FEBRE AMARELA E DENGUE

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FEBRE AMARELA E DENGUE – febres hemorrágicas viróticas (FHV) – graves, agudas e hemorrágicas. Alto número de pessoas acometidas e letalidade, ausência de vacinas (algumas) e de antivirais eficazes = Problema de Saúde Pública. 
	São Flaviroses, que ocorrem na região da mata brasileira, mantidas pelos animais silvestres. 
FEBRE AMARELA
	Doença infecciosa aguda não-contagiosa, responsável por surtos e epidemias com elevada morbidade e letalidade. Na maioria é subclínica e leve, e quando grave apresenta tríade (icterícia, hemorragia e IRA)
Etiologia: Vírus do gênero Flavivirus. RNA, esféricos, envelopados, com projeções (ag hemaglutinante)
Epidemiologia: 
	Antropozoonose, endêmica na África e Am. do Sul (Brasil: pp nas regiões N e CO). A manutenção é permitida pela alta capacidade de adaptação do vírus, por conseguir se replicar em organismos distintos. PI: 3-6 dias após picada. Mosquitos se infectam com o sangue do paciente durante o PI >> 3-5 dias após início sintomas (período de viremia)
Os vetores e vertebrados envolvidos podem ser:
Urbano: Aedes aegypti (hábitos domésticos e peridomésticos); Ae. albopictus (elevada valência ecológica, forma criadouros em água limpa ou suja, e promove a ponte entre a FA silvestre e urbana). O homem é o responsável pela procriação e propagação (único de importância epidemiológica) viral
Silvestre: Haemagogus (H. janthinomys) e Sabethes. Vários animais são hospedeiros (pp primata não-humano)
2 ciclos de transmissão:
Urbano: Ae. aegypti e homem
Silvestre: primatas não humanos e mosquistos da floresta, atingindo homem acidentalmente
Áreas:
Endêmica: Estados do C-O e N e parte pré-amazônica do Maranhão – área onde o vírus amarílico circula entre os hospedeiros naturais (pp macacos, marsupiais). Há presença de vetores silvestres e o homem é infectado de maneira acidental. 
Epizoótica ou de Transição: Noroeste de MG, SP, Paraná, Oeste de SC e Noroeste do RGS – área onde havia circulação do vírus entre hospedeiros naturais no começo do século. 
Indene: NE, SE e Sul – áreas onde não há circulação do vírus amarílico. 
Patologia: 
	Lesões no fígado, rins, baço, coração e linfonodos
Fígado: ligeiramente aumentado ou normal, mas mole. Necrose por coagulação dos hepatócitos (zona média do lóbulo, atingindo-o por completo quando grave), Corpúsculos de Councilmann (hepatócitos em apoptose), células de Kupffer hipertrofiadas, sinusóides dilatados. Recuperação completa em casos não fatais. Necrose hepática extensa quando fulminante. Biópsia contra indicada em casos agudos.
Patogenia: 
	Inoculação > multiplicação nos histiócitos e linfonodos regionais > viremia > fígado, baço, MO e miocárdio. Alvo principal é o parênquima hepático e há lesão renal por perda parcial de filtração. Após o colapso (grave) há NTA tardia. 
Quadro clínico: assintomático até fatal
Forma leve (abortiva): febre e cefaléia de pouca intensidade e duração, <2dias. (imunidade passiva materna)
Forma moderada: febre, cefaléia, mialgia, congestão cojuntival, artralgias, náuseas, vômitos, epistaxe, icteríca, sinal de Faget, dor lombossacral, mal-estar, rubor facial, astenia, adinamia, de maior intensidade e duração. Evolução sem intercorrência e até 2º/4º dia.
Forma grave: 
Fase infecciosa: sintomas mais severos, vômitos alimentares ou hemorrágicos intensos, febre elevada, cefaléia frontal e mialgias, dores ósseas = prostração. Uréia e creatinina aumentados. Dura até 2 dias. 
Fase de remissão: melhora dos sintomas (horas – 2 dias)
Fase toxêmica: retorno da febre, todos os sintomas com muito mais intensidade. Também há icterícia, hemorragias profusas em múltiplos órgãos. Mau prognóstico pp quando há hematêmese, melena e hemorragia genital, gengivorragia, episaxes, otorragias (insuficiência hepática). Uréia e creatinina elevadíssimas, oligúria e anúria (IRA), encefalopatia (em altos níveis de bilirrubina). Letalidade >50%. Dura até 2 dias. Em formas atípicas fulminantes a morte pode ocorrer de 2-3 dias. A convalescença é raramente prolongada (severa astenia >2semanas), com morte pouco provável, mas complicações cardíacas. 
Caso suspeito: quadro febril agudo (<7dias), início súbito, icterícia, associado a pelo menos um: sinal de faget, manifestações hemorrágicas (epistaxe, gengivorragia, hematúria, hematêmese, melena), dor abdominal, albuminúria, oligúria. 
Diagnóstico Laboratorial:
Hemograma – leucopenia e neutropenia, plaqueotopenia, queda de HT (sangramentos), VHS normal, coagulograma alterado (fatores de coaguação deficitários), aumento discreto ou acentuado de bilirrubina, transaminases muito elevadas (>1000/ml), FA normal, Uréia e creatinina elevam-se na segunda fase, sedimento urinário sem valor diagnóstico, albuminúria (300-500mg%), LCR não se altera. 
Isolamento viral – sangue ou soro (menos nos órgãos) e inoculação em camundongos RN, mosquitos e células. 
Demonstração da resposta imune (sorologia) – IgM-ELISA (padrão ouro), IH (inibição da hemaglutiação), FC (fixação do complemento), IFI (Imunofluorescência indireta), N (neutralização) – diagnóstico de infecção recente por comparação de amostras: aguda e convalecente (aumento do título de Ac = conversão)
DD – leve e moderado: viroses respiratórias, hepatite subaguda
DD – grave: sepse, rickettisiose, outras FHV, hepatites virais, malária (P. falciparum), leptospirose, febre tifóide e intoxicação por drogas (fósforo, halotano, etc)
Tratamento: não há drogas antivirais. Deve-se combater os sintomas (tto de suporte): casos leves - paracetamol e dipirona (evita-se salicilatos – hemorrágias digestivas); casos graves - terapia intensiva
Prevenção e Controle: URBANA
monitoração dos índices de infestação dos vetores = vigilância epidemiológica
uso de inseticidas organofosforados, eliminação de criadouros = controle do vetor
vacinação – vírus atenuado (em ovos embrionados – pode causar reação alérgica). Dose única e reforço a cada 10 anos. Pode ter efeitos adversos como mal estar e cefaléia.
Vacina 17D
Vírus atenuado, imunidade por 10 anos, utilizada a partir dos 9 meses de idade, efeito protetor pós 1 semana de aplicação (97% das pessoas). Indicada para toda a população residente de áreas endêmicas e para populações de risco na área indene (dirigem-se esporadica ou frequentemente à endêmica). Contra indicada em alérgicos a ovos e eritromicina; gestantes; crianças de 6 meses (mais riscos de complicações neurológicas); imunodeprimidos (HIV, neoplasias, corticoterapia, QT, RT)
SILVESTRE: vacinação apenas na impossibilidade de se evitar o risco
Pacientes em risco: vivem em áreas endêmicas ou de transição, penetram em regiões onde há mosquitos infectados, viajam para áreas endêmicas ou de transição, profissionais que manipulam materiais biológicos infectados. 
DENGUE
	Doença febril aguda, não-contagiosa, com tendência a evoluir para o choque (por perda de plasma pelo aumento de permeabilidade vascular). 
Etiologia: vírus (arbovírus) do gênero Flavivirus (4 sorotipos com diferenças genéticas: DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4) – RNA, pequenos (40-50nm), esféricos, com nucleocapsídeo (30m – ptns C associadas ao genoma viral) recoberto por envelope lipídico (bicamada onde estão ancoradas ptns M e E). Causam imunidade específica (cada sorotipo) por toda a vida, não havendo proteção cruzada. Qualquer infecção pelos sorotipos pode evoluir para doença severa e fatal. 
Epidemiologia: 
	Endêmica em mais de 100 países, sendo a principal arbovirose no Brasil e no mundo. Circulam por quase todo o país, exceto sul (SC e RS). Mais de 2,5 bilhões de pessoas estão sob risco de contrair o dengue, e há 60 milhões de casos e 30 mil mortes/ano. 
áreas de baixa incidência: <100 casos/100.000 habitantes – NE, SE, S
áreas de média incidência: 100-300 casos/100.000 habitantes - N
áreas de alta incidência: >300 casos/100.000 habitantes - CO
A transmissão se dá homem-homem pela picada das fêmeas infectadas do mosquito Aedes aegypti (único flavivirus urbano), quepossuem hábito diurno, vivem em ambiente peridomiciliar e utilizam reservatórios artificiais de água (limpa) para postura de ovos. Aparecem mais no verão (sazonalidade), embora ocorra durante o ano todo em regiões mais propícias, e não tem autonomia de vôo. A picada ocorre porque a fêmea precisa de sangue para desenvolver os ovos, e a oviposição ocorre na superfície da linha da água (resistentes às adversidades ambientais). O mosquito também transmite FA urbana. 
As pessoas são infectantes com o vírus circulando nos primeiros dias de doença (dependente de viremia). Para o mosquito ter capacidade de transmissão viral devem-se transcorrer 8-10 dias pós-repasto em sangue infectante. 
	O crescimento populacional urbano desordenado (cinturões de pobreza) e a ausência de saneamento básico (crescimento exagerado de criadouros), associado a facilidade e intensificação dos deslocamentos humanos (terrestre, aéreo, marítimos) contribuem para a disseminação do vírus, do vetor e aumento da incidência da doença. 
	Situação atual: 2006 > 2007 (aumento de 25,6%). 50% dos casos no Mato Grosso do Sul, 6% no RJ > MG > SP > TO. Rio grande do sul e SC não tem transmissão autóctone. Houve 47 casos de FHD com 5 óbitos. 
	
Patogenia: 
	Teoria seqüencial: as formas hemorrágias e choque sugerem que a presença de anticorpos contra outro sorotipo (infecção anterior) implicaria em imunoamplificação da infecção viral. Mas notam-se pacientes hemorrágicos sem infecção prévia, favorecendo a diferenciação biológica das cepas em graus de virulência. Fatores de risco:
Tipo de vírus
Pré-existência de Ac reativos para dengue – Infecção previa ou Ac maternos em crianças
Perfil genético do paciente
Faixa etária
Maior risco em infecção secundária
Grande risco em localidade com circulação simultânea de 2 ou mais sorotipos em grande quantidade (transmissão hiperendêmica). 
	Casos fatais: focos hemorrágicos em diversos órgãos e congestão vascular generalizada. Necrose dos hepatócitos, corpúsculos de Councilmann, necrose hialina de células de Kupffer. Hemorragia e edema no TGI por aumento da permeabilidade e congestão vascular. Trombocitopenia e alteração dos fatores coagulantes. 
Manifestações clínicas: variam por tipo de hospedeiro e vírus (87% são assintomáticas ou tem sintomas leves)
	Curso difásico: primeira fase – súbita com febre (mais comum), cefaléia intensa, dor retrorbitária, mialgias, astralgias, anorexia, vômitos e exantemas. Fígado palpável (2-4cm abaixo do RCD) >> hipotermia ou normalização da temperatura >> manifestações hemorrágicas. 
	Pode ser dividida em: febre indiferenciada, dengue clássica, dengue com complicações, dengue hemorrágica, síndrome do choque da dengue hemorrágica. 
	
Crianças: síndrome febril com sinais e sintomas inespecíficos, apatia, sonolência, recusa da alimentação, vômitos, diarréias ou fezes amolecidas. Nos <2 anos: choro persistente, adinamia, sem sintomas respiratórios. 
Adolescentes e adultos: febre súbita, remitente (39-40º C) bradicardia, persistente por 5-7 dias; cefaléia, dor retro-orbitária, adinamia, mialgia, anorexia, náuseas, vômitos e diarréia (2-6 dias), exantema maculopapular ou morbiliforme (no período febril, desfervenscência e até pós-desaparecimento da febre), hemorragias (5-30%). 
Grau I: quadro febril, sintomas gerais (inespecíficos), plaqueotopenia (<100.000 plaquetas/mm), hemoconcentração (20% Ht acima do normal), teste de torniquete positivo, sem sinais de sangramento ou hemorragia. Única manifestação hemorrágica é a prova do laço positiva. 
Conduta: hidratação oral (1 80ml/kg/dia ou 2 60ml/kd/dia), Antitérmico, Retorno ambulatorial com solicitação de exames laboratoriais
Grau II: grau I + presença de sangramento espontâneo (tegumento, epistaxe, gengiorragia), hemoconcentração + plaqueotopenia
Conduta: Hidratação oral ou por via IV, antitérmico, Protetor gástrico (bloqueador H2 ou de bomba de prótons), Retornar em 24h com novos exames, solicitação de exames
DH + Ht – crianças (>42%), Mulheres (>44%), Homens (>50%); Plaquetas <50.000
Conduta: Internação em unidade de emergência ou subunidade ambulatorial. Hidratação IV (80ml/Kg/dia, 1/3 do vol infundido nas primeiras 4-6h) + VO supervisionada por >6h; Antitérmico, Protetor gástrico, retornar pós-24h com novos exames, solicitação de exames
Grau III: grau II + falência circulatória (pulso filiforme [rápido e fraco], queda de 20mmHg ou mais na PA, hipotensão, extremidades frias, pele pegajosa, agitação)
Conduta: Internação UTI; hidratação IV (25ml/kg em 4 h), repetida até 3x se não houver melhora do HT ou da Hipotensão arterial. Se houver melhora clínica e laboratorial: 25ml/kg 8-12h); exames inespecíficos obrigatórios: 
Tipagem sanguínea
Dosagem de albumina
RX tórax
Gasometrial arterial
Cligose, uréia, creatinina, NaCl, KCl, TGO, TGP, FA, GGT
US de abdome e tórax
Grau IV: grau III + choque profundo, PA não mensurável e pulso impalpável
Conduta: internação UTI; hidratação IV 20ml/kg em 20 minutos, reavaliação clínica pós 15 min e HT pós 2h; se mantiver o choque: usa expansores plasmáticos – colóides sintéticos – 100ml/kg/h ou albumina 3ml/kg;h (adultos) e 0,5 – 1g/kg (crianças)
Casos graves: hepatomegalia dolorosa, mais em crianças <15 anos. O óbito pode ocorrer em 24 horas e pode haver hemorragias intensas do TGI e outros órgãos. 
Segundo a PAHO: trombocitopenia e hemoconcentração com extravasamento de plasma sanguíneo, com ou sem manifestação hemorrágica >> FHD
Sinais de alerta de DH: agitação e/ou letargia, aumento repentino do Ht, diminuição da diurese e da temperatura corpórea (repentina) ou hipotermia, dor abdominal intensa e contínua, extremidades frias e cianose, hemorragias importantes, hepatomegalia dolorosa, hipotensão arterial, PA convergente, pulso rápido e frio, vômitos persistentes. 
Manifestações hemorrágicas: teste do torniquete positivo, petéquias (extremidades, face e axias), equimoses e sangramentos nos locais de punção, sangramento gengival ou nasal, hemorragia GI, aumento do fluxo menstrual. 
Grau I e II – FHD // Grau III e IV – Síndrome do choque do dengue (SCD)
SCD: após 1ª fase relativamente benigna há 2ª fase (3-7dias) com pele fria, manchada, congestionada, pulso rápido e cianose perioral. Dores abdominais referidas antes do choque. 
Para notificação de casos devem-se ter os critérios acima + comprovação virológica ou sorológica de infecção aguda por vírus dengue ou história de contato com área endêmica. 
Para descartar um caso: caso suspeito mas diagnóstico laboratorial negativo – 2 amostras pareadas IgM
Diagnóstico: 
Clínico: quadro febril, manifestação hemorrágica após 2-3 dias, colapso circulatório, choque
Caso suspeito de dengue clássico: febre <7dias, com pelos menos 2: cefaléia, dor retroorbitária, mialgia, artralgia, prostração, exantema + presença (<15dias) em área de transmissão ou presença do A. aegypti. 
Caso confirmado de dengue: Dengue clássico + confirmação laboratorial
Caso suspeito de FHD: suspeito de dengue clássico com manifestações hemorrágicas (prova do laço +, hematêmese, melena, etc)
Caso confirmado de FHD: dengue hemorrágico + confirmação laboratorial
Dados epidemiológicos
Laboratorial: 
Isolamento viral (soro agudo) – cultivos celulares, camundongos ou mosquitos. (RT-PCR: se +, confirma diagnóstico e identifica o vírus infectante)
Sorologia (soro convalescente) – Imunofluorescência indireta com Ac monoclonais e amostras pareadas de IgM específicos (MAC-ELISA: se +, infecção atual ou recente. A vantagem – apenas uma amostra de soro – positividade a partir do 5º dia de doença – 80-90%), neutralização, fixação do complemento e inibição da hemaglutinação
Detecção de Ag e de ácido nucléico em tecidos e LCR (RT-PCR) – identifica o vírus infectantes
Tecidso fixados (imunohistoquímica) – se + confirma o diagnóstico
DD – dengue clássico: viroses respiratórias, influenza, sarampo, rubéola, enteroviroses, exantema súbito ou infeccioso,escarlatina, febre tifóide, malária, leptospirose, rickettisiose, hepatites, toxoplasmose, alergia. 
DD – dengue hemorrágico: sepse, hepatite, febres hemorrágicas, rickettsisiose, meningococcemia (manifestações hemorrágias e choque tbm, mas diferindo no tempo de evolução (24-48h), hemograma e LCR). 
Tratamento: não há antivirais. Tto sintomático, imposto precocemente (pp para desidratação, hemorragias e SCD)
FCD sem choque: hidratação oral, antitérmicos (paracetamol, evitando salicilatos), observação (sinais de choque pós 3 dias de doença), determinações seriadas do Ht. 
- Ambulatorial (sem manifestação hemorrágica e bem hidratado) 
- Enfermaria (manifestação hemorrágica ou desidratação ou hipotensão arterial, ou <50.000 plaquetas)
FCD com choque: uso imediato de medicação EV e internação. Graus III e IV inicia o tto no local de atendimento e transfere para UTI. Em choques profundos usa-se pressão positiva. Em cianóticos ou dispnéicos utiliza-se oxigênio. A transfusão de sangue fresco ocorre em casos de hemorragia significativa. Monitorização com Ht de 2/2h ou de 4/4h (paciente estabilizado). O choque leva à mau prognóstico e leva a morte rapidamente. O tto reduz letalidade (5-10%). Recuperação completa em 7-10 dias, sem seqüelas. 
- UTI (sinais de alerta ou dengue grau III e IV)
Prevenção e controle:
	Não há vacina eficaz, nem medicação específica de combate à virose. 
Prevenção: combate ao vetor e vigilância epidemiológica (notificação e busca ativa de Ae. aegypti)
Controle: métodos físicos, químicos e biológicos para controle do mosquito, associado a campanhas de esclarecimento da população para o combate aos criadouros. 
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