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FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 1 UNIDADE I – SUSPENSÕES 1. INTRODUÇÃO No campo farmacêutico as suspensões têm sido objeto de estudo e revisões, pelo fato de constituírem um dos grupos mais importantes no que se refere a dispersões líquidas orais. Para SAKUDA a forma farmacêutica suspensão é um sistema complexo, sendo que vários fatores físico-químicos influem na sua estabilidade. O mesmo autor reconhece que na fórmula básica de uma suspensão medicamentosa deve obrigatoriamente conter um agente molhante, um agente suspensor, um edulcorante e um conservante. 2. CONCEITOS A Farmacopéia Brasileira 4ª ed. define suspensões como preparações farmacêuticas obtidas pela dispersão de uma fase sólida insolúvel ou praticamente insolúvel em uma fase líquida. HELOU menciona que o nome de suspensão é dado à dispersão de um sólido em um líquido no qual não seja solúvel. Considera um sistema bifásico: a fase dispersa é partícula sólida; a fase dispersante é o líquido. Segundo PRISTA “suspensões são sistemas heterogêneos em que a fase externa ou contínua é líquida ou semi-sólida e a fase interna ou dispersa é constituída por partículas sólidas insolúveis no meio utilizado”. MORENO apresenta um conceito mais detalhado, como: dispersões heterogêneas grosseiras de partículas sólidas insolúveis em um meio líquido, sistemas estes termodinamicamente instáveis já que as partículas integrantes da fase interna tendem a sedimentar, pelo que hão de voltar a suspender por agitação antes de sua administração. 3. CLASSIFICAÇÃO DOS SISTEMAS DISPERSOS Tabela 1: Características dos sistemas dispersos TIPO TAMANHO DA PARTÍCULA CARACTERÍSTICAS Dispersão grosseira > 5 x 10-5 cm Partícula que não atravessa o papel de filtro; não difunde; não passa através da membrana dialisadora, é visível ao microscópio. Dispersão coloidal 5 x 10-5 cm a 1 x 10-7 cm Partícula atravessa o papel de filtro, mas não o ultrafiltro; difunde e passa através de membrana dialisadora muito lentamente; não reconhecível ao microscópio, porém ao ultramicroscópio. Dispersão molecular < 1 x 10-7 cm Partícula atravessa o papel de filtro e o ultrafiltro; difunde e passa através de membrana dialisadora muito rapidamente; não visível ao microscópio ou ao ultramicroscópio. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 2 4. PRINCIPAIS ELEMENTOS BÁSICOS Substância medicamentosa Veículo Agente suspensor Tabela 2: Fatores a considerar quanto à fase sólida e à fase líquida Quanto à partícula: Quanto ao líquido Tamanho das partículas Densidade Densidade Viscosidade Proporção em relação ao líquido Polaridade Carga elétrica Proporção em relação à fase dispersa As suspensões ainda podem conter: Aromatizantes: essência de baunilha, limão, laranja, banana, groselhas, etc. Conservantes: nipagin, nipasol, thimerosal, benzoato de sódio e outros. Edulcorantes: xaropes, sacarose, glicose, sacarina, ciclamatos, aspartame, stevia e outros. Corantes: os mesmos permitidos para fins alimentares, na Convenção de Ascona. 5. CLASSIFICAÇÃO QUANTO ÀS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 5.1. SUSPENSÕES DE USO ORAL São indicadas para pediatria e geriatria uma vez que os indivíduos dentro desta faixa etária têm dificuldade para deglutir formas farmacêuticas sólidas (comprimidos, drágeas e cápsulas). Além disso, uma leve agitação deverá suspender as partículas sólidas e manter a uniformidade do fármaco em suspensão, de forma que as doses administradas contenham sempre a mesma quantidade de fármaco para um dado volume. Permite também individualizar as doses uma vez que estas dependem do volume a ser administrado. 5.2. SUSPENSÕES DE USO TÓPICO Quando uma suspensão se destina à aplicação cutânea ou nas mucosas é importante que a viscosidade permita que seja facilmente espalhada pela superfície afetada a cobrir, mas não ser tão móvel que não seja retida no local de aplicação. Uma forma deste tipo deverá secar rapidamente, promovendo a formação de uma película protetora na área coberta. Também uma suspensão de uso dermatológico deverá apresentar partículas tão pequenas quanto possíveis, de modo que não provoque quaisquer irritações quando aplicada. Do mesmo modo, as suspensões destinadas à oftalmologia devem ser preparadas com partículas de dimensões extremamente reduzidas e cujos formatos não sejam laminares nem aciculares. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 3 6. JUSTIFICATIVA DO USO DE SUSPENSÕES Insolubilidade dos fármacos nos veículos usados. Ex. acetato de cortisona, hidrocortisona e seus ésteres. Pelo sabor e odor desagradáveis, que os compostos podem apresentar em solução e ou em pó. Ex. clorafenicol. Prolonga a ação medicamentosa, retardando a absorção do fármaco por via injetável. Ex. penicilina G procaína. Maior estabilidade química das substâncias ativas quando em suspensão. Ex. penicilina G livre sob a forma de sal sódico ou potássico é menos alterável em suspensão. Menor resistência à ingestão em relação às formas farmacêuticas sólidas. 7. TENSÃO SUPERFICIAL E GRAU DE MOLHABILIDADE O contato de um líquido com um sólido, nele insolúvel pode levar a uma das 3 situações diferentes: O líquido espalha-se sobre o sólido, deslocando os gases adsorvidos e molhando-o completamente; O líquido não molha o sólido, mas permanece sobre ele tomando o aspecto de gotas. O líquido espalha-se parcialmente formando um ângulo de contato definido com o sólido. A molhabilidade é tanto maior quanto menor for o ângulo de contato e se este ultrapassar 90° quando um sólido hidrofóbico é colocado em contato com a água diz-se haver hidrorrepelência, considerando insolúvel na água. Ângulos de contato podem variar de 0 a 180° e dependem da tensão superficial do líquido. Quando na preparação de uma suspensão as partículas sólidas não são suficientemente molhadas pela fase dispersante, observa-se que tendem a flutuar, aglomerando-se à superfície. Este fenômeno se deve ao elevado ângulo de contato sólido- líquido, depende da tensão interfacial e das tensões superficiais do sólido e do líquido. Não é possível determinar a tensão superficial dos sólidos, a não ser quando fundidos. Cos = L LSS / S = tensão superficial do sólido S/L = tensão interfacial sólido/líquido L = tensão superficial do líquido Cos = cosseno teta (ângulo de contato) FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 4 A ação principal dos agentes molhantes consiste em diminuir o ângulo de contato entre a superfície sólida e o líquido. Para que o agente molhante atue eficientemente é conveniente que confira ao sistema um EHL entre 6 e 9. Estas substâncias evitam o fenômeno da flutuação, sendo os mais usados: Tensoativos como o polissorbato, o lauril sulfato de sódio o dioctilssulfosuccinato de sódio e agentes emulsivos do tipo O/A. Monoestearato de alumínio, Spans, CMC, goma arábica, Aerosil, bentonita, hidróxido de alumínio e outros. 8. SEDIMENTAÇÃO As partículas tendem a depositar pela ação da gravidade. Assim, quanto menor for o tamanho e a densidade das partículas e mais viscosa a fase dispersante mais lenta será a deposição. Embora a Lei de Stokes não seja rigorosamente adequada a reologia das suspensões, para efeitos práticos e com certa aproximação nos indica a velocidade de sedimentação que se aproxima de zero à medida que a diferença entre a densidade das partículas e do líquido dispersante tende a se anular. Para sistemas floculados a Lei de Stokes não se aplica. V = 9 )(2 212 gddr V = velocidade de sedimentação daspartículas r = raio das partículas d1 = densidade da fase dispersa d2 = densidade da fase dispersante g = aceleração da gravidade = viscosidade da fase dispersante 9. REOLOGIA DOS AGENTES SUSPENSORES Reologia é o estudo do fluxo da matéria. É uma grandeza física proposta por BINGHAM E CROWFORD para descrever o fluxo dos movimentos dos líquidos e a deformação dos sólidos sob influencia de forças externas. A viscosidade é uma expressão da resistência dos líquidos ao escoamento e constitui uma das propriedades mais importantes dos líquidos. No que se refere às características de escoamento dos líquidos, em alguns trabalhos encontramos uma divisão em: Escoamento newtoniano Escoamento não-newtoniano São considerados líquidos newtonianos os de composição simples e viscosidade relativamente baixa, como água, glicerina e que quando submetidas a uma força aumentam FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 5 a sua resistência proporcionalmente. Obedecem à Lei de Newton, sendo representada pela equação: A F = n dr dv F/A = força por unidade de área, requerida para produzir fluxo; n = coeficiente de viscosidade; dv/dr = gradiente de velocidade ou velocidade do fluxo A maioria das preparações farmacêuticas como emulsões, suspensões e semi- sólidos não seguem a Lei de Newton. Por isso, são empregados viscosímetros rotacionais para determinação dessa característica. Para as substâncias que apresentam escoamento não newtoniano, existe uma subdivisão em: escoamento plástico, pseudoplástico, dilatante e tixotrópico. 9.1. Escoamento plástico Apresentam uma certa resistência inicial ao fluir ou deformar-se. Precisam ter uma pressão mínima, denominada valor de cedência necessária para iniciar o escoamento. Quando a força aplicada é inferior àquele valor, eles se comportam como matéria elástica. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 6 9.2. Escoamento pseudoplástico Diversas substâncias hidrofílicas empregadas para aumentar a viscosidade como: gelatina, CMC, gomas e mucilagens apresentam características deste tipo. Estas substâncias são constituídas por moléculas de cadeia longa ou estruturas complexas que se encontram desordenadas em forma de rede, quando em repouso, mas à medida que se aplica sobre elas uma força vão se alinhando em direção a esta e apresentam menos resistência ao escoamento. Os corpos desta natureza diminuem sua viscosidade com a agitação. Nesses sistemas a velocidade de escoamento não aumenta linearmente com a força, assim, a viscosidade não permanece constante quando o material se submete à agitação. 9.3. Escoamento dilatante É um fenômeno inverso ao escoamento pseudoplástico. Os corpos que o apresentam aumentam sua viscosidade quando sob agitação, retornando a um estado de maior fluidez quando se deixam em repouso. Por isso, diz-se que estes corpos “engrossam” com a agitação. Esse comportamento surge quando as suspensões contêm elevada concentração de partículas muito finas no estado floculado. O comportamento pode ser justificado quando em repouso, as partículas dispõem-se de forma a ocupar um volume mínimo, sendo também reduzido o volume dos espaços interparticulares e a quantidade de veículo suficiente para os encher. Quando se agita, o sedimento se expande ocupando um maior volume, aumentando o tamanho dos interstícios entre as partículas e o líquido é insuficiente para enchê-los; desta maneira, produz-se como conseqüência uma elevação da resistência ao fluir, pois todas partículas já não estão rodeadas de um meio líquido. 9.4. Escoamento Tixotrópico ARANCIBIA descreve que a tixotropia não corresponde a um tipo de fluxo, mas a uma característica adicional que pode ser apresentada por qualquer tipo de escoamento, seja plástico, pseudoplástico ou dilatante, que se traduz por uma ruptura e rearranjo subseqüente da estrutura. O reograma das substâncias com este comportamento, caracteriza-se graficamente pela curva ascendente para valores crescentes da força de fluxo e reduzindo-se esta força, obtém-se uma curva descendente que não coincide com a primeira. O espaço formado entre as curvas é denominado de “anel de histeresis” podendo ser utilizado como medida do grau da ruptura tixotrópica. Certas substâncias apresentam tixotropia, como: bentonita, hidróxido de alumínio, Veegun, Aerosil, CMC, Carbopol. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 7 10. REDISPERSIBILIDADE Uma suspensão que apresente alguma estabilidade possui a fase dispersa disseminada homogeneamente, não havendo aglomerados ou aglutinados. Este estado pode ser alterado se ocorrer: Adsorção de grupos ionizáveis que conferem às partículas cargas positivas ou negativas. Alteração da carga elétrica das partículas. Redução ou aumento significativo do potencial Zeta. A formação de aglomerados não pode ser evitada por diminuição do tamanho das partículas ou por aumento da viscosidade, nem por menor granulometria do pó disperso. A reologia de alguns líquidos, em geral, agravam a formação de aglomerados não redispersíveis. Nestas circunstâncias, é quase sempre preferível preparar suspensões capazes de flocular, uma vez que nelas não se observam aglomerados que não se redispersam. 10.1. INTERAÇÃO ENTRE PARTÍCULAS Quando uma substância hidrófoba finamente dividida é dispersa em uma solução aquosa, adquire cargas de superfície, seja por ionização das moléculas externas das partículas, por adsorção de íons do meio líquido ou por diferença na constante dielétrica entre a partícula e o meio. Os íons formam em volta das partículas uma dupla camada eletrostática que consiste em uma camada fixa (estacionária ou de Stern) aderida à superfície da partícula. A outra é móvel, de espessura maior, que se difunde no resto do líquido, chamada de camada difusa ou de Goy. Na primeira camada, com a ausência de agitação térmica, esta carga seria neutralizada por íons de carga oposta (contra-íons). Estes, possuindo um movimento browniano tenderão a difundir-se em volta da partícula. Apenas uma parte destes íons de sinal contrário vai se fixar firmemente sobre a partícula para formar uma monocamada que se moverá com ela. Os íons de mesma carga do sólido são repelidos, mas a agitação tende a redistribuí-los. 10.2. Potencial Zeta As partículas suspensas, juntas com sua camada fixa, movimentam-se sob a ação de um campo elétrico e a diferença do potencial elétrico entre a partícula que se move e o meio que a circunda, denomina-se POTENCIAL ZETA ou potencial eletrocinético. A diferença de potencial existente entre a superfície da partícula e o ponto de neutralidade, isto é, o ponto distante a partir do qual os efeitos da carga elétrica deixam de ser sentidos, representa a verdadeira carga da partícula. A diferença de potencial que pode FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 8 ser medida é a existente entre a camada monomolecular de contra-íons fixada à partícula e o ponto de neutralidade. As partículas eletricamente carregadas, imersas em um meio líquido, quando submetidas à ação de um campo elétrico são atraídas para o ânodo (+), se possuírem carga negativa; as de carga positiva vão para o cátodo (-). A atração da partícula aumenta com a intensidade da sua carga, de forma que resulta em velocidade de movimento, tanto maior, quanto o valor do potencial Zeta, podendo o fenômeno ser observado por microscopia. = ED Vn . )10.9(..4 3 Z = potencial zeta n = viscosidade do meio em poise V = velocidade de migração da partícula no campo da eletroforese em /s D = constante dielétrica do meio E = potencial existenteentre os dois eletrodos em volts/cm 10.3. Avaliação do grau de redispersão Na prática, emprega-se uma técnica simples que consiste em introduzir a suspensão em uma proveta e deixá-la depositar até altura constante. Mede-se essa altura (sólido + líquido) HL e também do sedimento HS. A relação HS/HL indica o volume de sedimentação, e quanto maior a relação HS/HL tanto mais elevado é o grau de floculação. Tabela 3: Propriedades das partículas floculadas e desfloculadas numa suspensão DESFLOCULADAS FLOCULADAS As partículas existem como entidades separadas As partículas formam agregados A velocidade de sedimentação é lenta A velocidade de sedimentação é rápida Freqüentemente o sedimento não se redispersa com facilidade O sedimento é fácil de redispersar A suspensão mantém-se mais tempo com bom aspecto, o sobrenadante permanece sempre turvo A suspensão desfaz-se mais rapidamente e o sobrenadante é límpido O potencial eletrocinético é alto O potencial eletrocinético é baixo ou quase nulo 10.4. Crescimento de cristais O crescimento de cristais em uma suspensão ocorre somente nos casos em que a atividade termodinâmica da substância, na fase líquida, é maior que a das partículas sólidas, isto é, torna-se necessário que a concentração da substância na solução seja maior que a solubilidade da substância cristalina em questão. Nesta condição o estado de supersaturação pode ser alcançado seja por dissolução da forma cristalina termodinamicamente mais energética do composto ou pelo esfriamento da solução saturada. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 9 A origem do crescimento de cristais em algumas substâncias, que por sua vez interfere negativamente na estabilidade física das suspensões, pode ser atribuída a vários fatores como: Variações de temperatura; Diferentes formas cristalinas ou amorfas; Modificação da tensão superficial; Variação do tamanho das partículas pH, solvente e polimorfismo. Para evitar ou reduzir o crescimento de cristais em que a principal causa reside na existência de partículas em alto estado energético, recomenda-se que sejam tomadas medidas para atenuar a diferença de energia livre, com a finalidade de reduzir a tensão superficial e promover um aumento da estabilidade do sistema. Para o efeito é indicado o emprego de agente tensoativo adequado. 10.5. Polimorfismo O polimorfismo constitui a capacidade de um dado elemento ou composto para cristalizar em mais de uma espécie cristalina. Os diversos polimorfos de um determinado composto são tão diferentes na estrutura e propriedades como os cristais de compostos diferentes, isto é, são quimicamente idênticos, mas fisicamente distintos. Algumas características físico-químicas podem ser modificadas pelo polimorfismo, tais como solubilidade, ponto de fusão, densidade, dureza, configuração do cristal, propriedades ópticas e elétricas e a pressão de vapor. Suspensões que apresentam fármacos polimórficos podem desenvolver o fenômeno de “caking” uma vez que as preparações perdem a propriedade de serem ressuspensas uniformemente por agitação. 10.6. Tamanho das partículas Numa suspensão para uso oral o tamanho das partículas dispersas pode condicionar a facilidade de absorção ou a predominância de uma ação local no intestino, mas o diâmetro das partículas influi também na rapidez do efeito de um medicamento injetado ou na ação terapêutica de um preparado dermatológico. Ex. sulfadiazina microcristalina é mais facilmente absorvida do que no estado mais grosseiro, o mesmo ocorre com o enxofre coloidal, palmitato de clorafenicol e griseofulvina. 11. PROCESSOS DE PREPARAÇÃO (floculação controlada) Raramente as substâncias são susceptíveis de se dispersarem por mistura direta dos líquidos que constituem a fase externa, dispensando-se o uso de agentes molhantes e FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 10 suspensores. Na maioria dos casos, a preparação das suspensões pode-se fazer por dispersão dos seguintes sistemas: Sólido + líquido (sólido + suspensor) + líquido (sólido + molhante) + (líquido + suspensor) (sólido + molhante + suspensor) + líquido As partículas a suspender, caso apresentem carga positiva, torna-se aconselhável juntar um agente floculante negativo, como o íon de fosfato e a seguir adicionar o agente suspensor que retardará a floculação. Isto se justifica pelo fato de que muitos agentes suspensores são hidrocolóides carregados negativamente que, quando juntos diretamente ao sólido a dispensar, dotado de carga positiva, provocariam sua total deposição. Ex. sulfatiazol (-) + gelatina (+) + agente floculante aniônico (quantidade controlada) + agente suspensor hidrófilo (CMC, goma adraganta, bentonita, etc.) 1°) envolvimento das partículas com substância carregada positivamente; 2°) adição dos edulcorantes e aromatizantes julgados necessários à fórmula; 3°) floculação parcial das partículas por ação de um composto carregado negativamente, se o potencial Zeta é propício à formulação de aglomerados não redispersíveis; 4°) adição de um agente suspensor ou mistura destes, em quantidade tal, que não atinja o potencial Zeta correspondente à aglomeração irreversível ou “caking”. 12. SUBSTÂNCIAS MAIS EMPREGADAS NAS SUSPENSÕES Uso oral: AAS, acetilsulfasoxazol, carbonato de cálcio, eritromicina, fenoximetilpenicilina, nistatina, palmitato de clorafenicol, hidróxido de alumínio, etc. Uso tópico: sulfeto de selênio, acetato de cortisona, prednisolona e outros. Uso parenteral: - Aquosas: esteróides, antiinflamatórios, preparados de insulina, penicilina G procaína e benzatina, hormônios sexuais, etc. - Oleosas: iodobismutato de quinina, hidróxido de bismuto, etc. 13. INCOMPATIBILIDADES Na maioria deve-se à ação das cargas elétricas de sinal contrário entre excipientes e fármacos. Grande parte das suspensões farmacêuticas apresenta partículas eletronegativas, devendo-se empregar: tensoativos aniônicos tensoativos fortemente hidrofílicos Tensoativos aniônicos: gomas, CMC sódica, argilas (bentonita, Veegum), hidróxido de alumínio, Aerosil, Carbopol 934 e outros. FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 11 As substâncias aniônicas podem originar precipitados quando adicionados a fármacos catiônicos como: alcalóides, estreptomicina, anestésicos locais, vitamina B1 e B6, sais de amônio quaternário, violeta genciana, gelatina catiônica e outros. 14. CONSERVAÇÃO 14.1. Estabilidade física Uma suspensão deve-se manter homogênea por um período de tempo maior possível, sendo as partículas dispersíveis por agitação, assim sendo, é obrigatório rotular “AGITE ANTES DE USAR”. 14.2. Estabilidade química Com freqüência a estabilidade química e física das suspensões obriga à preparação extemporânea, bastante utilizada nos injetáveis e na obtenção de suspensões de uso oral como, palmitato de clorafenicol, amoxicilina, AAS e outras. A estabilidade química de uma suspensão depende: dos fármacos; agentes suspensores; molhantes; luz, temperatura, pH e outros. 14.3. Estabilidade microbiológica VOIGT esclarece que um produto sujeito à contaminação pode desenvolver turbidez, odores e fermentações e apresenta o perigo de uma infecção direta por MO patogênico e metabólitos tóxicos. Além disso, os fungos são capazes de produzir alterações químicas nas substâncias medicamentosas e adjuvantes. A maioria dos conservantes atua em nível de membranas celulares aumentando a permeabilidade. Agentes conservantes mais utilizados: ácido sórbico, nipagin, nipazol, benzoato desódio, ácido benzóico e outros. 15. ENSAIOS DAS SUSPENSÕES Dosagem dos princípios ativos Determinação do tamanho das partículas contador eletrônico Coulter poder suspensor; balança de Oden sedimentação: proveta de Andersen (Lei de Stokes) FARMÁCIA – FARMACOTÉCNICA II RONDINELLI LADEIRA 12 Viscosidade viscosímetro de Hoeppler viscosímetro rotativo Brookfield Sedimentação determinação do potencial Zeta determinação de HS/HL 16. FORMULAÇÃO Suspensão antialérgica e protetora Suspensão de hidróxido de alumínio (Uso externo) coloidal Calamina 8g Hidróxido de Al 6,195g Cloridrato de difenidramina 1 g Sorbitol 2,5mL Cânfora 0,1g Benzoato de sódio 0,525g Glicerina 2g Sacarina sódica 6,8mg Alginato de sódio 0,4g CMC-Na 1,0g Polissorbato 80 0,1g Água de hortelã q.s.p. 100mL Água destilada q.s.p. 100g 17. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS PRISTA, L. N. Tecnologia Farmacêutcia. Vol. 1, 2 e 3. 6ª edição. Ed. Ernesto Reichmann Dist. Livros, 2003. ANSEL, H.C. Farmacotécnica, Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fármacos. 6ª Edição, 2000. LE HIR, A. Noções de Farmácia Galênica, 6ª edição, 1997. FERREIRA, A. O. Guia Prático da Farmácia Magistral. 2ª edição. 2002. FARMACOPÉIA brasileira, 4ª edição, parte 1. Atheneu, São Paulo, 1988.
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