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Universidade de Brasília – Faculdade de Medicina Fisiologia Médica 2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) Turma 92 - Estudante: FFIISSIIOOLLOOGGIIAA DDOO AAPPAARREELLHHOO DDIIGGEESSTTÓÓRRIIOO TEXTO DE APOIO 1 SUMÁRIO A. Natureza, funções e constituintes B. Forças motrizes e mecanismos da circulação C. Parâmetros e regulação da circulação D. Distúrbios da circulação êntero-hepática E. Métodos de estudo: aplicação em adendo F. Referências bibliográficas 1 Produção: Novembro, 2011 (dtsobral@unb.br). CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA FM2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) 2 CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA Introdução O tema deste texto de apoio compreende as funções, os mecanismos e distúrbios da circulação êntero-hepática dos ácidos biliares. O propósito do texto é promover construção de conhecimento e entendimento dos cinco aspectos do tema desenvolvidos a seguir (itens AE) - segundo os objetivos de aprendizado definidos no Guia de Estudo (parte III). A. Circulação êntero-hepática: definição, funções e constituintes 1. Definição A circulação êntero-hepática consiste no circuito percorrido por diversas substâncias que são secretadas pelo fígado como constituintes da bile, reabsorvidas nos intestinos e levadas de retorno aos ácinos hepáticos principalmente pela veia porta, para reaparecer na bile de novo, após transporte transcelular. A principal função desse mecanismo fisiológico é a conservação e reutilização dos ácidos biliares. Em média, a molécula de ácido biliar é reutilizada 20 vezes, antes da perda fecal. A reabsorção da molécula, adicionalmente, torna mais eficiente o controle de outros eventos fisiológicos, tais quais: a) a própria síntese de ácidos biliares no hepatócito; b) a colerese canalicular, na secreção hepática de bile; c) a homeostase do colesterol, quanto à depuração da molécula pelo fígado; d) a absorção intestinal de lipídios e substâncias lipófilas; e e) a conservação de fluidos no cólon. Participam desse fluxo entre compartimentos: pigmentos biliares (unidade 10), colesterol e metabolitos de hormônios esteróides, diversos oligoelementos, fármacos lipófilos, além dos próprios sais biliares. 2. Natureza dos ácidos biliares Essas substâncias constituem a família de moléculas oriundas da conversão do colesterol por duas vias de 17 passos enzimáticos, expressos principal ou exclusivamente no fígado. O primeiro passo - na via primária de síntese - é a hidroxilação do C-7 da molécula de colesterol pela 7-alfa hidroxilase (CYP7A1). Nos hepatócitos essa via produz os ácidos biliares primários (cólico e quenodesoxicólico), dos quais derivam os ácidos biliares secundários (desoxicólico e litocólico, respectivamente) por ação bacteriana no cólon. Na forma livre, os ácidos biliares são pouco solúveis em meio aquoso, mas ainda no hepatócito são conjugados com taurina ou glicina. As formas conjugadas hidrossolúveis são também denominadas sais biliares, porque estão ionizadas no pH fisiológico da bile e do intestino delgado. FM2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) 3 Os sais biliares têm potente efeito detergente que deriva da propriedade de formar agregados polimoleculares denominados micelas - se a concentração for >1,5 mM/L - e de solubilizar o fosfolipídio lecitina. Micelas simples incorporam e solubilizam moléculas pouco solúveis no meio aquoso - colesterol e lecitina na bile; monoglicérides, ácidos graxos de cadeia longa e vitaminas lipossolúveis no intestino delgado - formando micelas mistas. As funções biológicas dos sais biliares dependem da interação de sua característica anfipática (hidrofobia/hidrofilia) com o ambiente neutro ou alcalino no circuito êntero-hepático. B. Forças motrizes e mecanismos da circulação êntero-hepática As forças motrizes da circulação, descritas adiante, consistem em: 1. Produção hepática contínua de bile para a árvore biliar; 2. Contração tônica da vesícula biliar; 3. Pequena peristalse do delgado; 4. Reabsorção ativa pelos ileócitos; e 5. Fluxo sanguíneo na veia porta. 1. Produção de bile O transporte ativo de sais biliares dos hepatócitos para os canalículos biliares, via proteína- transporte (ABCB11 ou BSEP*), é a “bomba metabólica” primordial na circulação êntero-hepática. Os sais biliares secretados provêm do sangue sinusoidal ou da síntese a partir de colesterol nos hepatócitos. O transporte canalicular gera 10 ml de bile canalicular por M de sal biliar, cerca de 30 ml por cada grama de sal biliar secretado por dia, no adulto. A presença dos sais biliares nos canalículos facilita a exocitose de vesículas de lecitina e colesterol, que envolve proteínas de transporte específicas (ABCB4 para lecitina, ABCG5 e ABCG8 para colesterol). 2. Função da vesícula biliar A contração tônica da parede vesicular no período alimentar descarrega no duodeno mais de 80% da bile acumulada no órgão. A bile escoada foi concentrada no período de jejum, mediante reabsorção de água, secundária ao transporte ativo de sódio na mucosa da vesícula biliar. Esse processo reduz o volume da bile vesicular a menos de 20% do volume da bile hepática, o que permite a armazenagem da bile produzida durante o jejum, não obstante a capacidade limitada ( 60 ml) da vesícula. A armazenagem e concentração da bile determinam o alcance da concentração crítica de sais biliares para formação e conservação de micelas no lúmen do intestino delgado. O escoamento de bile no duodeno é constante durante o período alimentar, por força da pressão no lúmen do trato biliar e do relaxamento do esfíncter de Oddi. No período de jejum, o escoamento é episódico, em sincronia com a passagem gastroduodenal cíclica do complexo motor migratório. FM2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) 4 A variação no teor sanguíneo dos sais biliares espelha a variação no fluxo de bile para o duodeno ao longo do ciclo circadiano (figura na p. 5). 3. Trânsito intestinal Os movimentos da parede do delgado (segmentação e peristalse) determinam o tempo de trânsito e influenciam a absorção dos sais biliares. A aceleração do trânsito sobrecarrega a “bomba metabólica” do íleo terminal, aumentando o extravasamento para o cólon e consequente excreção fecal, além de alterar a reciclagem dos ácidos biliares. 4. Absorção intestinal Parcela substancial dos sais biliares pode ser absorvida por difusão ao longo do trato intestinal, mas o sítio principal de absorção é o íleo, onde se localiza o transporte ativo dessas moléculas via proteína-transporte (ASBT*) que constitui a segunda “bomba metabólica” da circulação êntero-hepática. A absorção passiva, no delgado ou no cólon, ocorre por difusão não iônica dos ácidos biliares e depende do pH do meio, da constante de dissociação (pKa) de cada tipo de ácido biliar e da capacidade da forma ionizada de solubilizar, em micelas, a forma não- dissociada. Por conta disso, existem três fluxos absortivos: (a) rápido, à custa da difusão no jejuno de parcela dos ácidos biliares conjugados com glicina; (b) intermediário, pelo transporte ativo no íleo dos sais biliares conjugados, em geral; (c) lento, pela difusão de ácidos biliares não-conjugados (primários e secundários), na mucosa do cólon. O efluxo dos ácidos biliares dos ileócitos envolve transporte ativo e gera, simultaneamente, a liberação de FGF19 para o sangue. Esse peptídeo reprime a produção de 7-alfa-hidroxilase (enzima limitante da taxa de síntese de ácido biliar) no hepatócito. Assinale-se, para efeito de comparação, que a absorção intestinal de colesterol é menos eficiente (50% v. 95%), mais proximale de magnitude bem menor que a dos ácidos biliares. 5. Fluxo porta e extração hepática Os sais biliares absorvidos são transportados por via sanguínea, em ligação com albumina e lipoproteínas específicas. Parcela de 70 a 90% dos sais biliares é removida pelos hepatócitos, por transporte ativo na membrana sinusoidal via proteína-transporte (principalmente NTCP*), em cada passagem no trânsito do sangue porta pelo fígado. A extração hepática - como fonte dos sais biliares secretados nos canalículos - aumenta no período alimentar, inclusive por causa da inibição da síntese, o que se vê adiante. O extravasamento de ácidos biliares para a circulação sistêmica é relativamente restrito, face à eficiência do transporte ativo na extração hepática. A presença de sais biliares no sangue periférico se deve à remoção hepática incompleta, na passagem pelos sinusóides hepáticos, dos sais biliares absorvidos continuamente nos intestinos. O nível sanguíneo varia de 1 a 2 M/L, em adultos sadios em jejum, apesar da meia-vida curta dos ácidos biliares no organismo. FM2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) 5 A concentração dos sais biliares no sangue se eleva marcantemente após as refeições (figura abaixo). O acúmulo reflete o maior retorno porta, atribuído ao aumento da massa de sais biliares reabsorvidos após o esvaziamento da vesícula. 6. Excreção As biotransformações dos ácidos biliares efetuadas pela microbiota anaeróbia acarretam redução da solubilidade dessas substâncias. Parte dos ácidos biliares desconjugados pela ação bacteriana, incluindo os ácidos biliares secundários formados, ainda é absorvida no cólon (~ 40%) - em correspondência ao “fluxo lento” de absorção intestinal já referido. A parcela que escapa à absorção no cólon é excretada nas fezes, na quantidade de 300-600 mg/dia. A perda fecal de ácidos biliares é forma alternativa de eliminação de colesterol e constitui 40-60% da excreção total dessa molécula. Já a depuração renal de ácidos biliares é insignificante (< 4mg/dia). Isso se explica pela baixa filtração glomerular de proteínas ligantes, bem como pela eficiente reabsorção tubular dos sais biliares filtrados. Por isso, inexiste diferença significante entre os níveis dos sais biliares no sangue arterial e no sangue venoso do rim. C. Parâmetros e regulação da circulação êntero-hepática Os parâmetros da circulação êntero-hepática dos sais biliares são: 1. Reserva ou “pool”; 2. Síntese hepática circadiana; 3. Secreção biliar; 4. Eficiência de absorção intestinal; 5. Frequência de reciclagem ou retorno dos ácidos biliares ao fígado. Os valores médios normais dos cinco parâmetros no adulto estão resumidos no quadro. 1. Reserva O “pool” de sais biliares é a massa total dessas moléculas no circuito êntero-hepático (sangue, trato biliar e intestinos), no ciclo circadiano. Os fatores que regulam o tamanho dessa reserva são as taxas de síntese hepática, secreção biliar e absorção intestinal, e consequente Figura A concentração de sais biliares no sangue periférico varia ao longo do ciclo circadiano. 0 4 8 12 16 20 24 horas 5 4 3 2 1 M Refeições Valores normais no adulto sadio Reserva ou “pool” 2,0-3,0 g Síntese hepática 0,3-0,6 g/dia Taxa de secreção biliar 12-18 g/dia Eficiência de absorção >95% Frequência de reciclagem 4-6 x/dia Porque a concentração dos sais biliares no sangue não cai a nível zero, no jejum? FM2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) 6 frequência de reciclagem dos sais biliares. A estabilidade do nível de reserva de sais biliares no organismo reflete o equilíbrio normal entre a síntese hepática e a excreção fecal. 2. Síntese Constitui a produção „de novo’ de ácidos biliares primários nos hepatócitos, limitada ao máximo de cerca de 3 g por dia. Produção difere de conversão, a qual consiste na transformação dos ácidos biliares primários em secundários no cólon e equivale à metade da síntese hepática. A produção hepática reflete inversamente (embora indiretamente) o nível da substância reabsorvida no íleo terminal: quanto maior a reabsorção menor a síntese de ácidos biliares, por causa da repressão na síntese da 7-alfa-hidroxilase (CYP7A1) no fígado. A repressão na síntese se associa à indução da proteína-transporte ABCB11 e consequente aumento da secreção canalicular de ácidos biliares. A dinâmica da síntese hepática implica coordenação genética, associada a um complexo de receptores nucleares (ligantes para ácido biliar), o qual regula a homeostase de ácido biliar, colesterol e triglicéride. (Confira a figura acima). Essa coordenação se expressa por „feed forward control‟ (estímulo da absorção no íleo) e „feedback control‟ (inibição da conversão de colesterol em ácido biliar), entre outros efeitos. Os mecanismos homeostáticos evitam o acúmulo tóxico de ácido biliar na célula e favorecem a solubilização e depuração de colesterol. 3. Taxa de secreção biliar Corresponde à quantidade de sais biliares que ingressa no duodeno na unidade de tempo, durante o escoamento da bile. 4. Eficiência A eficiência de absorção dos sais biliares deriva da fórmula [A]: 5. Frequência de reciclagem O número de vezes que a reserva ou “pool” de sais biliares recicla durante o dia - deriva da fórmula [B]: [B] FREQUÊNCIA DE RECICLAGEM = SECREÇÃO BILIAR/24H (DOS SAIS BILIARES) TAMANHO DA RESERVA [A] EFICIÊNCIA DE ABSORÇÃO = SECREÇÃO BILIAR - EXCREÇÃO FECAL (DOS SAIS BILIARES) SECREÇÃO BILIAR FM2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) 7 A frequência de reciclagem resulta normalmente da ação das duas bombas mecânicas da circulação êntero-hepática: a contração da vesícula biliar e a peristalse do delgado. A periodicidade de contração da vesícula biliar e o tempo de trânsito do conteúdo no intestino delgado determinam o ritmo de retorno do fluxo dos sais biliares para o fígado. D. Quais são os distúrbios da circulação êntero-hepática? Diversas anormalidades geram distúrbios na circulação êntero-hepática dos constituintes da bile e alterações nas funções biológicas dos sais biliares dentro e fora do circuito anatômico normal, as quais se associam a múltiplas manifestações clínicas. Quatro condições são comentadas a seguir. 1. Distúrbio do íleo A magnitude da absorção dos sais biliares é reduzida por disfunção, lesão ou ressecção cirúrgica do íleo terminal, o que prejudica a integridade da circulação êntero-hepática. Enquanto a redução na absorção for compensada pelo aumento da síntese hepática, a taxa de secreção biliar é conservada e, portanto, a concentração apropriada de sais biliares para a digestão e absorção de lipídios. O excesso de ácidos biliares não conjugados no cólon, porém, altera o tono de transporte na mucosa, favorecendo a secreção de fluidos e reduzindo a absorção, o que eventualmente acarreta diarréia aquosa (denominada colerreica). Esse distúrbio pode ser controlado por substâncias sequestrantes tipo colestiramina que removem os ácidos biliares do meio aquoso. Se a perda fecal ultrapassar a capacidade de síntese hepática, haverá diminuição da reserva e da secreção de sais biliares na bile (ver fórmula [B]). A consequente redução na solubilização e absorção dos lipídios leva ao aumento da excreção fecal dessas substâncias, isto é, esteatorréia. FM2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) 8 2. Estase intestinal A síndrome da alça estagnada - associada,para exemplificar, à diverticulose jejunal e à enteropatia diabética - é outro distúrbio que afeta a dinâmica da circulação êntero-hepática. A estase do conteúdo no intestino favorece o supercrescimento bacteriano atópico. A proliferação de bactérias anaeróbias no delgado promove, por sua vez, desconjunção anormal dos ácidos biliares; isso leva ao aumento no fluxo absortivo rápido (curto-circuito da circulação) dos ácidos biliares e redução da formação de micelas. São consequências a esteatorréia, bem como a disabsorção de nutrientes, os quais têm a biodisponibilidade prejudicada pelo consumo bacteriano anormal de substratos no intestino delgado. 3. Colestase Nessa condição existe impedimento na produção de bile hepática (colestase hepatocelular), ou obstrução no fluxo de bile no trato biliar (colestase extra-hepática). Disso decorrem duas classes de distúrbios: (a) diminuição da vazão de sais biliares para o intestino, dificultando a digestão e a absorção de gorduras e substâncias lipofílicas, tais como as vitaminas A, D, E, e K; (b) retenção dos constituintes biliares na circulação sistêmica, produzindo distintos sintomas e sinais, a exemplo de icterícia e colúria decorrentes do acúmulo de bilirrubina conjugada, conforme revelado no caso clínico da Unidade 10. 4. Litíase biliar A patogênese da bile litogênica é multifatorial e inclui fatores associados aos processos da circulação êntero-hepática. No caso mais comum da formação de cálculos de colesterol, os mecanismos envolvem a supersaturação de colesterol na bile, seja por excesso de secreção de colesterol e/ou redução no transporte canalicular de ácidos biliares e fosfolipídios. Supersaturação junto com aceleração da nucleação do colesterol e hipomotilidade da vesícula levam à deposição de cristais e, por fim, cálculos de colesterol. Outro fator, no caso de cálculos pigmentados, é o excesso relativo na secreção hepática de bilirrubina, favorecendo a formação de cálculos de bilirrubinato de cálcio. Na doença de Crohn, afetando o íleo terminal, a sobrecarga de ácidos biliares no cólon, resultante da diminuição da absorção no íleo, promove reabsorção intestinal de bilirrubina não-conjugada no cólon, levando ao aumento da remoção e secreção hepática do pigmento. Em consequência, há maior propensão para a formação de cálculos biliares pigmentados nessa condição. E. Métodos de estudo: que processos podem ser investigados? Existem numerosos métodos para caracterizar o metabolismo dos ácidos biliares, a grande maioria de uso restrito à pesquisa clínico-biológica. Três tipos de exame são geralmente disponíveis nos grandes centros médicos: a) Determinação da concentração sanguínea dos sais biliares; FM2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) 9 b) Aspiração do conteúdo do intestino proximal e dosagem de ácidos biliares; c) Prova do glicocolato marcado (descrita na última página). Problema Clínico O paciente (vinheta no Guia de Estudo) tem diarréia aquosa - caracterizada por aumento da excreção fecal decorrente do acúmulo de água e solutos no lúmen do cólon. Fatores diversos produzem esse acúmulo e perturbam o ciclo êntero-sistêmico de fluidos, tais como aumento da secreção intestinal, redução da absorção de solutos, aceleração do trânsito do conteúdo e diminuição da remoção vascular dos solutos. Considere agora: Que distúrbios ou mecanismos contribuíram para explicar a diarréia naquele paciente? Que tipos de exames ajudam a esclarecer as alterações envolvidas? Em que aspecto a prova do glicocolato pode ajudar? F. Referências bibliográficas Buch S, Schafmayer C, Völzke H, Becker C, Franke A, von Eller-Eberstein H et al. A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease. Nature Genetics 2007; 39: 995-999. Hofmann AF. Chronic diarrhea caused by idiopathic bile acid malabsorption; an explanation at last. Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 3: 461-464. Hofmann AF. Bile acids: Trying to understand their chemistry and biology with the hope of helping patients. Hepatology 2009; 49: 1403-1418. Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Cholesterol gallstone disease. Lancet 2006; 368: 230-239. Stieger B, Meier Y, Meier PJ. The bile salt export pump. Eur J Physiol 2007; 453: 611-620. Em Resumo... A circulação êntero-hepática constitui ciclo de eventos que tem na secreção hepática de bile e na absorção ativa dos sais biliares no íleo terminal suas principais forças motrizes metabólicas, as quais conformam a reciclagem e a manutenção da reserva de ácidos biliares no organismo. As funções fisiológicas dos ácidos biliares na depuração hepática de substâncias e na assimilação de lipídios e substâncias lipossolúveis dependem da integridade dessa circulação. Diferentes agentes e mecanismos nosológicos causam defeito ou interrupção da recirculação em sítios distintos, tais como no trato biliar e no íleo. No primeiro caso, ocorre colestase e extravasamento de constituintes da bile para o sangue; no segundo, ocorre queda da reserva e extravasamento excessivo dos ácidos biliares para o cólon. A combinação de distúrbios acarreta uma variedade de sinais clínicos importantes, tais como icterícia, esteatorréia e/ou diarréia e emagrecimento. Múltiplos exames complementares são necessários para definir a natureza e a causação dos distúrbios. FM2 – Módulo do Aparelho Digestório (Unidade 11) 10 Adendo: Aplicação Prova do Glicocolato Marcado A biotransformação bacteriana dos ácidos biliares tem implicações para o exame da circulação êntero-hepática. Existem três tipos principais de biotransformação: (a) desconjunção, que libera os ácidos biliares não-conjugados; (b) 7-alfa desidroxilação (por bactérias anaeróbias no cólon), que converte os ácidos biliares primários em secundários (colato em desoxicolato e quenodesoxicolato em litocolato); e (c) 7-alfa desidrogenação, que converte quenodesoxicolato em 7-oxo litocolato que, por sua vez, pode ser convertido em ursodesoxicolato. A extensão de desconjunção dos ácidos biliares pode ser estimada pela medida da taxa expiratória de CO2 radioativo, resultante do metabolismo de 14 C-coliglicina (glicocolato), administrado por via oral. Observe a sequência de eventos no diagrama abaixo. Lúmen intestinal Mucosa intestinal Organismo Glicocolato-14C transporte remoção hepática e secreção biliar Ácido cólico + glicina-14C transporte glicina-14C 14CO2 difusão 14CO2 pulmões Menos de 1% da dose de radioisótopo administrada é normalmente eliminada por via respiratória, no intervalo de seis horas. A eliminação de 14 CO2 pode ser até 10 vezes maior, se houver desconjunção anômala dos ácidos biliares, seja por supercrescimento bacteriano no delgado, ou passagem excessiva para o cólon e subsequente biotransformação bacteriana. Procedimento. A prova do glicocolato compreende estas etapas: (a) administração oral de amostra de glicocolato marcado (glicina 1- 14 C); (b) captação de amostra do CO2 expirado em intervalo aferido; (c) medida da radioatividade da amostra em cintilógrafo; (d) cálculo do índice de 14 CO2 expirado, expresso em percentagem da dose administrada. O paciente (vinheta no Guia de Estudo) fez a prova do glicocolato. O índice de 14 CO2 expirado no intervalo de 4 horas foi de 5% (controles: 0,5 +/- 0,09%). Como interpretar o achado? --------------------------------------------------------------- * BSEP= bile salt exportpump; ASBT= apical sodium- dependent bile salt transporter; NTCP= sodium- taurocholate cotransport polypeptide.
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