ANEMIA HEMOLÍTICA HEREDITÁRIA

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ANEMIA HEMOLÍTICA HEREDITÁRIA
 É a condição patológica decorrente da ↓Hb circulante, comparado aos valores esperados em pessoas saudáveis do mesmo sexo, idade e condições ambientais, demonstrado por hipóxia tissular. 
HEMÁCIAS: Tem a função de carrear a hemoglobina. Além disso, apresenta membrana plasmática maleável para passar por pequenas fenestrações. Por viver 120 dias, tem alto consumo energético, exigido pelas inúmeras enzimas. 
HEMOGLOBINAS: Constitui-se do Heme + Globina. Os tipos de hemoglobinas são:
A1 – α2β2 (96-98%) ( Cadeia alfa (crom.16) e beta (crom.11). O tipo mais comum.
A2 – α2δ2 (2-3,5%)
Fetal – α2γ2 (0-1%) ( oxigena mais do que a embrionária e menos que a adulta
Embrionárias: 
Tipo Gower 1: Z2E2
Tipo Gower 2: α2E2
Portland: Z2γ2
DOENÇA HEMOLÍTICA:
 É a condição em que a velocidade de destruição eritrocitária está acelerada e a capacidade da medula óssea de responder ao estímulo hipóxico não está impedida, ou seja, a medula óssea está funcionante, ela trabalha muito mais. A medula compensada hiperplasia-se de 6-8x. Logo, a anemia pode não aparecer, mesmo que a sobrevida eritrocitária caia de 120 para 15-20 dias. A anemia hemolítica vai ocorrer quando a medula óssea for incapaz de compensar, por aumento da produção, a destruição prematura dos glóbulos vermelhos. Se a medula óssea for capaz de compensar a destruição dos glóbulos vermelhos, não se desenvolve anemia. As causas de anemia hemolítica incluem infecções, certos medicamentos, distúrbios auto-imunes e distúrbios hereditários. Cerca de 10% da população mundial é portadora assintomática de dois tipos mais importantes de anemias hereditárias: doença falciforme e talassemias.
Classificação 1:
- Defeitos intrínsecos eritrocitários (algo dentro da hemácia está causando a hemólise)
- Defeitos extrínsecos eritrocitários (algo no plasma que está atacando as hemácias)
- Intravascular (hemotransfusão, etc.) – a hemácia é destruída dentro da circulação
- Extravascular (filtro esplênico, tecidos) – a hemácia sofre lesão ao passar pelo endotélio
- Aguda (hemotransfusão, etc.) - Hereditária
- Crônica (hereditária, DAI, etc.) - Adquirida
	ANEMIA HEMOLÍTICA HEREDITÁRIA
	Talassemias - Beta Talassemia
	 - Alfa Talassemia
	 - Talassemia e hemoglobinopatia associadas
	Hemoglobinopatias - Doença Falciforme (Hemoglobina S)
	 - Doença da Hemoglobina C
	 - Doença da Hemoglobina E
	 - Hemoglobinopatias Associadas (Doença da Hb SC)
	Defeitos na Membrana Eritrocitária - Esferocitose hereditária
	 - Heliptocitose Hereditária
	 - Acantocitose
	Deficiência Enzimática dos Eritrócitos – Deficiência da Gli-6-fosfato desidrogenase
	 - Deficiência da Piruvato Quinase
	 - Alterações na via Embden-Meyerhof
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DIAGNÓSTICO:
História: presente desde o nascimento (anemia + icterícia). As anemias hemolíticas de origem hereditária costumam manifestarem-se logo nos primeiros meses de vida, enquanto que as restantes podem apresentar-se em qualquer idade, quer seja sob a forma de crise ou de maneira persistente, de acordo com a sua causa.
Exame físico e ectoscopia: Os sintomas básicos são os mesmos de qualquer anemia e corresponde a palidez, cansaço, dores de cabeça, aumento da frequência cardíaca, respiração difícil e sensação de falta de ar, etc. A estas manifestações acrescenta-se outra exclusiva das anemias hemolíticas: a icterícia, ou seja, a coloração amarela da pele e das mucosas devido ao depósito excessivo de um pigmento residual do metabolismo da hemoglobina (bilirrubina), que o fígado, perante a exagerada destruição dos glóbulos vermelhos, não é capaz de eliminar adequadamente. Verifica-se também as fácies típica – esquilo (pela hiperplasia da medula). Em algumas formas de anemia, é possível que se produza uma esplenomegalia, órgão encarregado da destruição dos glóbulos vermelhos, cuja atividade exagerada (hiperesplenismo) pode ser em boa parte responsável pela hemólise. Nestes casos, a total extração do baço (esplenectomia) pode ser extremamente útil no tratamento da doença. 
Primeiros exames: Hemograma (identifica a anemia), Hematoscopia do esfregaço de sangue periférico (Hemácias em alvo – talassemia, Hemácias afoiçadas – anemia falciforme, Eritroblastos – aumentados na MO e presentes no sangue periférico), VCM e RDW – variação de volume e tamanho (anisocitose) da hemácia, Reticulócitos – reticulocitose e eritropoetina ↑ (anemia periférica leva a hipóxia renal, que libera eritropoetina, que agirá na MO responsiva, produzindo reticulócitos), Teste de Coombs D e I – negativos (em nenhuma anemia hemolítica este teste dá +), Teste do afoiçamento – positivo em caso de anemia falciforme (sangue na lâmina, na ausência de O2), Haptoglobina - ↓ (está baixa porque é uma proteína que se liga a hemoglobina livre e a leva para degradar, logo, como está ligada ao excesso de Hb, está reduzida), Bilirrubinas D e I - ↑ (hemólise), Hepatograma LDH - ↑ (extravasamento do material intracelular por destruição das hemácias), Dosagem de Fe sérico, ferritina – ambos ↑↑, Fe e Ferritina ↑↑ + anemia microcítica = Talassemia, Dosagem de Vitamina B12, Ácido Fólico, EAS.
Próximo passo: Eletroforese de hemoglobinas (migração da hemoglobina para os tipos SS, D, C), Dosagem de A1, A2, fetal, HPLC, USG abdome, Pesquisa para deficiência de DG6P e para hemoglobinas instáveis, Teste de resistência osmótica. 
Exames finais: (quase nunca feitos, com encaminhamento para centros especializados) Mielograma, PCR-DNA (mutações dos genes da Hb), teste de sobrevida eritrocitária, fingerprint (eletroforese + cromatografia). 
Depois de identificar a anemia quanto à primeira classificação...
Classificação 2:
Defeitos na membrana: esferocitose (em forma de esfera), estomatocitose (forma de xícara), eliptocitose (forma elíptica).
Defeitos enzimáticos (eritroenzimopatias): enzimas da via glicolítica, metabolismo nucleotídico, via pentose monofosfato ( piruvatoquinase, DG6P, glutation redutase
Defeitos estruturais (hemoglobinopatias): anemia falciforme, talassemias, Hb instáveis
ANEMIA FALCIFORME:
Ocorre pela mutação pontual na posição 6 da cadeia β da globina, com substituição do aa ácido Glutâmico por valina. Como conseqüências:
Biomolecular: quando homozigoto (SS) há instabilidade da Hb quando a hemácia está sob baixa tensão de O2 e/ou alteração de pH, com cristalização da molécula (insolúvel). 
Celular: hemácia afoiçada
Clínica: anemia hemolítica
Patológica: isquemia tissular e infartos por oclusão vascular
 Os eritrócitos, cujo conteúdo predominante é a hemoglobina S, assumem, em condições de hipóxia, forma semelhante à de uma foice, daí o nome falciforme, decorrente da polimerização da hemoglobina S3. Os glóbulos vermelhos em forma de foice não circulam adequadamente na microcirculação, resultando tanto em obstrução do fluxo sangüíneo capilar como em sua própria destruição precoce. Este mecanismo fisiopatológico acarreta graves manifestações clínicas, com maior frequência após os 3 meses de idade. Durante os 6 primeiros meses de vida, esses indivíduos são geralmente assintomáticos devido aos altos níveis de hemoglobina F1. Há também aumento da viscosidade do sangue, com estase venosa e aderência das células ao endotélio, causando oclusão vascular e infarto tecidual. 
QUADRO CLÍNICO: 	
Causado por anemias hemolíticas crônicas caracterizado pelas crises vaso-oclusivae álgica, hemólise aguda e aplasia medular (não agüenta o aumento de produção). Pode ser causada também por Parvovírus B19, danos agudos e crônicos disseminados pelos órgãos e redução da expectativa de vida. Verificamos:
- Infartos e necroses tissulares - AVC - Asplenia (é a única que isso ocorre)
- SARA - Sequestro esplênico 
- Priapismo (disfunção erétil) - Infecções
 
Diagnóstico (além das citadas anteriormente): O hemograma apresenta uma anemia normocítica ou macrocítica com reticulócitos. Em alguns casos pode ser hipocrômica ou macrocítica. Há sinais indiretos de hemólise devido aos achados de hiperbilirrubinemia indireta e reticulocitose. Presença de anisopoiquilocitose e policromasia são bastante comuns, destacando-se a presença de hemácias em forma de foice e um grande número de eritroblastos em várias formas maturativas. O diagnóstico de certeza é dado com a Eletroforese de hemoglobina, e a presença de grande quantidade de eritrócitos reduzidos confirma a presença de hemoglobina S (Teste de Afoiçamento)
TRATAMENTO: Não existe um tratamento específico para a Anemia Falciforme, mas temos no mercado drogas que melhoram consideravelmente a qualidade de vida dos portadores da doença. Dentre elas encontramos o Desferal® e a Hidroxiuréia, além de vacinas anti-pneumocócicas, penicilina profilática e doses diárias de Ácido Fólico. Faz-se a profilaxia de infecções, hidratação, evitar transfusões (exceto grávidas), analgesia (comum, não usar opiáceos), aumento da hemoglobina fetal, prevenção da aplasia medular, jamais fazer esplenectomia, só em casos de sequestro esplênico severo.
TALASSEMIAS
 Ocorre um defeito na síntese de uma ou mais subunidades das cadeias de globulina da Hemoglobulina Adulta (Hb A), pela mutação gênica no cromossomo 11 e 16. Temos as Alfa-talassemias (deleções ou perdas de segmentos dos cromossomos. Há uma diminuição da produção da cadeia alfa em relação à produção da beta) e as Beta-talassemias (mutações pontuais com troca de nucleotídeo, alterando o RNA-m da Hb (S e SE no BR). Há a diminuição da produção da cadeia Beta em relação à produção da alfa). É diagnóstico diferencial de anemia ferropriva!
 Consequência: há uma deficiência quantitativa da síntese de uma ou mais cadeias globínicas. As síndromes clínicas originam-se dos efeitos combinados da produção inadequada de Hb e do acúmulo desequilibrado de subunidades globulina. Há uma eritropoiese ineficaz e anemia hemolítica. As manifestações vão desde uma hipocromia e microcitose assintomáticas a uma anemia profunda que leva a uma morte in útero ou na infância, se não tratada. Talassemia é um problema quantitativo de globinas pouco sintetizadas, enquanto que a hemoglobulinopatia é um problema qualitativo na síntese e de um funcionamento incorreto da globina, pelas alterações estruturais das próprias globinas. 
Alfa: 
	Portador Assintomático
	(ą-/ąą)
	Traço Talassêmico
	(- -/ąą)
(ą-/ą-)
	D. da Hb H
	(- -/ą-)
	Hidropsia fetal
	(- -/ --)
	Beta:
Major
 (Anemia de Cooley)
	
Diagnóstico na infância
	Intermediária
	Acompanhamento hematológico
	Minor
	Traço talassêmico
	(--/--)
	
Hidropsia fetal: incompatível com a vida; Talassêmico major: 1+ e 3-
Laboratório:
Primeiro Nível:
Análises dos índices hematimétricos: Contagem dos eritrócitos geralmente dentro dos valores de referência, VCM (Volume Corpuscular Médio): geralmente abaixo de 70μm3 (MICROCÍTICA), Hemoglobina sempre abaixo dos valores de referência (em torno de 10g/dL a 11g/dL), HCM diminuído, RDW: normal ou ligeiramente elevado.
Resistência Osmótica eritrocitária em solução de cloreto de sódio a 0,36%
Morfologia Eritrocitária: microcitose moderada a acentuada, às vezes anisocitose, hemácias em alvo e principalmente a presença de pontilhado basófilo.
Análises quantitativas e qualitativas da Hb A2 e Hb F
Dosagem de ferro sérico e ferritina devem apresentar-se com valores normais ou elevados.
Segundo Nível:
Estudo da síntese de globina e determinação da relação alfa:beta (análise biomolecular)
 
Terceiro Nível:
Análise de hemoglobina por técnicas muito especiais
Análise do DNA (PCR)
TTO:
Talassemia alfa: quando assintomático não é indicado tratamento. Para Doença da hemoglobina H deve-se dar ácido fólico, 1mg VO diariamente. Esplenectomia é indicada para anemia progressiva.
Talassemia Beta: terapia sintomática e de apoio, ácido fólico e hemotransfusões periódicas de suporte e/ou esplenectomia quando moderada a grave; quando grave indica-se transplante de células tronco hematopoiéticas, hemotransfusões regulares e terapia de quelação de ferro, esplenectomia se indicada.
MICROESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
A microesferocitose hereditária ocorre por defeito na membrana eritrocitária (deficiência de proteínas do citoesqueleto, como espectrina, anquirina, palidina ou banda 3), causando o fenótipo celular esferocítico, com perda da elasticidade da membrana celular. Apresenta uma superfície pequena, porém com hemoglobina normal. Estes são menos capazes de espremer-se entre as fenestrações e há um maior estresse metabólico. 
Clínica: Quase todos os casos estão presentes desde o nascimento, porém o diagnóstico pode ser feito em qualquer idade. Pode ocorrer icterícia, esplenomegalia, um estado hemolítico clinicamente insignificante, com uma anemia branda, ou até casos mais graves, com severa anemia, cálculos biliares (complicação mais comum) e crises aplásticas. Há manifestações mais raras, como úlceras nas pernas, gota, disfunção da medula espinhal, tumores hematopoiéticos e cardiomiopatia. 
Diagnóstico: Há uma anemia com reticulose, esferócitos no esfregaço sanguíneo, aumento do CHCM, aumento da fragilidade osmótica (principalmente no exame de fragilidade osmótica incubada - é o que fecha diagnóstico), COOMBS negativo, diminuição das proteínas eritrocitárias (espectrina e ou anquirina e ou banda 3 e ou Proteína 4,2).
TTO: Esplenectomia para casos graves em crianças e em adultos quando a anemia comprometer a oxigenação dos órgãos vitais.