Cardiotônicos: Digitálicos e Não-Digitálicos

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(Fármaco II/ resumo )
  Cardiotônicos (inotrópicos)
Digitálicos: 
(glicosídeos cardíacos de utilidade clínica, também chamados cardenolídeos)
	Ex: Digoxina (principal)
	 Digitoxina (saiu de mercado)
	 Lanatosídeo C
 	São fármacos bastante utilizados na insuficiência cardíaca crônica, em especial a Digoxina (nos EUA só usa-se a Digoxina).
Farmacocinética: 
	A digoxina é bem absorvida por via oral (entretanto 10% das pessoas possuem bactérias entéricas que podem inativar a digoxina, diminuindo muito sua biodisponibilidade e tornando necessário que se administrem doses maiores do fármaco, o que pode ser muito perigoso)
	A margem de segurança dos digitálicos é muito estreita, pequenas variações da dose já podem ser suficientes para que não se obtenha o efeito desejado, ou então pequenos aumentos na dose já podem ser suficientes para uma intoxicação por digitálicos. Uma vez que chegam ao sangue todos os glicosídeos cardíacos distribuem-se amplamente pelos tecidos (inclusive SNC)
 	Metabolismo e excreção: a digoxina é pouco metabolizada nos seres humanos e quase dois terços da digoxina administrada e excretada inalterada pelos rins (sendo assim em pacientes com insuficiência renal a dose a se administrar deve ser cuidadosamente controlada).
Mecanismo de Ação:
	(podem apresentar efeitos indesejados sobre o SNC e TGI, também vão exercer múltiplos efeitos cardiovasculares diretos e indiretos)
	Os digitálicos vão atuar inibindo reversivelmente a bomba de sódio e potássio (que é um transportador de membrana);
	- No miocárdio a inibição da bomba de Na+/K+ faz com que mais Na+ permanece dentro da célula (aumenta a concentração intracelular de sódio), alem da bomba de sódio-potássio, existe na membrana um trocador sódio-cálcio, que manda cálcio para fora da célula e sódio para dentro da célula, devido à maior concentração de sódio no citoplasma, teremos uma menor atividade do trocador sódio-cálcio e uma redução da expulsão de cálcio da célula, logo teremos um aumento de cálcio no citoplasma. O aumento do cálcio citoplasmático gera um aumento da contratilidade do miocárdio!! (o efeito final da digoxina é aumentar a contratilidade do coração)
	Outro efeito dos digitálicos será uma maior ativação do parassimpático e menor ativação do simpático (propriedades vagomiméticas e simpáticoinibitórias); como resultado teremos vasodilatação (com diminuição do retorno venoso e RVP) e diminuição da freqüência cardíaca com diminuição da condução atrioventricular.
	Logo a digoxina é inotrópica (+) e cronotrópica (–) (dentro da faixa terapêutica)
Indicações clínicas:
	- IC crônica ;
	- miocardiopatia dilatada
	- insuficiência cardíaca associada à fibrilação atrial 
	- Flutter atrial	
	- Insuficiência valvar mitral e aórtica, cursando com dilatação ventricular 
	- Disfunção ventricular assintomática,
	- Taquicardia supraventricular; 
Contra-Indicações:
	- Bloqueio AV de 2º e 3º grau;
	- Bradicardia;
	- Arritmias ventriculares;
	- Miocardiopatia hipertrófica;
	- IAM,
	- Estenose mitral pura (não da tempo para esvaziar os átrios pois aumenta muito a contratilidade)
	- ; 
Intoxicação digitálica: 
	A dose de digitálicos que se usa para tratar é muito próxima à dose capaz de intoxicar! Por isso o tratamento com digitálicos deve ser tão controlado e a intoxicação digitálica oferece muitos riscos ao paciente. 
	Doses inadequadas de digitálicos (digoxina) podem levar o paciente à intoxicação digitálica:
	Sintomas:
	- Gastrointestinais: (o TGI é o local mais comum de intoxicação depois do coração) anorexia, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal;
	- Visuais: visão embaçada ou amarelada, halos;
	- Neuropsiquiátricos: Confusão mental, insônia, cefaléia, depressão, vertigem, delírios e alucinações;
	- Raros casos de Ginecomastia relatados;
	- Cardiovasculares: Bradicardia, BAV de grau variável, taquicardia ventricular que pode originar fibrilação ventricular (intoxicação digitálica pode ser causa de PCR), 
Paciente com intoxicação digitálica:
-Diagnóstico: Clínico (sintomas, história de uso, etc)
		 [K+]
		 [digoxina sérica] (vai estar acima de ??? )
 - Tratamento: 
	Corrigir distúrbios hidroeletrolíticos (ex: hipocalemia e hipercalcemia)
	Anti-arrítmicos: Fenitoína, lidocaína (abertura dos canais de sódio), B-bloq 
	Anticorpos específicos Antidigoxina 
Interações medicamentosas:
(interage com alguns fármacos)
	-Verapamil
	- Amiodarona
 - Risco aumentado de intoxicação quando se usa diuréticos espoliadores de K+
 - Com succinilcolina pode aumentar o risco de arritmias,
 - outros
	
 II) Inotrópicos e Inodilatadores Não-Digitálicos: 
(em geral são fármacos administrados pela via intravenosa e por pouco tempo, apenas com intenção de melhorar o quadro hemodinâmico do paciente)	
a) Agonistas β-adrenérgicos e dopaminérgicos: 
	
	Ex: Dobutamina; 
 Dopamina;
 	 Noradrenalina (norepinefrina);
(relembrando...)
 Obs.: receptores adrenérgicos: quando estimulados....
- Receptores β (beta):
β1: aumenta FC e contratilidade do miocárdio (aumentando o DC), aumenta secreção de renina
β2: levam a vasodilatação, broncodilatação, relaxamento da musculatura lisa, tremores musculares, 
- Receptores α (alfa) em geral causam:
 Vasoconstrição das artérias coronárias; 
 Vasoconstrição das veias;
 Diminuição da motilidade do músculo liso no trato gastrointestinal
(porem cada um dos alfa possui efeitos individuais...)
α1: contração do músculo liso. Vasoconstrição em muitos vasos sanguíneos (artérias e veias), incluindo os da pele e do sistema gastrointestinal além dos rins (artéria renal) e no cérebro. 
α2: Inibição da insulina no pâncreas; Indução da liberação de glucagon do pâncreas;
contração dos esfíncteres no trato gastrointestinal; feedback negativo nas sinapses neuronais (inicia a recaptação de norepinefrina)
D1- relaxamento dos músculos lisos, causando dilatação dos vasos sanguíneos renais
Obs2: lembra que o DC = FC x Volume sistólico (Volume Sistólico é o volume de sangue que o coração ejeta a cada batimento, o aumento da contratilidade aumenta o volume sistólico) concluindo, aumentar a FC ou a contratilidade gera aumento do DC!!
		
	a.1) Dobutamina: (β1>>β2>>>>>α)
	A Dobutamina é uma catecolamina sintética com ação inotrópica direta (aumenta força de contração). A droga age principalmente sobre os receptores β1, o que acarreta aumento da FC e da contratilidade (principalmente), aumentando o DC. Essa droga apresenta menor efeito sobre os receptores β2 (vai gerar vasodilatação) e menor efeito ainda sobre os receptores α (muito pouco efeito).
	A dobutamina segue como o agente inotrópico mais usado, produz melhora hemodinâmica com aumento de débito cardíaco, e as doses são facilmente ajustáveis. 
Deve ser reservada para pacientes com insuficiência cardíaca descompensada (considerar o uso no paciente “frio” – paciente de baixo DC). 
??	A Dobutamina é adequada para uso por curto prazo, para suporte inotrópico em pacientes com débito cardíaco insuficiente, alta pressão de enchimento ventricular e pressão sanguínea relativamente bem preservada. Não é adequada porém, como monoterapia em casos de hipotensão severa ou em pacientes necessitando terapia ??pressora ??(ou seja, não usar no paciente hipotenso PAS < 70mmHg )
?? uso ou não a dobutamina no choque cardiogênico, posso ou não usa-la na hipotensão?? 	
Também é uma droga que pode ser usada em pacientes que estão aguardando transplante cardíaco
	A dobutamina pode ser associada à dopamina ou noradrenalina, em situações extremas, para se obter melhora do quadro hemodinâmico.
	
Efeitos adversos 
	Incluem: arritmias, taquicardia, consumo aumentado de O2 pelo miocárdio, (?)hipertensão, cefaléia,náuseas e vômitos.
	
Interação medicamentosa: 
	Com β-bloqueadores (para um paciente com ICC, que já faz uso de β-bloq, esta descompensado e precisa de terapia inotrópica, pode ser necessário diminuir a dose de B-bloq ou então retirar o fármaco)
	a.2) Dopamina: (D1=D2 >> β >> α)
	A dopamina, em baixas doses (0,5 a 2 mcg/kg/min), age principalmente nos receptores dopaminérgicos (D1) e vai apresentar um efeito de vasodilatação, especialmente no leito vascular renal (e mesentérico também), o que pode melhorar o fluxo sanguíneo renal e “talvez” diminuir as chances de uma insuficiência renal (não se sabe ao certo se o uso pode diminuir a progressão para uma IRA). Em doses moderadas (2 a 10 mcg/kg/min) a dopamina vai atuar também sobre os receptores β, gerando um efeito inotrópico positivo pela atuação em β1 (aumenta a força de contração e a freqüência cardíaca, mas isso aumenta o consumo de O2 pelo miocárdio). Em doses mais altas (>10mcg/kg/min) a dopamina ativa os receptores α e vai produzir vasoconstrição (inclusive dos vasos renais), aumentando a RVP e a Pressão arterial. 
	A meia-vida no plasma é de 2 min e o tempo de ação uns 10 min; 80% da dopamina é excretada no rim em 24 horas, fundamentalmente como metabólitos e uma pequena porção inalterada
Indicação terapêutica: é uma droga restrita ao ambiente hospitalar e feita por via endovenosa, por um curto período de tempo; pode ser usada em situações de insuficiência cardíaca de baixo débito cardíaco (paciente “frio”), pode ser usado no choque cardiogênico e bacteriêmico, bem como na hipotensão intensa que segue a retirada do feocromocitoma. 
Efeitos adversos: náuseas, vômitos, taquicardia, dor de angina, arritmias, cefaléia, hipertensão, vasoconstrição. Escolher veia de grosso calibre para acesso venoso pois o extravasamento da dopa pode causar necrose tecidual
	a.3) Noradrenalina: (β1>>>>>>>>β2; α1=α2)
	(β1+α) é uma potente catecolamina, que tem forte efeito agonista sobre β1 gerando um efeito inotrópico potente e forte efeito agonista sobre receptores α, levando a vasoconstrição, aumentando a RVP e a PA. (A noradrenalina tem relativamente pouco efeito sobre β2).
Esquema: 
	- efeitos cardiovasculares: agindo sobre α1 teremos vasoconstrição com aumento da RVP e da PA sistólica e diastólica; agindo sobre os receptores β1 teremos efeito inotrópico positivo, aumentando a força de contração. No entanto, devido ao aumento da PA, teremos ativação de barorreceptores e estimulação vagal, que vão causar bradicardia reflexa, ou seja, a noradrenalina não gera efeito cronotrópico positivo, mas sim bradicardia reflexa. 
Indicações terapêuticas: 
	É usada no controle da pressão sangüínea em certos estados hipotensivos agudos (feocromocitomectomia, simpatectomia, poliomielite, infarto do miocárdio, septicemia, transfusão sangüínea e reações a fármacos). É utilizado também como coadjuvante no tratamento da parada cardíaca e hipotensão profunda.
?? usado no choque cardiogênico e na ICC???? 
A dobutamina, a dopamina e a noradrenalina são catecolaminas! Os principais efeitos adversos das catecolaminas serão: 
Tremores;
Necrose local;
Hemorragia cerebral;
Edema agudo de pulmão;
Hipertensão;
Arritmias;
Tolerância (por dessensibilização dos receptores).
b) Inibidores da Fosfodiesterase III: 
 
 Ex: Milrinona (principal exemplo)
	Inanrinona 
	Enoximona
	Vesnarinona
Mecanismo de Ação:
	Esses fármacos são relativamente seletivos para a Fosfodiesterase III, encontrada no músculo cardíaco e no músculo liso. A inibição da fosfodiesterase III resulta em aumento do AMPc intracelular e isso leva a um aumento do Ca²+ intracelular (esses fármacos inibem a fosfodiesterase III, encontrada no m. liso e m. cardíaco, essa inibição resulta em aumento do AMPc intracelular e aumento do Ca²+ intracelular...) 
	- No coração isso resulta em: ↑ Força de contração (contratilidade); ↑ FC e 
↑ do Débito cardíaco!! (é inotrópico e cronotrópico positivo!)
	- Nos vasos sanguíneos (diminui a conc. de cálcio intracel.) teremos vasodilatação de artérias e veias!
Efeitos adversos:
	Podem causar náuseas, vômitos, arritmias, trombocitopenia, alteração das enzimas hepáticas, mielotoxicidade e hepatotoxicidade, etc
Indicações terapêuticas: 
	Na atualidade são fármacos usados apenas por via intravenosa, por curto tempo apenas e em situações específicas como Insuf. Cardíaca aguda e na descompensação da Insuf. Cardíaca crônica. (obs: nos casos de paciente “frio”, ou seja, aquele de baixo débito). Na insuficiência ventricular esquerda aguda: Pós-IAM ou Choque cardiogênico
c) Sensibilizadores de Cálcio:
 
	 Ex.: Levosimendana
Mecanismo de Ação:
	A levosimendana aumenta a sensibilidade da troponina ao Ca²+, levando a um aumento da contratilidade (efeito inotrópico positivo) e aumentam o Débito Cardíaco !! sem no entanto aumentar o consumo de O2 do miocárdio e tem menor potencial de gerar arritmias (mas ainda sim pode gerar). 
	Também apresentam algum efeito vasodilatador.
Indicações terapêuticas: 
	Droga pode ser utilizada nos quadros de insuficiência cardíaca aguda ou descompensação do quadro crônico.
Efeitos adversos: 
	Pode gerar hipotensão, arritmias atriais e ventriculares (porem tem menor tendência a gerar arritmias – menos arritmogênicos.)