é transportado através do complexo de Golgi para a superfície celular, se tornando capaz de induzir a ativação do CD8. 		Esse processamento e apresentação é realizado por todas as células nucleadas dohospedeiro.
Redução da expressão de MHC classe I em células tumorais e infectadas por vírus		O vírus que está infectando uma célula, produz proteínas que vão inibir a síntese de moléculas de MHC I ou impedir que o complexo MHC- peptídeo seja exteriorizado na superfície da célula. Nas células tumorais também é evidenciado a expressão reduzida do complexo peptídeo –MHC . Isso inibe a ativação das células TCD8, mas estimula a atividade de células NK contra as células infectadas, porque os complexos MHC-peptídeos não vão interagir com os receptores inibidores de morte na superfície das NK. Ou seja, em infecções por vírus e em processos tumorais teremos aumentado a atividade d células NK.
Apresentação cruzada				A apresentação cruzada é a apresentação de antígenos exógenos pela via do MHC de classe I, ou seja, a ativação de células T CD8 a partir de antígenos exógenos. O mecanismo responsável por tal apresentação ainda é pouco conhecido, mas acredita-se que os peptídeos capturados pelas células apresentadoras (em especial a dendrítica) deixe o endossomo e caia no citoplasma onde é processado e entra na via de MHC de classe I.				Com isso, fica evidente que o que determina a via de apresentação é o processamento de peptídeo proteico e não as propriedades inatas do agente infeccioso.
Processamento e apresentação de antígenos próprios					O processamento e apresentação de peptídeos próprios ocorre pelas mesmas vias dos antígenos exógenos e endógenos, resultando na formulação de MHCs classe I para esses peptídeos, e no caso de autofagocitose MHC de classe II. Entretanto, não vai ocorrer uma resposta por células T devido a ausência de coestimulação e de adjuvantes.
Não estimulação de resposta de células T e problemas de vacinação			Para haver uma resposta de células T é necessário que haja o MHC-peptídeo específico. Na maioria dos casos de infecções ou de estimulação por antígenos estranhos é inevitável que não exista grande diversidade desses complexos, por se tratar de proteínas grandes. Mas no caso de vacinas, quando o antígeno não é expresso em sua integra, mas na forma de pequenos peptídeos, pode ocorrer de ser formados MHC-peptídeos que não consiga estimular as células T daquele determinado indivíduo. Para solucionar esse problema tem se utilizado carreadores, que potencializam a resposta.	
SUPERANTÍGENOS				Os superantígenos são antígenos proteicos que não são processados, mas se ligam a MHC classe II fora da fenda e é responsável por ativar aproximadamente 10% das células T cd4. São representados pelas exotoxinas bacterianas.
Apresentação de lipídios e glicoproteínas as células T pela CD1.				CD1 são glicoproteínas de superfície celular que são expressas em associação com BETA2M na superfície de APCs e tem como função apresentar lipídios e glicoproteínas para as células T. Essas glicoproteínas tem uma estrutura semelhante ao MHC de classe I, diferenciando-se por apresentar uma fenda de ligação mais profunda. Nessa fenda de ligação irá se ligar o componente hidrofóbico do lípede ou da glicoproteína, expondo assim a parte polar para o linfócito T.					CD la, b e c apresentam lipídios às células T que usam o TCR
ALFA e beta, entretanto, CDld apresenta lipídios e glicolipídios a uma
subpopulação de células T, as células NKT, que expressam tanto
características de célula NK quanto de célula T.
Os linfócitos T, para exercer suas funções, devem interagir com antígenos expressos em células próprias do hospedeiro. Alguns linfócitos T necessitam de interação com outras células do sistema imune, enquanto outros interagem com qualquer célula infectada. Isso é observado porque os receptores dos infócitos T estão modulados para reconhecer antígenos processados e apresentados por um componente da célula do hospedeiro, o COMPLEXO PRINCÍPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE. O que difere dos linfócitos T, que expressam anticorpos como receptores para antígenos, e por isso, capazes de reconhecer antígenos na superfície de micro, de células, circulantes ou em líquidos extracelulalres.
	Existe mais de uma classe de MHC, o que é importante porque dependendo do antígeno e de onde ele se encontra linfócitos T diferentes serão ativados. Por exemplo, se o vírus estiver fora da célula ele está vulnerável aos anticorpos e, por tanto, linfócitos TCD4+ serão ativados para potencializar a produção de anticorpos, já se esse antígeno estiver dentro da célula, ele será apresentado por outra classe de MHC que ativará linfócitos TCD8.
Propriedades dos antígenos reconhecidos por Células T.						Os linfócitos T ( CD4+ e CD8) só reconhecem antígenos proteicos, isso pelo fato das moléculas de MHC só se ligarem a peptídeos, ou seja, todo linfócito T reconhecerá uma combinação específica de um fragmento proteico de antígeno com MHC. Com isso, concluímos que o que determinará as características do reconhecimento dos linfócitos T será o MHC. Mas há alguns linfócitos T que reconhecem haptenos.
CAPTURA DO ANTÍGENO E FUNÇÃO DAS CÉLULAS APRESENTADORAS			Em estudos com a injeção de antígenos marcados em camundongos e em estudos posteriores ficou claro que os linfócito TCD4 necessitam de outras células para poder reconhecer os antígenos, e essas células que apresentam os antígenos para as TCD4, em especial macrófago e células dendriticas, são denominadas apresentadoras de antígenos. Esse termo não é aplicado para as que apresentam o antígeno para as células TCD8, porque todas as células infectadas podem realizar essa função.