Secreção Salivar e suas Funções

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FISIOLOGIA DO TRATO GASTRINTESTINAL 
II. Secreções Exócrinas
1. Secreção Salivar 
Funções da Saliva 
    a- A diluição, pelo volume secretado, e o efeito lubrificante da mucina (uma glicoproteína) são convenientes para a deglutição. A ritmos máximos de secreção, as glândulas salivares podem secretar até 1 ml/min.g de tecido, isto é o próprio peso por minuto. A dissolução de alimentos sólidos é importante para a percepção gustativa. 
    b- Mantendo úmida a mucosa bucal e faringeana, é importante para a higiene, prevenção de infecções e cárie. Importante para a fala. A Xerostomia é síndrome caracterizada pela secreção salivar deficiente. 
    c- Função digestiva pela secreção da  1,4 amilase (ptialina). Outras enzimas,, como a RNAase, DNAase, lipase, lisozima, peroxidase e calicreína, também são secretadas. 
 -  1,4 amilase: semelhante à amilase pancreática, hidrolisa ligações  (1,4) internas na cadeia do polissacarídio. Não hidrolisa as ligações da extremidade nem as  (1,6). De sua ação resultam, portanto, maltose, maltotriose e isomaltose (dextrinas de limite  ). 
    - A imunoglobulina A (IgA) é secretada na saliva. 
Estrutura das glândulas salivares 
    a- Classificação quanto à natureza da secreção: 
        Serosas: as parótidas 
        Mistas: as sublinguais, as submaxilares e as pequenas glândulas espalhadas pela mucosa. A mucina, na secreção destas glândulas torns a solução mais viscosa. 
    b- Estrutura das glândulas: ácinos e dutos intercalares, que produzem a saliva primária, duto estriado e dutos excretores que modificam a composição eletrólitica da solução salivar. As células zimogênicas (secretoras de ptialina) e as células produtoras de mucina estão localizadas nos ácinos das glândulas mistas. 
    c- A circulação do sangue pelas glândulas se dá por um sistema porta-venoso: das arteríolas orginam-se capilares que irrigam os dutos e coalescem em vênulas; estas formam a rede capilar que perfunde os ácinos. 
    d- O controle da secreção está sob estrito controle do sistema neurovegetativo. Ambos, simpático e parassimpático, são estimulantes da secreção, havendo, porém, diferenças nos efeitos. As fibras pós-ganglionares do simpático vem do gânglio cervical superior. As fibras pré-ganglionares parassimpáticas correm nos nervos glossofaríngeo e facial. 
Composição eletrolítica e mecanismos celulares de secreção da saliva 
    a- A saliva é uma solução sempre hipotônica ao plasma. Os principais eletrólitos são o Na+, o K+, o Cl- e o bicarbonato. Outros íons, como o iodeto, são secretados. 
    b- As concentrações dos eletrólitos são dependentes do ritmo de secreção salivar. Para taxas muito baixas de secreção, a solução é ácida, com concentrações de K+ acima de 20 mM, muito maiores que as concentrações plasmáticas. Aumentando-se as taxas de secreção, elevam-se as concentrações de Na+ , K+ e bicarbonato. A concentração de bicarbonato excede a concentração plasmática, o que torna alcalino o pH da saliva. 
    c- As evidências experimentais levaram ao seguinte modelo para a secreção salivar: os ácinos produzem uma solução primária, de composição eletrolítica e osmolaridade muito semelhantes à do plasma. Ao passar pelos dutos a composição e modificada, com reabsorção de Na+ e Cl- e secreção de K+ e do bicarbonato. Há reabsorção resultante de osmóis, com diluição da saliva, pois os dutos, impermeáveis à água, não a reabsorvem. 
    d- Nas membranas basolaterais das células acinares há a bomba de Na+-K+, canais para K+, por onde estes recirculam, o trocador Na+-H+, e o cotransporte Na+-2Cl--K+. Este cotransporte eleva o potencial eletroquímico do Cl- acima dos valores de equilibrio e provê a força para a transferência deste para a luz, através de um canal na membrana apical. O trocador Na+ -H+ desloca a reação de hidratação do CO2 no sentido da formação de HCO3- e H+, elevando a concentração intracelular de bicarbonato a valores acima do equilíbrio. O bicarbonato passa também pelo canal para ânions da membrana apical. A secreção de ânions torna a luz do ácino eletricamente negativa e o campo elétrico move cátions, Na+ principalmente, por via paracelular. Como o epitélio é permeável à água há secreção desta, movida pelo gradiente osmótico, criado pelo transporte de íons. 
   e- As células dos dutos são de um fenótipo diferente. Na membrana basolateral há as bombas de Na+ -K+, o trocador Na+ -H+ e canais para Cl- e K+. Na membrana apical há três tipos de trocadores: Na+-H+, K+-H+ e Cl--HCO3-. A operação destes mecanismos resulta na secreção de K+ e de bicarbonato e na reabsorção de Na+ e Cl-. A magnitude da reabsorção, em moles, excede a da secreção, com diluição do fluído luminal. O epitélio é impermeabel à água. 
   f- A modificação das concentrações pelos dutos dependerá do tempo de contato. Para fluxos altos, com menor tempo de contato, as concentrações tenderão para as produzidas pelos ácinos. 
  g- As proteínas secretadas são encapsuladas em vesículas do Aparelho de Golgi. A secreção se dá por exocitose das vesículas. 
  
O controle da secreção salivar 
    a- As glândulas salivares estão sob controle exclusivamente do sistema neurovegetativo. Tanto o simpático como o parassimpático estimulam a secreção. Contudo, o efeito estimulatório do simpático é transitório, enquanto o do parassimpático é persistente. O simpático agindo sobre os vasos causa vasoconstrição e contração da células mioepiteliais. Vasodilatação causa o parassimpático. Este possue ação trófica sobre as glândulas: a desnervação parassimpática causa atrofia delas. 
    b- O mediador simpática é a epinefrina (adrenalina). As terminações pós-ganglionares parassimpáticas usam acetilcolina e VIP (peptídio intestinal vasoativo). 
    c- As células acinares tem receptores adrenérgicos, a e b , receptores para VIP, ACh e substância P. Os receptores b -adrenérgico e para VIP, acionam a cascata do cAMP, ativando proteína G, que ativa a adenilato ciclase. Já os receptores a -adrenérgicos e os receptores para ACh e substância P acionam a cascata do IP3 e do diacilglicerol (DAG). 
   d- As células epiteliais ativadas produzem uma protease, a calicreína, que hidrolisa a a2-globulina, produzindo a bradicinina, um nonapeptídio (-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) com potente ação vasodilatora. 
Fisiopatologia 
    a- Redução na produção de saliva: 
        - Xerostomia congênita 
        - Síndrome de Sjörgen: atrofia adquirida das glândulas 
    b- Modificação da composição 
        - Fibrose cística: Elevação da concentração de Na+ , Ca2+ e proteína 
        - Doença de Addison: Elevação na concentração de Na 
        - Síndrome de Cushing e hiperaldosteronismo primário: redução na concentração de Na+ . 
        - Digitálicos: causam aumento da concentração de Ca2+ e K+ da saliva. 
        - Diuréticos de alça (Lasix): redução da produção de saliva. 
Questões orientadoras do estudo 
1. Reveja a estrutura molecular do amido e indique os pontos de clivagem pela amilase salivar. A digestão completa resulta em que espécies químicas? Explique. Discuta a relevância fisiológica da hidrólise do amido por esta enzima. 
2. Reproduza os gráficos de concentração de Na+ , K+, Cl- e bicarbonato da saliva em função dos ritmos de secreção, comparando com as concentrações plasmática destes eletrólitos. Por que é acido o pH da saliva secretada em ritmos baixos e alcalino o pH nas secreções abundantes? 
3. Em um esquema com ácinos e dutos, represente os processos de secreção e reabsorção de eletrólitos de que resulta a formação da saliva. 
4. Faça um esquema das células acinares, indicando os mecanismos de transporte nas membranas, essenciais para a produção da saliva primária. Faça um segundo esquema, para as células tubulares, com os mecanismos de transporte que promovem a modificação da concentração da saliva. Com base no modelo e nos mecanismos celulares, explique porque as concentrações são dependentes do fluxo. 
5. Esquematize a seqüências de eventos deste aestimulação do parassimpático colinérgico até o resultante aumento da secreção de eletrólitos e proteinas na saliva (receptores, sinalização intracelular, possíveis efetores). Repita a discussão para a estimulação simpática  -adrenérgica. 
6. Discuta o controle, neural e humoral, do fluxo sangüíneo para as glândulas salivares. 
7. Investigue as principais patologias da secreção salivar.
2. Secreção gástrica exócrina 
  Componentes orgânicos. 
        Pepsinogênio: proteína que hidrolisada na luz, pelo pH ácido, dará a pepsina, uma endopeptidase. Há pepsinas da classe I que são produzidas pelas células da mucosa oxíntica e as da classe II, produzidas pela mucosa gástrica e pelas glândulas de Brunner, no duodeno. O pH ótimo para a ação desta peptidase está abaixo de 3 e a enzima se desnatura a pH alcalino. Em humanos o pepsinogênio é produzida pelas células principais e estocado em vesículas que, sob estímulo, são liberadas por exocitose. 
        Lipase: esta hidrolisa triglicerídios com ácidos graxos de cadeia curta. 
        Mucina: glicoproteína que, polimerizada, forma o gel da barreira mucosa. 
        Fator intrínseco: o único componente da secreção gástrica indispensável. É um proteína de 55 kDa que forma com a vitamina B12     um complexo resistente à hidrólise e que, reconhecido por receptores nas células da mucosa do intestino delgado, é absorvido. Sem esta proteína não há absorção da proteína, com a conseqüente anemia. 
Componentes eletrolíticos. Os principais sais são o NaCl e o KCl. A secreção de HCl é tal que o pH pode estar abaixo de 2,0. As concentrações dos vários íons variaM com o ritmo de secreção: com secreção a ritmo alto, o HCl é o principal soluto, e a solução tende à isotonicidade com o plasma. Para ritmos basais de secreção predomina o NaCl como soluto e o fluido é hipotônico ao plasma. A concentração de K+, sempre maior que a plasmática, eleva-se com o ritmo de secreção. 
Mucosa e glândulas gástricas. A mucosa gástrica é formada por células secretoras de mucina e de bicarbonato. As glândulas são invaginações no assoalho do estômago. A citologia das glândulas varia segundo a região do estômago: no fundo predominam as células secretoras de muco, no corpo as células secretoras de pepsinogênio e de HCl e no antro as células secretoras de muco e as endócrinas, secretoras de gastrina. O pescoço da glândula é formado por células secretoras de muco. Nesta região estão, ainda, células indiferenciadas, com capacidade de mitose, e que repõem as células perdidas. Mais profundamente nas glândulas da região do corpo há células oxínticas ou parietais e células principais. As primeiras secretam HCl, as segundas produzem o pepsinogênio. 
A células oxínticas. Estas células sofrem enormes mudanças estruturais quando passam do estado de repouso para o de secreção de HCl. No repouso o citoplasma é atravessado por canalículos que se abrem no espaço luminal e o citoplasma está repleto de estruturas tubulo-vesiculares. A estimulação promove a fusão das vesículas com a membrana dos canalículos, amplificando enormemente a área de membrana que contém os sistemas de transporte para o HCl. Fundamental para a secreção do HCl é a bomba de H+-K+ na membrana apical. Há ainda na mebrana apical canais para K+ e para Cl-. O H+ secretado pela bomba é fornecido pela reação de hidratção do CO2. O bicarbonato formado é trocado, na membrana basolateral, por Cl-. Na membrana basolateral há ainda bomba de Na+-K+ e canais para K+. Tanto a bomba de Na+-K+ como os canais para Cl- apicais são modulados pela kinase dependente de cAMP e por Ca2+. Na membrana basolateral há receptores para acetilcolina e para a gastrina, associados à sinalização intracelular por Ca2+ e por IP3. Os receptores para histamina, de tipo H2, tem o cAMP como sinalizador intracelular. 
As células principais. Estas secretam o pepsinogênio por exocitose de vesículas que o contém, formadas no aparelho de Golgi. Na membrana basolateral há receptores para o VIP e secretina e receptores b -adrenérgico que utilizam o cAMP como mensageiro intracelular. Receptores para acetilcolina e para gastrina e CCK mobilizam a cascata do DAG e IP3. 
As células secretoras de muco da superfície gástrica. Estas células secretam mucina e bicarbonato. A mucina é uma glicoproteína, com o esqueleto peptídico rico em serina, treonina e tirosina. Às hidroxilas destes resíduos ligam-se, por ligações éster, os açúcares galactose e a N-acetilglicosamina. A ligação dos açúcares protege a cadeia peptídica da hidrólise enzimática. As terminações da cadeia peptídica são ricas em cisteínas, e pontes de dissulfeto podem reunir as moléculas em um tetrâmero, que, em concentrações adequadas, forma gel. O gel recobre a mucosa. Como esta secreta também bicarbonato, e o gel restringe o movimento de bicarbonato para a luz e de H+ da luz para a superfície da célula, o pH na camada de gel vária da acidez luminal até um valor relativamente alcalino na superfíce das células. Como a junção das 4 moléculas sofre ataque da pepsina, a mucina tem de ser continuamente secretada para a preservação da camada de muco. Estimulantes da secreção de muco, como a ACh e o Ca2+ reforçam a camada protetora. Os inibidores da secreção, como os agonistas a -adrenérgicos, a aspirina e os anti-inflamatórios não esteroides, colocam a mucosa em risco de agressão pelo pH ácido e pela pepsina. 
Controle da secreção nas células parietais. Há, na membrana basolateral destas células, receptores colinérgicos para a ACh liberada pelas terminações dos neurônios dos gânglios entéricos. Estes receptores acionam a cascata do DAG e IP3. Há também receptores para a gastrina, um hormônio liberado pelas células G da mucosa do antro. Estes receptores também utilizam o DAG e o IP3 como mensageiros intracelulares. Os estimulos para a liberação da gastrina são a ação colinérgica das terminações dos neurônios dos gânglios entéricos, o pH mais alcalino da luz do estômago, peptídios e aminoácidos do quimo. Tanto os neurônios colinérgicos como a gastrina estimulam a liberação de histamina pelas células enterocromoafins (ECL). A histamina estimula a secreção de HCl por meio de receptores H2, bloqueados por cimetidina, por exemplo, usam o cAMP como mensageiro intracelular. Há inibidores endógenos da secreção de HCl, que ao se ligarem aos respectivos receptores ativam uma proteína Gi, inibidora da adenilato ciclase e, portanto, da produção celular de cAMP. O somatostatina, as prostaglandinas E e I e o fator de crescimento epidérmico (EGF) agem assim. A secretina e o GIP inibem a secreção gástrica ao reduzirem a liberação de gastrina. 
Controle da secreção de pepsinogêno pelas células principais. A secreção nestas células é estimulada pelo VIP e secretina e pela ação b -adrenérgica. Os dois tipos de receptores elevam a produção celular de cAMP. A ACh , agindo sobre receptor M3, e a Gastrina e CCK, ligando-se a receptor comum, estimulam a secreção ativando a cascata do DAG e IP3. 
Fases do controle da secreção gástrica. 
a- Fase cefálica: Os estimulos gustativos, visuais e olfativos desencadeiam o reflexo, que utiliza o vago para a estimulação das várias vias que a nível da mucosa levam à produção da secreção. Há diversas áreas no SNC operando no controle da secreção. Certamente no hipotálamo há destas áreas. Esta fase foi estudada com a coleta da secreção gástrica em animais com fístula esofágica. 
b- Fase gástrica. Os estímulos para o reflexo são mecânicos (distensão) e químicos (pH, aminoácidos, peptídios, Ca2+). Os receptores são neurônios que integram arcos reflexos locais ou longos, abrangendo o SNC, ou as próprias células endrócrinas, no caso as G, produtoras de gastrina. O estímulo à secreção dá-se por neurônios colinérgicos, gastrina e histamina. 
 c- Fase intestinal. A entrada do alimento no duodeno leva, por circuitos neurais e endócrinos, à modificação da atividade motora e secretora do estômago. Peptídios e aminoácidos no duodeno estimulam a liberação de gastrina e de oxintina, queaumentam a motilidade e a secreção gástricas. Se o pH o quimo que penetra o duodeno é menor que 5, há liberação de secretina e de GIP que ao inibir a liberação de gastrina, reduz a secreção gástrica. Gorduras estimulam o duodeno a secretar a CCK que sendo um agonista pouco potente para o receptor da gastrina, inibe a ação deste. Outro hormônio inibitório, ainda desconhecido quimicamente, é a bulbogastrona. 
Questões orientadores do estudo. 
. 
a- Discuta os principais componentes da secreção gástrica, concentrações em relação com o ritmo de se creção. Discuta os mecanismos celulares da secreção. Discuta a barreira mucosa na sua dinâmica, função e as conseqüências de sua dissolução. 
b- Discuta a composição da secreção gástrica e os mecanismos de seu controle em um animal que é alimentado após fístula esofágica. Que efeito teria sobre a secreção a vagotomia? 
c- Discuta o controle na secreção gástrica com o alimento no estômago e após a chegada do quimo também ao duodeno. Analise a importância fisiológica do controle intestinal da motilidade e da secreção gástricas. 
d- Discuta como cimetidina bloqueia a secreção gástrica. Que usos clínicos terá está substância? 
  
3. Secreções pelo intestino 
    3.1- Estrutura da mucosa 
    3.2- Secreções intestinais: muco, solução de composição eletrolítica semelhante à do plasma, enteropeptidase e células escamadas. 
4. Secreções pancreáticas 
    4.1- Pâncreas exócrino e endócrino. 
    4.2- Estrutura do pâncreas exócrino: lóbulos, ácinos e dutos. 
    4.3- Água e eletrólitos: os principais e relação entre concentração e ritmo de secreção. Secreção nos ácinos e nos dutos e, quanto a estes, diferenças entre os vários segmentos. Mecanismos celulares da secreção e modulação desta por secretina e pela colecistocinina (CCK). 
    4.4- Enzimas. As enzimas são secretadas pelos ácinos das glândulas pancreáticas. A colecistocina intestinal é o estímulo hormonal importante, que é potencializado pela secretina. A gastrina ocupa o receptor da CCK, pois as moléculas são semelhantes, mas o efeito estimulatório é pouco. A inervação parassimpática colinérgica estimula a secreção das proteínas. 
        4.4.1- Proteases. As proteases, por razões óbvias, são secretadas na forma de pró-enzimas, inativas. A enteroquinase secretada pelo intestino delgado hidrolisa o tripsinogênio a tripsina que, uma vez produzida, cliva mais tripsinogênio e o precursores da quimotripsina, carboxipeptidase A e B e elastase. Sob a catálise por estas enzimas as proteínas são convertidas a aminoácidos e pequenos peptídios. Os aminoácidos e peptídos com até quatro aminoácidos são transportados por carregadores da membrana apical. Os peptídios são hidrolisados por proteases em organelas intracelulares. Pequenos peptídios inibidores das proteases são também produzidos pelas células acinares. Estes se ligam com afinidade elevada as proteases respectivas e as mantém inativas. Previnem ação proteolítica por ativação precoce das proteases ainda nos dutos. 
        4.4.2-  -1,4-amilase. Em tudo semelhante à salivar. 
        4.4.3- Lipases. A triacilglicerol hidrolase hidrolisa as ligações éster 1 e 1' de triglicerídios, produzindo monoglicerídios. São lipases que agem na interface lipídio-água e devem ser protegidas dos ácidos biliares pela colipase, de secreção também pancreática. A emulsificação das gorduras é fundamental para ação eficiente da lipase. A hidrolase de ésteres do colesterol produz colesterol e ácidos graxos. Finalmente, a fosfolipase A2 hidrolisa a ligação éster dos fosfolipídios, produzindo ácido graxo e lisofosfatídio.  
        4.4.4- RNAase e DNAase 
    4.5- Controle da secreção. Fases cefálica, gástrica e intestinal. 
        4.5.1- Ácinos: Gastrina, CCK ACh e subst. P estimulam a secreção via InsP3 e DAG como mensageiros. A insulina têm sobre os ácinos efeito trófico e estimulante da síntese e secreção dos grânulos. A somatostina tem efeito inibitório. 
        4.5.2- Dutos: Secretina e VIP estimulam a secreção. O estímulo é amplificado pela ação simultânea da CCK. A ACh não tem efeitos enquanto a somatostatina, o glucagon e o peptídio pancreático têm efeito inibitório. 
        4.5.3- Secretina e CCK são hormônios produzidos pela mucosa do intestino delgado, nas regiões do duodeno e jejuno superior. O primeiro é liberado quando o pH do quimo que entra no duodeno é ácido, inferior a 5. A colecistocinina é liberada quando na luz do intestino delgado há gorduras ou peptídios ou aminoácidos. 
5. Fígado e secreção biliar. 
    A bile é uma solução a excretar que, pelas propriedades físico-quimicas dos sais biliares e de fosfolipidios, tem importância na digestão de absorção de lipídios. As propriedades mencionadas são a capacidade de emulsificação das gorduras e a formação de micelas que agregam os produtos da digestão e lhes facilita a absorção. 
    5.2- A bile. 
        5.2.1- Os solutos orgânicos mais importantes são os sais biliares, o colesterol, a lecitina, e os pigmentos biliares. Os eletrólitos são o Na+ , o K+, Cl- e bicarbonato, que a faz alcalina. 
        5.2.1- Secreção pelos hepatócitos e pelos dutos. Os hepatócitos estimula-os a CCK e os dutos são estimulados pela secretina. Os sais biliares reabsorvidos no íleo são secretados de novo. Uns 10 % são excretados nas fezes e substituídos por síntese hepática. Coleréticos. 
        5.2.2- Concentração na vesícula biliar. Cálculos biliares. Esvaziamento vesical: parassimpático e colecistocinina. 
Questôes orientadoras do estudo. 
Discuta a secreção pancreática, orgânica e inorgânica: 
    a. Componentes e ação no processo de digestão. 
 b. Mecanismos celulares da secreção. 
 c. Controle neural e endócrino dos processos de secreção.