anti-coagulantes

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Anticoagulantes:
Farmacologia básica dos agentes anticoagulantes:
Um agente anticoagulante ideal, deve impedir a trombose patológica e limitar a lesão de reperfusão. No momento, esse fármaco não existe; todos os anticoagulantes e agentes fibrinolíticos apresentam risco aumentado de sangramento como principal toxicidade.
Inibidores indiretos da trombina:
Os inibidores indiretos da trombina apresentam efeito antitrombótico através da interação com uma proteína distinta, a antitrombina. A heparina não-fracionada (UFH), a heparina de baixo peso molecular (LMWH) e o pentassacarídeo sintético, o fondaparinux, ligam-se à antitrombina e aumentam a inativação do fator Xa.
HEPARINA:
Química e mecanismo de ação:
A sua atividade biológica depende do anticoagulante endógeno, a antitrombina. A antitrombina inibe as proteases dos fatores de coagulação, particularmente a trombina (IIa), o fator IXa, e o fator Xa. Na ausência de heparina, essas reações são lentas; na sua presença, são aceleradas em até 1000 vezes.
A heparina liga-se à antitrombina e produz uma alteração conformacional, que expões o seu local ativo para uma interação mais rápida com as proteases (os fatores da coagulação ativados). Uma vez formado o complexo de antitrombina-protease, a heparina é liberada intacta para ligar-se novamente à outra molécula de antitrombina.
As frações de heparina de alto peso molecular inibem acentuadamente a coagulação sanguínea através da inibição de todos os três fatores, em particular a trombina e o fator Xa. Por outro lado, as frações de heparina de baixo peso molecular inibem o fator Xa, porém exercem menos efeito sobre a trombina. Entretanto, numerosos estudos demonstram que as heparinas LMWH, como a enoxaparina, a delteparina e a tinzaparina são eficazes em diversos distúrbios tromboembolíticos.
A heparina comercial é extraída da mucosa intestinal suína e do pulmão bovino. A enoxaparina é obtida das mesmas fontes da heparina regular, porém as doses são expressas em miligramas. A delteparina, a tinzaparina e o danaparoíde são expressos em unidades antifator Xa.
Monitoração do efeito da heparina:
A monitoração rigorosa do tempo de tromboplastina parcial ativada (TPPa) é necessária nos pacientes em uso de UFH.
Toxicidade:
Sangramento:
O sangramento constitui o principal efeito adverso da heparina. Esse risco pode ser diminuído através de seleção dos pacientes, controle cuidadoso da dosagem e monitoração rigorosa. As mulheres idosas e os pacientes com insuficiência renal são mais propensos a hemorragia. A heparina é de origem animal e deve ser utilizada com cautela em pacientes alérgicos. A heparinoterapia a longo prazo está associada ao desenvolvimento de osteoporose e fraturas espontâneas e uma deficiência de mineralocorticóides.
Trombocitopenia induzida por heparina:
É um estado hipercoagulável sistêmico dos indivíduos tratados cm UFH por período mínimo de 7 dias. Os pacientes cirúrgicos são os que correm maior risco.
A morbidade e mortalidade na TIH estão relacionadas com eventos trombóticos, como a trombose venosa. O tratamento consiste em suspender a administração de heparina e administrar um inibidor direto da tromina ou dondaparinux.
Contra-indicações:
Pacientes com TIH, hipersensibilidade ao fármaco, sangramento ativo, hemofilia, trombocitopenia significativa, púrpura, hipertensão grave, hemorragia intracraniana, endocardite infecciosa, tuberculose ativa, lesões ulcerativas do TGI, ameaça de aborto, carcinoma visceral ou doença hepática ou renal avançada. A heparina só deve ser utilizada em mulheres grávidas quando for claramente indicada.
Administração:
Em geral, uma concentração plasmática de heparina de 0,2 a 0,4 unidade/mL (por titulação com protamina) ou de 0,3 a 0,7 unidade/mL (unidades anti-Xa) impede a ocorrência de embolia pulmonar em pacientes com trombose venosa estabelecida. Essa concentração prolonga em 2 a 2,5 vezes o TPPa.
A administração intravenosa contínua de heparina é efetuada através de uma bomba de infusão. Após injeção intravenosa direta inicial de 80 a 100 unidades/kg, é necessária uma infusão contínua de cerca de 15 a 22 unidades/kg/h para manter o TPPa, em 2 a 2,5 vezes, os pacientes com embolia pulmonar aguda necessitam de doses maiores nos primeiros dias. Devido ao perigo de formação de hematoma no local de injeção, a heparina nunca deve ser administrada por via intramuscular.
A enoxaparina profilática é administrada por via subcutânea, em uma dose de 30mg 2 vezes/dia ou 40mg 1 vez/dia. A terapia com enoxaparina em dose integral é de 1mg/kg SC, a cada 12hrs.
A molécula de pentassacarídeo sintético, fondaparinux liga-se ativamente à antitrombina com elevada atividade específica, resultando em inativação eficiente do fator Xa. O fondaparinux possui meia-vida longa de 15h, permitindo a sua administração em dose diária única por via SC.
Inibidores diretos da trombina:
Realizam ligação direta ao local ativo da trombina. Isso contrasta com os inibidores indiretos, como a heparina e a LMWH, que atuam através da antitrombina. A hirudina e a bivalirudina são IDT bivalentes, que se ligam a ambos os locais catalítico ou ativo da trombina, bem como a um local de reconhecimento de substrato. A argatrobana e a melagatrana só se ligam ao local ativo da trombina.
A hirudina é obtida da saliva de sanguessugas e está disponível em uma forma recombinante, a lipirudina. À semelhança da heparina, a lipirudina deve ser administrada por via parenteral e monitorada pelo TPPa. Ela é excretada pelos rins e deve ser utilizada com muita cautela em pacientes com insuficiência renal.
A bivalirudina é administrada por via intravenosa, com rápido início e término de sua ação. A argatrobana é usada em pacientes com TIH e angioplastia coronariana. Também possui meia vida curta, é administrada por infusão intravenosa contínua e monitorada pelo TPPa. Sua depuração não é afetada pela presença de doença renal, mas também depende da função hepática. É necessário reduzir a dose em pacientes com doença hepática.
A ximelagatrana é um pró-fármaco oral, metabolizado ao IDT melagatrana. As vantagens incluem farmacocinética e biodisponibilidade previsíveis. Isso permite estabelecer uma dose fixa e obter uma resposta anticoagulante previsível; não há necessidade de monitoração rotineira da coagulação. Apresenta rápido início e término de ação.
VARFARINA E ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS:
Química e farmacocinética:
A varfarina é um dos fármacos mais comumente prescritos. Ela é administrada na forma de sal sódico, com biodisponibilidade de 100% e uma meia-vida longa no plasma (36h). Ela é uma mistura racêmica de quantidades iguais de S-varfarina levorrotatória (quatro vezes mais potente) e R-varfarina dextrorrotatória.
Mecanismo de ação:
Os anticoagulantes cumarínicos bloqueiam a carboxilação de vários resíduos de glutamato existentes na trombina e nos fatores VII, IX e X, bem como nas proteínas anticoagulantes endógenas C e S. a reação de carboxilação protéica está acoplada à oxidação da vitamina K. A seguir, a vitamina deve ser reduzida para reativá-la. A varfarina impede o metabolismo redutor do epóxido de vitamina K inativo de volta a sua forma inativa de hidroquinona.
A varfarina leva 8 a 12h para exercer a sua ação. A administração inicial de doses maiores de varfarina (até 0,75mg/kg) acelera o início do efeito anticoagulante. Acima dessa dose, a velocidade de início independe da dosagem. O único efeito de uma dose de ataque consiste em prolongar o tempo em que a concentração plasmática do fármaco permanece acima do nível necessário para a supressão da síntese dos fatores da coagulação.
Toxicidade:
A varfarina atravessa facilmente a placenta e pode causar distúrbios hemorrágicos no feto. O fármaco pode provocar um grave defeito congênito, caracterizado pela formação anormal de ossos.
Administração:
O tratamento deve ser iniciado com doses padrões de 5 a 10mg. O ajuste inicial do tempo de protrombina requer cercade 1 semana, resultando em uma dose de manutenção de 5 a 7mg/dia. O tempo de protrombina (TP) deve aumentar até um nível correspondente a uma redução de 25% da atividade normal da protrombina.
A faixa terapêutica para o tratamento com anticoagulantes é definida em termos da relação normalizada internacional (INR – relação do tempo de protrombina com um índice internacinal) A INR recomendade para profilaxia e tratamento da doença trombótica é de 2 a 3. 
Em certas ocasiões, os pacientes apresentam resistência à varfarina, definida pela progressão ou recidiva de um evento trombótico com o uso de doses na faixa terapêutica. Mais comumente observada em pacientes com cânceres avançados, tipicamente de origem gastro-intestinal.
Interações medicamentosas:
Os anticoagulantes orais interagem frequentemente com outros fármacos e com estados mórbidos. Essa interação pode ocorrer devido a efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Os mecanismos farmacocinéticos consistem principalmente em indução enzimática, inibição de enzimas e redução de ligação às proteínas plasmáticas. Os mecanismos farmacodinâmicos envolvidos incluem sinergismo (comprometimento da hemostasia, redução da síntese de fatores da coagulação, como na doença hepática), antagonismo competitivo (vitamina K) e alteração da alça de controle fisiológico da vitamina K (resistência hereditária aos anticoagulantes orais).
As mais graves são as que aumentam o efeito anticoagulante e o risco de sangramento. Dentre essas interações, as mais perigosas são as com pirazolonas, fenilbutazona e sulfimpirazona. Esses fármacos aumentam a hipoprotormbinemia (inibição esteroseletiva da transformação metabólica oxidativa da S-varfarina e deslocamento da varfarina ligada à albumina), inibem a função plaquetária e podem induzir doença ulcerosa péptica.
O metronidazol, fluconazol e o sulfametoxazol-trimetoprima também inibem a transformação da S-varfarina. A amiodarona, o dissulfiram e a cimetidina inibem o metabolismo de ambos os enantiomorfos da varfarina. 
O AAS, doença hepática e hipertireoiddismo aumentam a varfarina em nível farmacodinâmico (AAS pelo efeito sobre a função plaquetária e os outros dois por aumento da taxa de renovação dos fatores de coagulação. 
As cefalosporinas de terceira geração eliminam as bactérias do TGI que produzem vitamina K.
Os barbitúricos e rifampcina provocam diminuição do efeito anticoagulante (indução de enzimas hepáticas que transformam a varfarina racêmica). A colestiramina liga-se à varfarina no intestino, reduzindo a sua absorção e biodisponibilidade.
Ocorrem reduções farmacodinâmicas do efeito anticoagulante com a vitamina K, com os diuréticos clortalidona e espironolactona, resisitência hereditária e o hipotireoidismo.
Não exercem efeito significativo o etanol, maioria dos antibióticos, paracetamolbenzodiazepínicos.
Reversão da ação da varfarina:
O efeito anticoagulante excessivo e o sangramento em decorrência do uso de varfarina podem ser revertidos pela interrupção do fármaco e administração de vitamina K oral ou parenteral, plasma fresco congelado, concetrados de complexo protrombínico e fator VIIa recombinante.
Farmacologia básica dos agentes fibrinolíticos:
Eles lisam rapidamente os trombos ao catalisar a formação da serina protease, a plasmina.
Farmacologia:
A estreptoquinase é uma proteína sintetizasa por estreptococos, que se combina com o pró-ativador plasminogênio. Esse complexo enzimático catalisa a conversão do plasminogênio inativo em plasmina ativa. A uroquinase é uma enzima humana sintetizada pelos rins, que converte diretamente o plasminogênio em plasmina ativa. A plasmina propriamente dita não pode ser utilizada, pela presença de inibidores naturais no plasma. Entretanto, a ausência de inibidores da uroquinase e o complexo estreptoquinase-pró-ativador permitem o seu uso clínico.
A anistreplase é um complexo de plasminogênio humano purificado e de estreptoquinase bacteriana.
O plasminogênio também pode ser ativado endogenamente por ativadores do plasminogênio teciduais (t-PA). Estes ativam de preferência o plasminogênio ligado à fibrina. O t-PA humano é produzido na forma de ateplase. A reteplase é outro t-PA humano recombinante, do qual foram removidos vários aas. A tenecteplase é uma forma mutante de t-PA com meia-vida mais longa e administrada por injeção intravenosa.
Indicações:
Por via intravenosa está indicada nos casos de embolia pulmonar com instabilidade hemodinâmica, trombose venosa profunda grave, como a síndrome da veia cava superior, e tromboflebite ascendente da veia iliofemoral, com acentuado edema dos membros inferiores.
A terapia trombolítica no tratamento do IAM exige uma cuidadosa seleção dos pacientes. A estreptoquinase é administrada por infusão intravenosa e os pacientes com anticorpos anti-estreptococos podem desenvolver febre, reações alérgicas e resistência ao tratamento.
Farmacologia básica dos agentes antiplaquetários:
A função das plaquetas é regulada por três categorias de substâncias. O primeiro grupo é de agentes produzidos fora das plaquetas (catecolaminas, colágeno, trombina e prostaciclina). O segundo inclui agentes produzidos no interior das plaquetas (DP, PGD₂,PGE₂, serotonina). Estes dois grupos interagem com receptores de membrana das plaquetas. O terceiro grupo, contém substâncias produzidas no interior das plaquetas, que atuam dentro da própria plaqueta (TXA₂, AMPc, GMPc, íons cálcio).
Foram identificados diversos alvos para os fármacos: inibição da síntese de prostaglandinas (AAS), inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP (clopidogrel, toclopidina) e bloqueio dos receptores de glicoproteína IIb/IIIa nas plaquetas (abciximabe, tirofibana e eptifibatida). O dipiridamol e o cilostazol também são agentes antiplaquetários.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:
O tromboxano A₂ induz a mudança de forma das plaquetas, a liberação de seus grânulos e sua agregação. Fármacos que antagonizam essa via interferem na agregação plaquetária e prolongam o tempo de sangramento. O AAS é o protótipo dessa classe de fármacos.
O AAS inibe a síntese de TXA₂ através da acetilação irreversível da enzima ciclooxigenase. 
CLOPIDOGREL e TICLOPIDINA:
Eles reduzem a agregação plaquetária através da inibição da via do ADP das plaquetas. Esses fármacos não exercem nenhum efeito sobre o metablismo das prostaglandinas. Hoje, o uso destes na prevenção de trombose é padrão.
Os efeitos adversos da ticlopidina são náuseas, dispepsia e diarréia. O clopidogrel tem menos efeitos adversos.
BLOQUEIO DOS RECEPTORES DE GLICOPROTEÍNA IIb/IIIa DAS PLAQUETAS:
São utilizados em pacientes com síndromes coronárias agudas. O complexo IIb/IIIa atua como receptor, principalmente para o fibrinogênio e a vitronectina, mas também para a fibronectina e o fator de Von Willebrand. A ativação desse complexo receptor constitui a “via comum final” da agregação plauqetária.
Os 3 por via parenteral (abciximabe, tirofibana e eptifibatida). 
OUTROS FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS:
O dipiridamol é um vasodilatador que inibe a função plaquetária através da inibição da captação de adenosina e da atividade da GMPc fosfodiesterase. Dipiridamol em si tem pouco efeito benéfico. Ele é utilizado em associação com o AAS na prevenção de isquemia vascular cerebral. Também usado com a varfarina na profilaxia de TEP.
Fármacos utilizados nos distúrbios hemorrágicos:
VITAMINA K:
Confere atividade biológica à protrombina e aos fatores VII, IX e X ao participar na sua modificação pós-ribossômica. É lipossolúvel e encontrada em vegetais verdes. As necessidades dietéticas são baixas, pois ela é sintetizada por bactérias intestinais.
A vitamina K exige a presença de sais biliares para sua absorção no TGI. Hoje, é administrada a todos os recém-nascidos para impedir a ocorrência de doenças hemorrágicas por sua deficiência (comum em prematuros).
Frações plasmáticas:
A deficiência de fator VII (hemofilia clássica ou hemofilia A) e a deficiência de fatorIX (doença de Christmas ou hemofilia B) são responsáveis pela maior parte dos defeitos hereditários da coagulação. Dispões-se de frações plasmáticas concentradas para o tratamento dessas deficiências. A administração de concentrados de fatores derivados do plasma e tratados com calor ou com detergentes e de concentrados de fatores recombinantes constitui o tratamento padrão. 
Um concentrado de fator VIII é utilizado em pacientes com doença de von Willebrand.