Farmacocinética e Ensaios Farmacológicos

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Aula 1 - Farmacocinética
 
FARMACOCINÉTICA - o que o organismo faz com o F
FARMACODINÂMICA - o que o F faz com o organismo -> mecanismo de ação do F
 
Farmacocinética
 
1. ABSORÇÃO
2. DISTRIBUIÇÃO
3. METABOLISMO
4. EXCREÇÃO
gc1
 
A distribuição, a biotransformação e a excreção ocorrem ao mesmo tempo. Os órgãos mais vascularizados são os 1os a receber o F, como rins, fígado e cérebro, mas é importante lembrar de que neste existe a barreira hematoencefálica.
 
Transporte através de membranas
 
O F atravessa várias membranas nos processos citados. A maior parte dos F atravessa as membranas por difusão simples lipídica (são lipossolúveis e de baixo peso molecular). Os F também podem passar por difusão simples aquosa (por um canal iônico) e difusão facilitada (por proteína transportadora). Esses 3 são transportes passivos, pois ocorrem a favor do gradiente. Há ainda o transporte ativo, caracterizado pelo gasto de energia, que ocorre por proteína transportadora.
 
Influência do pH
 
Todos os F são ácidos fracos ou bases fracas e estão sob as formas ionizadas e molecular quando em solução. As formas estão sempre em equilíbrio. O pH do meio vai influenciar na velocidade de absorção e distribuição.
 
F ácido em meio ácido: predomínio da forma molecular (HA), a qual é mais lipossolúvel
 
F básico em meio básico: predomínio da forma iônica (B), a qual é mais lipossolúvel
 eh
O pKa dos F também influencia nas formais nas quais o F se encontra em determinado pH. Ex.: F de pKa 4,4 fica mais molecular em meio ácido (pH = 1,4 estomacal) e em meio básico (pH = 7,4 do plasma) fica mais iônico.
 
Se 2 F se encontram no sg e se ligam à albumina, haverá competição. Ganha o F que tiver maior afinidade pela albumina. Ex.: entre fenilbutazona (anti-inflamatório) e varfarina (anticoagulante) ganha a fenilbutazona e toda a warfarina estará livre para ser distribuída. Com tanta warfarina nos tecidos, há enorme risco de hemorragia.
 
Na distribuição, o pH é fundamental pq influencia na forma molecular em que o F se encontra. Na absorção, ele é secundário e a lipossolubilidade é mais importante.
 
Digoxina: pequena porcentagem de ligação à albumina, mas grande afinidade por macromoléculas do coração. Existem F com preferência por determinados tecidos, pois se ligam a moléculas específicas.
 
O endotélio vascular é altamente permeável, com exceção dos capilares encefálicos. Existe a barreira hematoencefálica: zônulas de oclusão se intercalam com as células do vaso e astrócitos permeiam os capilares. Isso faz com que apenas F hiperlipossolúveis atravessem a barreira. Ex.: polaramine (dexclorfeniramina) x claritin (loratadina) são anti-histamínicos, mas apenas polaramine atravessa a barreira e causa sono.
 
A penicilina provoca dilatação capilar e assim atravessa a barreira hematoencefálica.
 
Fluxo sanguíneo regional:
Cérebro, rins, fígado > vísceras, musc. esquelética > tecido adiposo, osso
 
Reservatórios tissulares: formação de depósitos do F, principalmente no tecido adiposo. Há um processo dinâmico que faz com que o F saia do reservatório e volte para a circulação e vice-versa, causando um prolongamento do efeito, pois depois de um tempo o F volta para a circulação e vai primeiro para cérebro, rins e fígado. Tecidos ósseo e adiposo são os principais reservatórios tissulares.
 
Aula 2 - Ensaios farmacológicos
 
Droga: fármaco ou agente tóxico, o que diferencia é o efeito benéfico ser maior que os efeitos colaterais/toxicidade no caso dos fármacos.
 
Ensaios biológicos
 
Pretendem quantificar ou identificar um fármaco pelo seu efeito biológico (como alterar a PA, alterar FC etc.). São usados para dosar ou identificar hormônios (como insulina), heparina, vitaminas, antibióticos e toxinas.
 
Unidade internacional: determinada quantidade que causa determinado efeito biológico. É definida pela OMS. Compara-se o efeito dos fármacos produzidos por laboratórios com o efeito do fármaco padrão.
Exs.: 1 UI de insulina é a quantidade de insulina purificada que faz com que a glicose de coelhos caia de 100 para 75. 1 UI de penicilina é a quantidade necessária para matar um halo de 2 cm de bactérias.
 
Potência: volume padrão/volume desconhecido = [droga desconhecida]/[droga padrão]
 
4 tipos de ensaios biológicos
Quantitativo
Doses individuais conhecidas
Quantal
Qualitativo
 
 
1. Quantitativo
 
Efeito = k x logDOSE
*Parte da curva é uma reta
 
2. Doses individuais conhecidas (curva de Gauss)
 
 
Eixo y = número de indivíduos que demonstram o efeito biológico estudado
Eixo x = dose do fármaco administrada
 
3. Quantal (curva sigmóide)
 
Tem duas características importantes: a dose não é determinada individualmente e o efeito não é mensurado (só se quer saber se o efeito desejado é causado ou não). É usado para determinar o índice terapêutico de um fármaco a partir do DL50 e do DE50. O índice terapêutico define a margem de segurança do fármaco: quanto maior, melhor.
 
 
DE50: dose que causa o efeito desejado em 50% da população
DT50 = DL50: dose tóxica/letal em 50% da população
 
*Para facilitar os estudos, as curvas são transformadas em retas.
 
4. Qualiatativo
 
O ensaio é feito para avaliar uma característica do fármaco. Exs.: para avaliar se um soro está contaminado ou não, mede-se a temperatura de animais tomando o soro; se a temperatura dos animais aumentar, o soro está contaminado com bactérias. Uma substância que faz a PA diminuir: quer se saber em que receptor ela atua, então se bloqueia um receptor de cada vez e se administra a droga.
 
Ensaios clínicos
 
São realizados após os ensaio biológicos. Os ensaios biológicos duram no mínimo 5 anos e são feitos em animais. Os ensaio clínicos são realizados em seres humanos e possuem 4 fases.
 
Fase 1
É realizada com pessoas saudáveis, de 10 a 30 indivíduos, e em outro país. Observam-se os efeitos farmacocinéticos: como é a absorção, a distribuição, a eliminação etc. Dependendo do tipo da droga, pode ser realizada com pessoas doentes, ex.: drogas muito agressivas, como as usadas em tratamento oncológico.
 
Fase 2
Sempre com pessoas doentes. É realizada com maior número de indivíduos. Quer se observar a farmacocinética da droga, mas também sua eficiência. Em alguns casos é usado placebo, como quando o tratamento não é crônico (ex.: remédios para dores temporárias). Pode-se também usar junto com o fármaco novo, um fármaco já conhecido, porém sem saber qual paciente usa qual droga.
 
Fase 3
Aumenta-se o número de pessoas testadas e se passa a comparar a droga nova com drogas já existentes. A nova deve ser tão boa quanto ou melhor que as já existentes. Passa por aprovação de entidades internacionais, como o FDA (EUA).
 
Fase 4 
A droga é lançada no mercado e é feita vigilância, pois podem surgir efeitos não detectados nos estudos prévios.
 
Aula 3 - Farmacocinética: biotransformação e excreção
 
BIOTRANSFORMAÇÃO/METABOLIZAÇÃO: processo no qual ocorre modificação de estrutura química do F; o objetivo é gerar moléculas mais polares/hidrossolúveis para facilitar a excreção renal (principal meio de excreção). O principal órgão biotransformador é o fígado, o segundo é o intestino.
 
CITOCROMO P450 (CYP 450): sistema enzimático responsável pela biotransformação dos F. Saber 3A4 (responsável por 50% do metabolismo hepático) e 2D6 (responsável por 30% do metabolismo hepático).
 
Reações de biotransformação
 
Reações de fase I: oxidação, redução e hidrólise.
Alteração da estrutura molecular pelo CYP 450. São gerados metabólitos mais polares e com atividade farmacológica alterada. Pode haver aumento ou conservação da atividade, perda da atividade ou ganho de atividade (no caso de pró-fármacos). O fármaco, então, pode ser excretado ainda ativo se mesmo após a metabolização ainda tiver atividade.
 
Reações de fase II: reações de conjugação.
Gligação entre a molécula do fármaco-mãe (F que não passou pela fase I) oumetabólito da fase I com pequenas moléculas como o ácido glicurônico (GLICURONIDAÇÃO) e glutationa. Formam-se conjugados ALTAMENTE POLARES, e frequentemente inativos, excretados rapidamente na urina. Ex.: morfina (não sofre ação do P450) >GLICURONIDAÇÃO> glucuronato-6-morfina (6x mais ativo que a morfina e excretado na urina).
 
Inibidores e indutores enzimáticos
 
*fluconazol: inibe as 2 principais enzimas do P450 e outras, potencializando os efeitos adversos do fármaco ativo
 
Inibidores enzimáticos
Fármacos que inibem uma ou mais enzimas do P450, reduzindo a atividade metabólica deste sistema; há diminuição da velocidade de biotransformação de seus substratos, o que aumenta a [] do fármaco ativo no plasma sanguíneo e por consequência há maior incidência de reações adversas. Exs.: cimetidina, cetoconazol, fluconazol, fluoxetina.
 
Codeína (ativo, antitussígeno e analgésico opióide fraco) >P450(2D6)> morfina (analgésico opióide potente). Se o pcte tomar fluoxetina, o efeito da codeína será prejudicado, então outro analgésico deve ser utilizado. No caso de pró-fármacos (como enalapril), não haverá o efeito desejado.
 
Indutores enzimáticos
Fármacos que aumentam a síntese de uma ou mais enzimas do P450 (processo genético lento, leva dias), aumentando a atividade metabólica deste sistema; há aumento da velocidade de biotransformação de seus substratos, o que diminui a [] do fármaco ativo no plasma sanguíneo e por consequência há menor atividade do fármaco (são formados metabólitos inativos). Exs.: carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, fenitoína. No caso de pró-fármacos, poderá haver potencialização dos efeitos tóxicos.
 
Álcool
 
Uso agudo: funciona como inibidor enzimático (do P450)
Uso crônico: funciona como indutor enzimático (do P450)
 
Excreção
 
Os fármacos são efetivamente removidos do organismo (eliminados) na forma inalterada (molécula-mãe) ou como metabólitos.
 
Fármacos de baixo peso molecular são filtrados pelo glomérulo e caem nos túbulos renais, onde são reabsorvidos pelos capilares peritubulares se forem lipossolúveis. Fármacos de alto peso molecular saem dos peritubulares e vão para os túbulos renais por secreção (de modo ativo) para serem excretados.
 
Para excretar um fármaco ácido (barbitúricos), é preciso alcalinizar o sangue para que a urina seja alcalinizada e o F se ionize. Assim, há também menor distribuição. O F ionizado tem menor distribuição e maior excreção.
 
Aula 4 - Farmacologia molecular
 
Introdução
Receptores/alvos moleculares
Acoplamento estímulo-resposta
Curvas dose-resposta
Definições
 
SNA libera Ach >> tem grande potência, seletividade e especificidade - assim como todas as substâncias produzidas pelo corpo
 
Receptor farmacológico: proteína de membrana virada pro meio extracelular, onde substâncias químicas atuam
 
AGONISTA: substância que atua no recepetor e faz com que a célula realize sua função fisiológica
 
ANTAGONISTA FARMACOLÓGICO: substância que atua no mesmo recepetor do agonista (alterando sua conformação) e faz com que a célula não realize ou diminua sua função fisiológica >> antagonismo de ação
 
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO: substância que atua em outro receptor, cuja ação é contrária à do seu agonista >> antagonismo de efeito
 
*Ação: atuação da substância no receptor; mecanismo de ação
*Efeito: como a célula responde à substância
 
Alvos moleculares:
Receptores farmacológicos
Enzimas (tirosina-quinase)
DNA/RNA
Canais iônicos: ROC (canais operados por receptor) e VOC (canais operados por potencial de ação)
 
*A maioria das substâncias atua em receptores farmacológicos 
 
Teoria da Ocupação (Clarke 1930)
D+R > [DR] > EFEITO >> quanto mais receptores ocupados pela droga, maior o efeito
PORÉM nem toda substância tem efeito, os antagonistas farmacológicos apenas impedem a ação e o efeito dos agonistas.
 
Constante de afinidade
Kaf = 1/DE50 >> indica a capacidade de alterar a conformação ("ocupar") do receptor 
 
Atividade instrínseca = alfa >> meio de comparação entre fármacos e o agonista endógeno
Alfa = efeito máximo da droga/efeito máximo do agonista x100
 
*Agonista forte = agonista endógeno (teoricamente a substância que causa efeito de 100%)
 
Antagonista >> alfa = zero
Agonista endógeno >> alfa = 100%
 
*Na homeostase, o agonista endógeno não alcança 100%, geralmente é em torno de 75% 
 
Eficácia
e = efeito máximo do fármaco/efeito máximo do agonista forte x100
 
***eficácia e afinidade são constantes***
 
Curvas dose-resposta
 
Entre 20% e 80% o gráfico é uma reta, então a resposta é proporcional à dose e, portanto, previsível.
 
 
 
As curvas de diferentes drogas podem ser comparadas. Há drogas com a mesma eficácia, mas é preciso menor dose de uma do que outra.
 
 
Antagonistas competitivos realizam uma ação que é reversível, pois se ligam a um sítio diferente do sítio do agonista no receptor; diferente dos não-competitivos, que podem até deformar o sítio de ligação.
 
 
Antagonistas não-competitivos são usados como antibióticos (para agirem no sistema da bactéria) e antineoplásicos.
 
Definições
 
Sinergismo: quando um fármaco facilita a ação de outro. Aumenta o efeito máximo do fármaco ou faz com que ela atue com uma menor dose. Pode ocorrer:
 
Por adição: 2 drogas com mesmo efeito e os efeitos se somam; é possível diminuir a dose de cada uma (bom para drogas muito tóxicas)
Por potencialização: a segunda droga n tem efeito e aumenta o efeito da primeira
 
Acoplamento
 
Direto ou através de 2º mensageiro.
 
2os mensageiros: cAMP (proteína Gs ou Gi na membrana) e Ca++ (proteína Gq na membrana)
 
A proteína Gq na membrana leva à produção de IP3 e DAG dentro da célula. Estes dois liberam o Ca++ de dentro do sarcoplasma. O Ca se liga a outras substâncias e forma os complexos Ca-calmodulina e Ca-troponina, os quas estimulam o metabolismo.
 
Definições
 
Tolerância: perda de efeito com o tempo, é necessário aumentar dose para ter o mesmo efeito
Intolerância/hiperreatividade: aumento de efeito com o tempo
Taquifilaxia: tolerância imediata, intolerância após 1 única dose
Hipersensibilidade: reação alérgica, mobilização do sistema imune
Idiosincrasia: efeito nocivo, inesperado e sem explicação
Efeito colateral: efeitos indesejados, mas podem ser bons dependendo do paciente
Efeito adverso: efeito nocivo
 
Aula 5 - Farmacologia do processo inflamatório
 
Introdução
Transmissão parácrina/autofármacos
Fenômenos vasculares/T.E.L.
 
PROCESSO INFLAMATÓRIO AGUDO: não é patológico, é um mecanismo de defesa, dura no máximo 15 dias. É padronizado, independente do local do processo.
 =/= INFLAMAÇÃO: cronificação do processo inflamatório, processo patológico, perda de estruturas e funções teciduais. Ex.: artrite reumatóide.
 
As drogas usadas para o processo inflamatório são sintomáticas, por isso não curam, apenas eliminando a causa do processo é que há resolução.
 
Transmissões celulares
 
Exs.: transmissão sináptica, transmissão endócrina
 
Transmissão no processo inflamatório: uma célula reúne substâncias ao redor dela (produz ou libera ou atrai essas substâncias) e as manda para outras células >> transmissão parácrina
 
Autofármaco: substância produzida pelo corpo e presente na transmissão parácrina. Exs.: histamina (HH), serotonina (5HT), bradicinina (BK), prostaglandinas (PGs). Estão na ordem em que são liberadas.
 
Mastócitos são as células que liberam HH. Na presença dessa, inicia-se a liberação de serotonina pelo endotélio, depois há liberação da BK e depois das PGs.
 
Os sintomas do processo inflamatório são causados pelas PGs, por isso as drogas só atuam nelas.
 
Fenômenos vasculares
 
Cada autofármaco tem seus receptores e sua potência, mas agem da mesma forma. Excepcionalmente, a bradicinina não causa aumento do DC.
 
No sistema cardiovascular: histamina age nos receptores H1 do coração e tem efeito inotrópico e cronotrópico positivos, levando ao aumento do débito cardíaco apenas; nos vasos grandesos histamina causam vasoconstrição e nos pequenos (principalmente microcirculação) causam vasodilatação. Sob ação da histamina, há queda da pressão arterial porque a ação sobre a microcirculação é mais significativa. Na presença dos autofármacos, há aumento da permeabilidade venular (o processo inflamatório ocorre principalmente nas vênulas, não nos capilares).
 
A quantidade de endotélio varia pouco entre vasos grandes e pequenos, a principal diferença é na camada muscular. A proporção entre endotélio e músculo é muito diferente.
 
A HH induz a contração da camada muscular dos vasos e também atua nos receptores H1 das células endoteliais. Estas, em resposta, liberam EDRF (fator de relaxamento dependente do endotélio ou óxido nítrico), o qual causa relaxamento da musculatura do vaso. É um exemplo de antagonismo fisiológico. 
 
Assim, a ação do EDRF predomina sobre a da histamina nos pequenos vasos, porque EDRF é mais eficaz que a histamina. A contração é mais significativa que o relaxamento nos grandes vasos, porque há mais histamina que EDRF, apesar de haver muitos receptores para ambos. Há sinergismo na liberação de EDRF, pois todos os autofármacos induzem a liberação dele e a ação de todo o EDRF liberado se soma.
 
Os receptores dos autofármacos se localizam próximos aos centríolos. Quando o autofármaco se liga, o centríolo se move e move todo o citoesqueleto, encolhendo a célula. Assim há vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Saem do vaso água, sais e proteínas de baixo peso molecular, o que aumenta a pressão oncótica e faz sair mais água do vaso. Assim, há formação do edema.
 
Tríplice efeito de Lewis (sinais do processo inflamatório): eritema 1ário, edema e eritema 2ário. O eritema 1ário é causado pela vasodilatação, o edema pela concentração de água fora do vaso e o eritema 2ário acontece ao redor da lesão inicial por ação neuronal e está relacionado à dor. Os sinais levam aos 4 sintomas do processo inflamatório: dor, rubor, turgor e calor.
 
Aula 6 - Anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID´s)
 
Não resolvem a causa do processo, eliminam só a dor ou a dor e o edema.
 
Fosfolipídeos de membrana são precursores das PGs. Sofrem ação da fosfolipase A2 e se tornam ácido aracdônico. Por ação da COX, o ácido vira PGs, tromboxano A2 e uma PG específica chamada PGI/PGE2. 
 
Os fármacos são inibidores da COX. O TxA2 é um coagulante do sangue, então os fármacos diminuem a coagulação do sangue. A PGI protege a mucosa gástrica da pepsina, então os fármacos deixam o estômago desprotegido.
 
Fármacos NSAIDs:
AAS
Paracetamol
Dipirona
Ibuprofeno
Cetoprofeno, naproxeno, ácido mefenâmico
Diclofenaco
Piroxicam
Indometacina
Nimesulida, meloxicam, tenoxicam
COXIBs
(De 2 a 8 estão em ordem crescente de potência)
 
AAS:
Dose subterapêutica > anticoagulante
Dose intermediária > ação analgésica e antitérmica
Dose alta > ação anti-inflamatória plena (analgésico, antitérmico e tira edema)
 
O AAS é muito imunogênico (causa muita alergia) e inibe a COX da maneira irreversível.
 
Síndrome de Stevens-Johnson: causada pelo AAS, faz a pele do paciente cair, pode levar ao coma por atingir o SNC, mas é reversível.
 
Síndrome de Reye: ocorre por uso do AAS por paciente com virose, é uma encefalopatia que pode levar ao coma. É mais grave se ocorrer em crianças, por isso não se usa o fármaco em crianças.
 
Em doses baixas e médias estimula a respiração, o que faz cair a [CO2] no sangue. Há deslocamento do equilíbro do tampão bicarbonato para o lado do CO2 e gera alcalose respiratória. O organismo compensa com maior excreção de HCO3-, ou seja, acidose metabólica.
 
Em doses altas, o AAS deprime a respiração, há deslocamento do equilíbrio e acidose respiratória. Nessa situação pode ocorrer uma síndrome chamada salicismo: o equilíbrio do AAS (que é um ácido) é deslocado, gerando mais AAS sob a forma molecular, que pode ser distribuída. O AAS ultrapassa a barreira hematoencefálica causando alguns sintomas chatos.
 
Overdose de AAS causa salicismo e o fármaco também começa a se depositar nos neurônios, o que pode ser fatal.
 
Paracetamol: dana o fígado. O dano pode ser minimizado pelo uso conjunto com n-acetilcisteína (Fluimucil). Não é bom anti-inflamatório, pois tem dificuldade para chegar nos locais inflamados.
 
Dipirona: depleta a medula óssea, o que pode levar à aplasia medular. Não é bom anti-inflamatório.
 
Ibuprofeno: tem ação sobre edemas levas. Não indicado para hipertensos.
 
Fármacos número 5: indicados para edemas moderados, como cólica menstrual/dismenorreia. PGs fazem o miométrio contrair, o que causa isquemia local, por isso o uso de anti-inflamatório.
Os fármacos de números 6 a 9 também agem desta forma.
 
COX1: cox "fisiológica" ou constitutiva >> células fisiológicas 
COX2: cox induzida >> expressa nas células inflamatórias
 
COXIBES: fármacos que inibem muito seletivamente a COX2. Exs.: rofecoxibe (Vioxx), celecoxibe, etoricoxibe
 
Estômago >COX1> PGE2/PGI2 >> aumentam muco e diminuem HCl
 
Rim >COX2 principalmente/COX1> PGE2/PGI2 >> vosodilatação: auxilia no controle do fluxo sanguíneo renal
 
Plaqueta >COX1> TXA2 >> vasoconstritor e ativador de plaquetas
 
Células endoteliais >COX2 principalmente/COX1> PGI2 >> vasodilatação e inibição plaquetária
 
Células inflamatórias >COX2> PGs (causam dor/febre)
 
AAS em baixa dose: inibe seletivamente a COX1 (uso como antiplaquetário)
 
Problemas do uso de inibidores seletivos de COX2 (ISCOX2) ou COXIBES: trombos, principalmente arteriais, porque diminui PGI2, mas mantém TXA2 >> maior problema para cardiopatas
 
PGs renais: aumentam ação de substâncias vasoconstritoras >> diminuem perfusão renal >> diminuem taxa de filtração glomerular >> rim compensa com maior retenção de Na+ e H2O (cuidado com hipertensos)
 
Fármacos seletivos para COX2:
Muito seletivos - diclofenaco, meloxicam, nimesulida, etc.
Altamente seletivos - COXIBES
 
Aula 7 - Farmacocinética clínica
 
> Quantificação dos processos cinéticas, para auxiliar na determinação de dosagem/posologia de um tratamento. São eles:
Biodisponibilidade (F)
Volume de distribuição (Vd)
Tempo de meia vida (t1/2)
Clearance (Cl)
 
Biodisponibilidade (F)
 
É quantidade de fármaco que efetivamente atinge a circulação sistêmica. É importante avaliar a velocidade do processo. O estudo é através de curva de [] plasmática do fármaco (mg/mL) X tempo (h).
 
 
ASC ou AUC = área sob a curva >> indica efetivamente a biodisponibilidade
Cmáx = [] máxima do fármaco no plasma
Tmáx = tempo decorrido para atingir Cmáx
CMT = [] máxima tolerada >> acima da linha há intoxicação
CME/NPE = [] mínima efetiva/nível plasmático efetivo
*Entre CMT e CME = dose terapêutica/abaixo da CME = dose subterapêutica
 
Biodisponibilidade absoluta (Fa)
Avaliação da biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral em relação à sua administração por via IV. Obs.: via IV >> consideramos biodisponibilidade total.
 
Fa = AUCvia oral/AUCvia intra-venosa
 
Ex.: dose IV = 360mg
Fa = 0,6
Dose via oral = ? >> 360/0,6 = 600 mg
 
Dose oral = dose IV/Fa
 
Bioequivalência (biodisponibilidade relativa)
Comparação de biodisponibilidade de um fármaco entre formulações diferentes. É o mesmo fármaco, na mesma dose e mesma forma farmacêutica. Compara-se AUC, Cmáx e Tmáx; deve ser igual para ser bioequivalente.
 
Volume de distribuição (Vd)
 
Fornece uma ideia do nível de distribuição do fármaco no organismo. O volume não é real, é aparente. Vd muito alto indica elevado grau de distribuição tecidual >> fármaco de grande lipossolubilidade.
 
Vd = Q (dose)/C0
 
C0 = concentração do fármaco no plasma (tanto livre quanto conjugado)
Unidade: L ou mL (pode ser apresentado na forma de L/kg se dividido pelo peso do paciente)
 
	T(h)
	[F] plasma
	0,5
	25,3
	1
	30,2
	2
	34,7
	3
	40,1
	6
	20,05
	9
	10,...
 
Dose = 500 mg
Vd = ?
 
Tempo de meia vida
 
Tempo que demora para que a [] palsmática caia pela metade.T1/2 = 0,693/Kel
 
Kel = constante de eliminação = Cl/Vd
 
T1/2 = 0,693 x Vd/Cl
 
Clearance
 
Quanto de plasma fica depurado ("livre") do fármaco por unidade de tempo.
 
Unidade: mL/min ou L/h
 
Cl total = Cl urinário (renal) + Cl hepático + Cl outro
 
Cl = dose/AUC
 
Obs.:
Dose de ataque = Css x Vd
Dose de manutenção (k0) = Css x Cl
 
Css = k0/Cl
 
Css = concentração terapêutica (ss = steady-state ou equlíbrio dinâmico) >> [] que deve ser mantida no sangue durante o tratamentos
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