LINFOMAS - AMF

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Aline Masiero Fernandes - 20072130524
LINFOMAS
Conceito
São doenças proliferativas, monoclonais, neoplásicas, originadas de células de uma ou mais linhagens do tecido hematopoético, particularmente do tecido linfóide, como linfócitos e seus precursores.
Os linfomas são classificados em: DH (Doença de Hodgkin) e Linfoma não-Hodgkin. Os Linfomas de Hodgkin são aqueles em que temos a célula gigante chamada de célula de Reed-Sternberg (ou célula de Hodgkin).
Etiologia
Na maioria dos casos a etiologia é desconhecida, no entanto, existem possíveis associações:
- Vírus:
	EBV: Bastante relacionado ao Linfoma de Burkitt.
	HTLV-1: Relacionado à/ao Leucemia/Linfoma de células T do adulto.
	HIV: Também relacionado ao aparecimento de linfomas de células B.
	HHV8/KSHV: Relacionado ao Linfoma de Efusão Primária (linfoma de cavidades).
	HBV e HCV: Relacionados ao Linfoma MALT.
- Herança Genética
- Exposição a agentes mutagênicos
- Distúrbios imunológicos
Linfoma Não-Hodgkin relacionado à AIDS
- Geralmente, é um evento tardio no curso da infecção pelo HIV.
- Fatores de risco: contagem baixa de células CD4+, carga viral alta e idade avançada.
- Mais comum em homens do que em mulheres.
- Sintomas “B” presentes no momento do diagnóstico em 80 a 90%.
- Estágio avançado no momento do diagnóstico.
- É freqüente o comprometimento extranodal (SNC, TGI, MO e fígado).
- LNH de células B, agressivos, geralmente de alto grau de malignidade. Mais comuns: Difuso de grandes células, Burkitt.
Epidemiologia
DH: 
- Distribuição etária BIMODAL (2ª - 3ª década de vida e a partir da 5ª década); 
- Tipo ESCLEROSE NODULAR: adolescentes e adultos jovens, sexo feminino, massa mediastinal, linfadenopatia cervical e supraclavicular.
 - Fator etiológico mais importante: EBV
LNH: 
- Podem ocorrer em qualquer idade embora sejam raramente diagnosticados durante o primeiro ano de vida.
- Alguns LNH têm distribuição geográfica mais restrita: LINFOMA DE BURKITT (África Central), ATLL (Sudoeste do Japão e Caribe) e LINFOMA DO INTESTINO DELGADO associado a distúrbio das Igs (Oriente Médio).
- Principal causa de óbito por câncer em homens de 20 a 39 anos.
Classificação Histopatológica
LNH:
- Classificação de Rappaport (1966): Critérios morfológicos.
	- Classificação de Lukes-Collins (1974): Critérios imunológicos.
- Classificação de Kiel (1974): Critérios imunológicos.
	- New Working Formulation (1982): Critérios prognósticos.
Classificação Working Formulation:
LNH de Baixo Grau de Malignidade:
A. Difuso, de pequenos linfócitos (com ou sem infiltração plasmocítica)
B. Folicular, de pequenas células clivadas
C. Folicular, misto de pequenas e grandes células clivadas
 LNH de Grau Intermediário de Malignidade:
D. Folicular, de grandes células
E. Difuso, de pequenas células clivadas
F. Difuso, misto de pequenas e grandes células
LNH de Alto Grau de Malignidade:
G. De grandes células, imunoblástico 
H. Linfoblástico (células convolutas e não-convolutas)
I. De pequenas células não-clivadas (tipo Burkitt)
Outros: 
- Tricoleucemia 
- Linfoma de células T cutâneo
- Neoplasia histiocítica 
- Plasmacitoma, etc.
Classificação da Real – 1994:
Neoplasias de células B:
- NEOPLASIAS DE CÉLULAS B PRECURSORAS: LLA / Linfoma Linfoblástico 
- NEOPLASIAS DE CÉLULAS B PERIFÉRICAS: 
	1. LLC-B / Leucemia prolinfocítica / Linfoma de pequenos linfócitos
	2. Linfoma linfoplasmacitóide (IMUNOCITOMA)
	3. Linfoma de células do manto
	4. Linfoma centrofolicular 
	5. Linfoma de células B da zona marginal
	6. Entidade provisória (Linfoma esplênico da zona marginal, com ou sem linfócitos vilosos)
	7. Tricoleucemia 
	8. Plasmacitoma / Mieloma de células plasmáticas
	9. Linfoma difuso de grandes células B
	10. Linfoma de Burkitt 
	11. ENTIDADE PROVISÓRIA (Linfoma de alto grau de células B, Burkitt-like)
Neoplasias de células T e NK:
 - NEOPLASIAS DE CÉLULAS T PRECURSORAS: LLA / Linfoma Linfoblástico 
 - NEOPLASIAS DE CÉLULAS T e NK PERIFÉRICAS: 
	1. LLC-T / Leucemia prolinfocítica 
	2. Leucemia de linfócitos grandes e granulares: Tipo células T
 	 Tipo células NK
	3. Micose fungóide / Síndrome de Sezary 
	4. Linfoma de células T periféricas (não especificados):
 Categorias citológicas PROVISÓRIAS: 
 Células de tamanho médio
 Misto, células de tamanho médio e grande
 Células grandes
 Células linfoepitelióides 
 Subtipo PROVISÓRIO: Linfoma de células T(( hepatoesplênico 
 Subtipo PROVISÓRIO: Linfoma de células T paniculite subcutâneo
	5. Linfoma de células T angioimunoblástico 
	6. Linfoma angiocêntrico 
	7. Linfoma de células T intestinal (+/- enteropatia associada)
	8. Linfoma/Leucemia de células T do adulto (ATL/L)
	9. Linfoma anaplástico de grandes células, CD30+, tipos células T e NULL
	10. Entidade PROVISÓRIA (Linfoma anaplástico de grandes células: Hodgkin-like)
 
Classificação da OMS - 1997:
Neoplasias de células B:
- NEOPLASIAS DE CÉLULAS B PRECURSORAS: (Idem REAL)
- NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS: 1, 2 +/ - Macroglobulinemia de Waldenström, 3, 4, 5, 6 = Linfoma esplênico de células B da zona do manto, com ou sem linfócitos vilosos, 7, 8, 9 = Linfoma difuso, de grandes células B (subtipos MEDIASTINAL = TÍMICO, INTRAVASCULAR e DE EFUSÃO PRIMÁRIA), e 10. Exclusão de 11.
Neoplasias de células T e NK:
- NEOPLASIAS DE CÉLULAS T PRECURSORAS: (Idem REAL)
- NEOPLASIAS DE CÉLULAS NK e T MADURAS: Exclusão de LLC-T de 1. 2, 3, 4. Inclusão de Linfoma de células tipo paniculite subcutânea e Linfoma hepatoesplênico de células T ( ( . 5, 6 (Linfoma angiocêntrico ( Linfoma de células T / NK extranodal, tipo nasal), 7, 8, 9. Inclusão do Linfoma cutâneo primário anaplástico de grandes células. Exclusão de 10.
Alguns tipos específicos:
Linfoma de Burkitt:
[ Robbins: Essa categoria compreende o linfoma de Burkitt africano (endêmico), o linfoma de Burkitt esporádico (não-endêmico) e um subgrupo de linfomas agressivos que ocorrem em indivíduos infectados pelo HIV. Todos eles são histologicamente idênticos, mas existem algumas diferenças clínicas, genotípicas e virológicas.
A maioria desses tumores se manifesta em locais extranodais. O endêmico se apresenta geralmente como uma massa envolvendo a mandíbula, com particular predileção pelas vísceras abdominais, principalmente rins, ovários e glândulas supra-renais. O esporádico se apresenta como uma massa abdominal envolvendo o íleo, o ceco e o peritôneo. O comprometimento da medula óssea e do sangue periférico é incomum. O linfoma de Burkitt é agressivo, mas responde bem à quimioterapia. ]
[ Anotação da Renata: As células neoplásicas saem do linfonodo e vão para a medula, podendo progredir para uma leucemia. É um LNH em fase leucêmica! As células na microscopia óptica vão para o sangue periférico. Então, quando encontra essas células neoplásicas no sangue periférico já evoluiu para leucemia. ]
Micose Fungóide:
[ Robbins: A micose fungóide e a síndrome de Sézary são diferentes manifestações de um tumor de células T CD4, caracterizado por uma predileção notável pela pele. Clinicamente, as lesões cutâneas da micose fungóide apresentam 3 estágios: Fase Inflamatória pré-micótica, que progride para uma fase de placas, a qual evolui para uma fase tumoral. Histologicamente, há infiltração da epiderme e da derme superior por células T neoplásicas, que geralmente tem núcleocom aparência cerebriforme, em razão das marcantes invaginações na membrana nuclear. A progressão da doença é caracterizada por disseminação extracutânea, mais comumente atingindo linfonodos e medula óssea.
A síndrome de Sézary é uma variante em que o envolvimento da pele se manifesta como eritrodermia esfoliativa generalizada. Ao contrário da micose fungóide, as lesões da pele raramente evoluem para tumefação. Além disso, há uma leucemia de células “Sézary” associada, com núcleos cerebriformes característicos. ]
[ Anotação da Renata: Este linfoma se origina na pele, nas células T dérmicas. É uma eritrodermia esfoliativa – lesões avermelhadas que descamam. Se fizer a biópsia de pele, encontram-se os Microabscessos de Darier, característico dessa doença. É uma infiltração dessas células neoplásicas na epiderme. ]
(continuação da classificação histológica)
LH:
Classificação de Rye - 1966:
Predominância linfocítica
Esclerose nodular
Celularidade mista
Depleção linfocítica
Classificação Real – 1994:
Predominância linfocítica: Muitos linfócitos e poucas células de Reed-Sternberg
Esclerose nodular: Nódulos delimitados por traves fibrosas
Celularidade mista: Poucos linfócitos misturados a outras células de defesa e células de Reed-Sternberg freqüentes
Depleção linfocítica: Escassez de células reativas e células de Reed-Sternberg freqüentes
Entidade provisória: Doença de Hodgkin clássica rica em linfócitos
Da direção do primeiro ao último vai piorando o prognóstico, porque vai reduzindo o número de células de defesa. Ao mesmo tempo, vai aumentando o número de células de Reed-Sternberg.
Classificação da OMS – 1997:
LINFOMA DE HODGKIN, PREDOMINÂNCIA LINFOCÍTICA NODULAR
LINFOMA DE HODGKIN CLÁSSICO:
- LH ESCLEROSE NODULAR
- LH CLÁSSICO, RICO EM LINFÓCITOS
- LH CELULARIDADE MISTA
- LH DEPLEÇÃO LINFOCÍTICA
Os tipos mais comuns são Esclerose nodular e celularidade mista.
Histopatologia do LH
- Identificação da CÉLULA DE REED-STENBERG (RS) em um “background” (população mista de linfócitos, eosinófilos, histiócitos, plasmócitos e neutrófilos) celular apropriado;
 - As células de RS NÃO SÃO PATOGNOMÔNICAS, podendo ser vistas em outras condições neoplásicas e reativas como mononucleose infecciosa ou em pacientes em uso de difenil-hidantoína;
 - Na esclerose nodular, as clássicas células de RS são infreqüentes, sendo comum a presença de uma variante chamada CÉLULA LACUNAR (resultantes da retração do citoplasma durante a fixação em formol) e bandas de colágeno que separam áreas do tecido linfóide de forma nodular; 
Predominância linfocítica; 2-Celularidade mista; 3-Esclerose nodular; 4-Depleção linfocítica
Achados clínicos
- SINTOMAS CONSTITUCIONAIS (“B“): Febre > 38°C (recorrente- caracteriza-se por períodos de temperatura normal que dura dias, seguido de elevações variáveis da temperatura), sudorese noturna exacerbada e perda ponderal inexplicada ( 10 % do peso corporal durante os 6 meses que antecedem o diagnóstico. 
- LINFADENOPATIA PERIFÉRICA (= SUPERFICIAL): Apresentação mais comum. Consistência de “borracha”.
	- Clássica Febre de Pel-Ebstein (rara) é virtualmente diagnóstica.
	- Prurido generalizado.
	- Sintomas de comprometimento intra-torácico e/ou intra-abdominal (geralmente sintomas compressivos).
	- Dor em locais de comprometimento linfonodal após ingestão de álcool. 
- Disfunção imunológica, celular > humoral ( complicações infecciosas. Pode ser agravada pelo tratamento e/ou persistir por vários anos após tratamento bem sucedido. 
Procedimentos diagnósticos
- Biópsia cirúrgica adequada, revista por hemopatologista. Como escolher o linfonodo a ser excisado:
	- Evitar os linfonodos inguinais e axilares, bem como os de drenagem de infecções dentárias ou amigdalianas;
	- Recairá sobre aquele clinicamente mais suspeito;
	- Ressecção completa (nem sempre isso é possível porque às vezes os linfonodos coalescem, aí o cirurgião pode cortar essa união e retirar apenas uma parte);
	- Mínimo traumatismo;
	- “Imprint” obrigatório (O cirurgião pega o linfonodo e o encosta em cima de uma lâmina, como se tivesse carimbando, para fazer o exame citopatológico. Isso é melhor que a biópsia, porque as células ficam mais separadinhas possibilitando melhor visualização. Na biópsia as células ficam muito juntinhas e o patologista pode acabar não tendo total visualização);
	- “Bulky Disease” (Doença volumosa- é quando no maior diâmetro do linfonodo há mais que 10 cm).
- Exames de imagem:
	- Raios-X Simples de Tórax - Achados de massa mediastinal, infiltração parenquimatosa pulmonar e de parede torácica, derrame pleural e pericárdico;
	- TC de Tórax, Abdômen e Pelve - Rotina diagnóstica (é o exame de escolha!!);
	- RM - Resultados desapontadores na avaliação de doença abdominal e massa mediastinal residual em pacientes tratados;
	- Scanning com Gálio - Útil na avaliação de mediastino ou áreas que se mostram anormais ao scan ósseo e de massa residual após tratamento;
	- Single positron-emitted computed tomography (SPECT) ou PET (Tomografia por emissão de pósitrons) - Aumenta a sensibilidade do scan com Gálio.
- Avaliação laboratorial:
- Hemograma Completo + Contagem de Plaquetas + VHS;
- Perfil bioquímico sérico completo;
- Testes sorológicos para infecções;
- ECG + EcoCG;
- Biópsia de Medula Óssea: é apenas para estadiar.
Estadiamento Ann Arbor
O diafragma é a referência!
I. Comprometimento de 1 única cadeia de linfonodos (I) ou sítio extralinfático (IE)- Ou supra ou infradiafragmático, tanto faz.
II. Comprometimento de ( 2 cadeias de linfonodos no mesmo lado do diafragma (II) ou comprometimento de sítio extralinfático contíguo (IIE).
III. Comprometimento de cadeia de linfonodos de ambos os lados do diafragma (III), que pode incluir o baço (IIIS) e/ou comprometimento de sítio extralinfático contíguo (IIIE , IIIES).
IV. Comprometimento disseminado ou múltiplo de 1 ou mais tecidos ou órgãos extralinfáticos, com ou sem comprometimento de linfonodos.
A = Ausência de sintomas “B” ; B = Presença de sintomas “B”
Linfomas extranodais
Quando se depara com um linfoma extranodal, é fundamental diferenciar os LNH dos LH e avaliar se o linfoma é primário ou disseminado.
As localizações mais comuns de linfomas extranodais são: TGI, SNC, pele, medula óssea, fígado, baço, TGU e gônadas.
*Linfomas MALT: mucosa associated lymphoid tissue
*Linfomas BALT: Tecido linfóide associado à mucosa brônquica.
*Linfomas Composite: Quando há LNH+LH.
Procedimentos recomendados para pacientes selecionados
- Imunofenotipagem: Para os pacientes com maior tendência à leucemização dos LNH (se o linfoma já atingiu o sangue periférico, o sangue já pode ser o material usado, não mais biópsia da medula, e faz-se a imunofenotipagem, que avaliará a presença de receptores de membrana das células neoplásicas. Isso é bom para escolher a terapêutica);
- Estudos do TGI;
- Punção lombar/TC ou RM Cerebral: Sinais e sintomas neurológicos indicativos de linfoma com comprometimento de SNC.
Tratamento
- Quimioterapia (CHOP=Ciclofosfamida+Hidroxidoxorubicina+Oncovin+Prednisona)
		(CHOP-R= Ciclofosfamida+Hidroxidoxorubicina+Oncovin+Prednisona+Rituximabe)
- Radioterapia
- Transplante de medula óssea: para os pacientes que não respondem bem à quimioterapia.
- Cirurgia (???)
- Ac Mo : Anti-CD20 (Rituximab = Mabthera() – O medicamento se liga ao receptor CD20 das células B e leva à destruição de tal célula. É então usado nos linfomas de células B!
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