Aula 01 - antianemicos

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Aula 01 – ANTIANÊMICOS
	A hematopoiese, ou processo de contínua reposição das células sanguíneas, é essencial para atender as necessidades basais ou aumentos na demanda. Originam-se das células tronco hematopoiéticas pluripotentes, que formam 9 linhagens diferentes, principalmente no crânio, vértebras, pelve e ossos longos. O processo é estimulado por fatores de crescimento, glicoptns produzidas por células medulares e tecidos periféricos que, de modo sinérgico, agem em pontos da proliferação, diferenciação e função das células formadas. Há, porém, um fator específico de linhagem, não redundante, para cada linhagem específica, na qual sua ausência leva a citopenia determinada. O processo ainda é influenciado pelo suprimento mineral e vitamínico adequado. 
	
ERITRÓCITOS
	As hemácias são células anucleadas (perdem o núcleo), bicôncavas (↑superfície de contato), vivem 120 dias (as de transfusão ficam menos tempo) e podem deformar a membrana para passar por capilares muito pequenos. No seu interior, a principal ptn é a hemoglobina (4 cadeias protéicas e um composto heme, onde está presente o ferro, que se liga ao O2). São retiradas por MØ do sistema reticuloendotelial no fígado e baço. 
	A anemia é a redução no número de eritrócitos ou diminuição da quantidade de hemoglobina circulante. Em ambos os casos, o organismo deixa de ser corretamente oxigenado. Pode ser dividida em leve (assintomática), moderada (fadiga, cansaço, palpitações, dispnéia aos esforços) e severa (apresenta sintomas em repouso e não tolera esforços). Os achados físicos são palidez, taquicardia, ↑PA, sopro sistólico e alterações neurológicas. 
Eritropoietina
	É produzida pelas células intersticiais peritubulares dos rins, em resposta à hipóxia. É o regulador mais importante na proliferação e na sua ausência ocorre anemia grave. O fator induzível de hipóxia (HIF-1) aumenta a expressão de fatores de crescimento endotelial e eritropoietina. É degradado por prolil hidroxilase (+ VHL), inativada na hipóxia. Após secretada, a eritropoietina liga-se a receptores na superfície das células progenitoras eritróides na medula óssea. Aumenta na anemia ou hipóxia e é suprimida por citocinas inflamatórias. 
A eritropoietina humana recombinante (epoietina alfa) é fornecida em dose única de 2.000 a 40.000u/ml, para administração IV ou SC. Pela via IV sua meia vida é curta (4-8hs), mas seu efeito é duradouro, exigindo apenas 3x/sem. Pode-se combinar a dose semanal em uma injeção. Não há reação alérgica. Há também a darbepoietina alfa, com sobrevida do fármaco na circulação por 24-26hs. 
	Durante o tto pode-se desenvolver deficiência absoluta ou funcional de ferro (ferritina normal, mas ↓transferrina), pela incapacidade de mobilização do ferro suficientemente rápida compatível com a eritropoiese. Recomenda-se suplemento de ferro (ferritina inferior a 100μg/l ou transferrina inferior a 20%). O hematócrito deve ser determinado 1x/sem (HIV e câncer) ou 2x/sem (IR). Se ele aumentar mais de 4x em 2sem, reduzir a dose. Suas alterações ocorrem tardiamente (2-6semanas). Já o nível da hemoglobina não deve ultrapassar 12g/dl (valor normal em M: 12g/dl; H: 13,5g/dl), com o risco de elevação da PA. Podem ocorrer eventos tromboembólicos e cardiovasculares, além de encefalopatia hipertensiva e convulsões. 
IRC: administração SC para haver elevação gradual (2-4meses) do hematócrito, até 33-36%, mas não pode substituir transfusão de emergência. 80-120u/kg de epoietina alfa, SC, 3x/sem ou em esquema de dose única semanal (qtd ligeiramente maior). Se houver elevação rápida do hematócrito pode ocorrer hipertensão, controlada por terapia anti-hipertensiva, ultrafiltração na diálise ou redução da dose. A darbepoietina alfa: 0,45μg/kg, IV ou SC, 1x/semana. 
AIDS: 100-300u/kg, SC, 3x/sem (anemia induzida por zidovudina)
Câncer: 150u/kg, 3x/sem pode reduzir necessidade de transfusão em pacientes submetidos a QT. 
Cirurgia e outros usos: perioperatório para reduzir necessidade de transfusão (10 dias antes, dia da cirurgia e 4 dias depois – 150-300u/kg, 1x/dia). É considerada dopping sanguíneo. 
FERRO
	A deficiência de ferro é a causa nutricional mais comum de anemia. Resulta de aporta inadequado, má absorção, perda de sangue ou aumento das necessidades. Quando grave, resulta em anemia microcítica hipocrômica. Ainda há impacto em outras partes, já que o Fe é componente da mioglobina, enzimas com heme, enzimas mitocondriais, etc. 
	A reserva de ferro no organismo se divide entre compostos essenciais que contem ferro (hemoglobina, p.ex.) e ferro em excesso, armazenado. A ferritina é um complexo de armazenamento de ptn-ferro e, quando agregada, forma a hemossiderina. Os principais locais de armazenamento são o sistema reticuloendotelial e os hepatócitos. A troca interna é feita pela transferrina, que apresenta 2 locais de ligação para o ferro férrico. Ela se liga em receptores específicos na membrana plasmática e o ferro é captado por endocitose pelo receptor, dissocia-se intracelular e a apoferritina é liberada novamente para o meio extracelular. Quando o ferro é abundante, a síntese de receptores é diminuída, enquanto a produção de ferritina aumenta, e vice-versa. 80% do ferro plasmático dirigem-se para a medula eritróide, sendo acondicionados em eritrócitos novos. O catabolismo ocorre no sistema reticuloendotelial, devolvendo imediatamente uma fração para o plasma (+ transferrina), enquanto o resto forma reservas de ferritina nas células reticuloendotelial e retornam gradativamente ao plasma. 
	A perda de ferro é de 10% ao ano, sendo liberado pelo TGI (maior parte), descamação da pele e urina. Gravidez e lactação impõem maiores quantidades, e perdas adicionais ocorrem na menstruação (0,5mg), doação de sangue, agentes antiinflamatórios, hemólise intravascular, siderose pulmonar e sangramentos. 
	O ferro se apresenta como ferro inorgânico ou ferro hêmico (maior absorção) e são captados no duodeno e parte proximal do intestino delgado, sendo transportado para o plasma ou armazenado na mucosa sob forma de ferritina. O regulador negativo é a hepcidina, produzida por hepatócitos, estimulada na inflamação e na sobrecarga de ferro. A absorção normal é de 1mg/dia (H) e 1,4mg/dia (M), mas a quantidade máxima é 3-4mg. A partir do meio da gravidez e na lactação a necessidade é de 5-6mg/dia, e as reservas são desprezíveis.
	A anemia ferropriva resulta da ingestão dietética de ferro inadequada para suprir as necessidades. Pode ser causada por deficiência nutricional, perda de sangue ou interferências absortivas (gastrectomia, má absorção do intestino). Em lactentes e crianças, mal amamentados e/ou sem recebimento de formas lácteas enriquecidas com ferro, pode haver distúrbio de comportamento ou de desenvolvimento. A necessidade, após 2-3 anos, declina até a adolescência, quando novamente aumenta. 
	A depleção das reservas pode ser diagnosticada por ferritina plasmática <12μg/l e ausência de hemossiderina reticuloendotelial no aspirado da medula óssea. A eritropoiese com deficiência de ferro é indicada por saturação de transferrina <16% e/ou aumento de protoporfirina eritrocitária (precursores do heme). A anemia ferropriva apresenta diminuição da hemoglobina. Na deficiência leve, em homens e mulheres que não menstruam, devem-se investigar locais de sangramento. Exames laboratoriais: saturação da transferrina, protoporfirina eritrocitária e ferritina plasmática. Em casos inflamatórios, as reservas estão aumentadas (aspirado da medula óssea), mas a liberação de ferro bloqueada, levando a baixas [plasmáticas]. 
Tratamento
A resposta ao tto depende da gravidade da anemia, capacidade de tolerar e absorver o ferro medicinal e outras doenças. O intestino regula a absorção e limita a entrada de ferro no sangue quando em altas doses (limita administração oral). Doença da medula óssea, ao reduzir os precursores eritróides, também atenua a resposta, enquanto doenças inflamatórias suprimem a produção ao reduzir absorção e inibir a eritropoietinae precursores. A eficácia é avaliada pelos reticulócitos (hemácias imaturas) e elevação dos níveis de hemoglobina ou hematócrito (H:42-52%; M:36-48%), 3-4 semanas após o início do tto. Ele deve continuar até a normalização da hemoglobina, e se estender por longo período para repor reservas. 
Tratamento não farmacológico: Os alimentos ricos em ferro apresentam >5mg/100g: carnes de órgãos, lêvedo de cerveja, gérmen de trigo, gema do ovo, ostras, feijão, frutas. Já os alimentos pobres, <1mg/100g, são leite e derivados, vegetais não-verdes. Chá e café reduzem a absorção do ferro. 
Terapia oral	
	Sulfato ferroso (sal hidratado), sulfato ferroso desidratado, fumarato ferroso, gliconato ferroso e complexo de polissacarídio-ferro. Cada um tem sua [ferro elementar] (ferro reduzido: eficaz quando administrado em partículas de pequeno tamanho). A dose média é 200mg/dia de ferro (2 a 3mg/kg), em 3 doses iguais de 65mg. De 15-30kg (crianças) pode-se tomar metade da dose. Em grávidas (prevenção), doses de 15-30mg/dia. Deve ser administrado em jejum e sem antiácidos. A terapia máxima envolve 120mg de ferro, 4x ao dia. 
Obs: o ácido ascórbico (>200mg) aumenta absorção em 30%, mas há muitos efeitos colaterais. Pouco vantajoso. 
	Os efeitos colaterais são: pirose, náuseas, desconforto gástrico superior e diarréia ou prisão de ventre. Para isso, deve-se iniciar em pequenas doses e depois aumenta-las. Caso haja envenenamento, há dor abdominal, diarréia, vômitos marrom ou sanguinolento. Sintomas: palidez, cansaço, sonolência, hiperventilação (acidose) e colapso carviovascular. 
Terapia parenteral
Alternativa eficaz quando a oral não tem sucesso (má absorção, intolerância grave e tratamento com eritropoietina), ou quando se deseja criar reservas rapidamente em grávidas. Existem 3 preparados: 
Complexo de gliconato férrico de sódio em sacarose – é o agente preferido. É liberado para transferrina em 24 h, tem pequeno risco de reações anafiláticas, exige infusões múltiplas
Ferro sacarose – é mais bem tolerado que o ferrodextrana, mas sua experiência é mais limitada. 
Ferrodextrana – exige processamento, sendo liberado durante semanas, tem maior risco de reações de hipersensibilidade, sendo indicado para pacientes que não aderem o tto ou tem transtornos com infusões múltiplas. Uma injeção contém 50mg/ml de ferro elementar, IV (preferida – lenta depuração, levando meses para liberar todo o ferro armazenado) ou IM (quadrante superior externo da nádega, apenas quando a IV é inacessível). Ambas devem ser iniciadas com dose teste de 0,5ml (25mg) para evitar reações adversas (angústia respiratória, hipotensão, taquicardia, dor nas costas ou tórax). Administrada não diluída (doses de 2ml/dia) ou única infusão diluída (infundida durante 1h ou mais). É muito eficaz em pacientes submetidos à hemodiálise e que recebem eritropoietina: dose IV de 200-500mg, seguida de injeções semanais de 25-100mg.
VITAMINA B12
	A vitamina B12 e o ácido fólico são essenciais na dieta e suas deficiências comprometem a síntese de dna, consequentemente afetam tecidos de taxas elevadas de renovação celular. A anemia megaloblástica (anemia perniciosa), quadro grave com eritrócitos macrocíticos anormais, indica a deficiência. 
	A vitamina B12 intracelular é mantida em 2 coenzimas: metilcobalamina e desoxiadenosilcobalamina, essa ultima envolvida no metabolismo de carboidratos e lipídios. Já a primeira é essencial para o metabolismo do folato e consequentemente para a síntese das purinas e pirimidinas, ou seja, do DNA. Na deficiência de ambos, as metilações são afetadas e a célula redireciona as vias metabólicas do folato formando metiltetraiodrofolato (reservatório), retendo-o e desenvolvendo a anemia. Como conseqüência há lesões neurológicas, pela redução na síntese de mielina (por metilação). 
	As fontes são exógenas: microorganismos que crescem no solo, em esgotos, na água ou na luz intestinal de animais que a sintetizam. Os vegetais só apresentam quando contaminados. A necessidade diária é 3-5μg. 
	É liberada do alimento na presença de ácido gástrico e proteases pancreáticas, ligando-se ao fator intrínseco gástrico. Eles se ligam ao receptor na superfície da mucosa do íleo, indo para circulação. O fator, a bile e o bicarbonato de sódio são fundamentais para o transporte. Acloridria ou secreção reduzida do fator pelas células parietais, por atrofia gástrica ou cirurgia, são causas comuns de anemia. Anticorpos contra as células parietais ou contra o complexo do fator intrínseco, distúrbios pancreáticos, proliferação bacteriana, parasitos intestinais, espru, lesão localizada da mucosa ileal são outras causas. 
	Após absorvida, se liga a transcobalamina II (plasmática) para ser transportada aos tecidos. A I e a III também estão no plasma (ptns de armazenamento intracelular). A vitamina se distribui para células parenquimatosas hepáticas, pois o órgão armazena-a. Cerca de 3 μg são secretados na bile e 50-60% não são reabsorvidos. 
	A disponibilidade depende da reserva hepática e da vitamina ligada a transcobalamina II (150-600pmol ou 200 a 900pg/ml). Quando a I e a III estão aumentadas, pode haver deificiência, já que a vitamina ligada se torna indisponível. 
	Sua deficiência afeta os sistemas hematopoiético e nervoso. Ocorre defeito na replicação dos cromossomos (nuclear) mas a maturação citoplasmáica é normal, havendo produção anormal e morte celular (hematopoiese ineficaz). O volume corpuscular médio aumenta e há pancitopenia pronunciada. Ocorre também aumento do volume dos neurônios mielinizados, desmielinização e morte neuronal na coluna e no córtex. Desencadeia parestesias (mãos e pés), diminuição sensorial (vibração e posição), dos reflexos profundos, confusão, mau-humor, perda de memória e de visão central. Pode haver delírios, alucinações ou psicose. A lesão neurológica é dissociada da lesão hematopoiética. 
Diagnóstico: se dá pelos níveis séricos de vitamina B12 e/ou ácido metilmalônico (deficiência metabólica). Ainda são realizados contagem de reticulócitos, nível sérico de Ferro e hematócrito para definir a recuperação. O teste de Schilling quantifica a absorção da vitamina e delineia o mecanismo da doença. 
Terapia: injeção ou VO. Quando junto a vitaminas, por VO ou parenteral. Os de VO são limitados quando há deficiência do fator intrínseco ou doença ileal. A preferência então é a cianocobalamina, IM ou SC profunda. (sem anafilaxia). 
	Doses de 1 a 1000 μg (teste de schilling). Quando >100 μg, sofrem rápida depuração do plasma para urina. Pode ser aplicada junto ao fator intrínseco preparado. Uma unidade do fator, VO, transporta 15 μg de cianocobalamina. Entretanto, essas preparações não são confiáveis e podem se tornar refratários. 
	Já a hidroxocobalamina é administrada em doses de 100 μg, IM, apresentando efeito mais duradouro. Uma dose única mantém níveis normais por até 3 meses, mas pode formar anticorpos. A cianocobalamina reduz em 30 dias. 
- O uso profilático (injeção mensal de cianocobalamina) é feito quando há altas chances de deficiência (vegetarianos estritos, má absorção pela gastrectomia e doenças do intestino). Quando o TGI está normal, indica-se suplemento oral. 
- Investigação: suprimento dietético, absorção gastrointestinal e transporte da vitamina. 
- A terapia a longo prazo deve ser reavaliada de 6 a 12 meses em pacientes que estão bem nos demais aspectos. 
	Pacientes mais graves (alterações neurológicas ou leucopenia ou trombocitopenias graves, associadas à infecção ou sangramento) necessitam de tto de emergência, após confirmação da eritropoiese megaloblástica: cianocobalamina, IM, 100 μg e 1-5g de ácido fólico. Durante 2 semanas, injeções diárias de 100 μg + 1-2g de ácido fólico VO, além de transfusões (2-3 unidades de hemácia). 
	A terapia a longo prazo é mantida por toda a vida. Cianocobalamina, 100 μg, IM, a cada 4 semanas. 
ÁCIDO FÓLICO
	Vegetais verdes frescos, fígado, levedura e frutas são ricos em folato, mas o cozimento prolongado destrói90%. A necessidade diária é 400 μg, enquanto grávidas ou lactentes precisam de 500-600/dia. 
	Para sua absorção é necessária uma enzima (pteroilglutamil carboxipeptidase) na membrana das células da mucosa intestinal. O folato reduzido é absorvido na parte proximal do intestino delgado e rapidamente transportado aos tecidos como metiltetraidrofolato. Pelo ciclo êntero-hepático o fígado transporta-o na bile para reabsorção pelo intestino, fornecendo 200 μg a mais de folato diário. Quando captado pelas células, serve como doador de metil para metilcobalamina e outras fontes. É armazenado como poliglutamato. 
	As deficiências refletem doenças do intestino que interferem na absorção e na recirculação êntero-hepática. Alcoolismo agudo ou crônico são as causas mais comuns de anemia megaloblástica por falta de folato (carência dietética e efeitos tóxicos no fígado). Fármacos que inibem diidrofolato redutase ou que interferem na absorção e no armazenamento de folato nos tecidos, reduzem a [plasmática]. Pode causar efeitos no tubo neural, como anencefalia, ou elevação de hemocisteína plasmática, aumentando risco de coronariopatia, doença vascular periférica e trombose venosa. 
	O maior impacto é no sistema hematopoiético, causando anemia megaloblástica. Raramente está associada a anormalidades neurológicas. A anemia aparece mais rápido que a causada pela vitamina B12, pois as reservas são limitadas. 
	
Diagnóstico: folato plasmático e nos eritrócitos. A [normais] são de 9-45nmol (4-20ng/ml). Em 24-48h, cai rapidamente, quando há consumo de álcool contínuo. Essa oscilação rápida diminui a utilidade clínica do exame. A quantidade nos eritrócitos pode indicar deficiência prolongada. 
Terapia: O ácido fólico é administrado por comprimidos orais (0,4/0,8/1mg de ácido pteroilglutâmico), sob solução aquosa para injeção (5mg/ml) e combinado a outras vitaminas e minerais. O ácido folínico também pode ser usado, mas não é recomendado. Há raros relatos de reação a injeção parenteral. 
- A profilaxia só é realizada com indicações bem definidas, e quando não houver como suprir com dieta normal. Realiza-se ingestão diária de 400-500 μg, na gravidez e lactação. Doenças de alta renovação celular recebem 1mg, 1 ou 2x/dia. 
- Devem se avaliar os efeitos de medicação, quantidade de álcool consumido, história de viagem e função do TGI. 
- Evitam-se preparações multivitamínicas (deve ser específica), exceto com deficiência de outras vitaminas.
	Pacientes graves começam com vitamina B12 e ácido fólico, IM, 100 μg e 1-5g, respectivamente + suplemento oral diário de 1-2g de ácido fólico por 1-2 semanas. Após 48 hs, a monitoração indica melhora da eritropoiese megaloblástica e os reticulócitos começam a aumentar até 7 dias. Já o hematócrito aumenta na 2ª semana.