Resumo Imuno P3

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IMUNOLOGIA MÉDICA
Prof. André / Prof.ª Maria Imaculada / Prof.ª Sarah
Med 99 – 2015.2
AULA 18 – IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES
> Transplante: Processo de retirada de células, tecidos ou órgãos, chamados de enxerto, de um indivíduo e a sua inserção em um indivíduo (geralmente) diferente. Substituição de um tecido não funcional ou ausente por tecidos saudáveis.
> Enxerto:
> Ortópico - o enxerto é inserido em sua localização anatômica igual a natural. 
> Heterotópico - se inserido em local diferente
> Transplantes autólogos: exerto proveniente do mesmo indivíduo que o recebe.
> Ex.: Céls. Tronco - Quando há tumores malignos, sem envolvimento da medula ou quando puder ser expurga das células tumorais, a própria medula óssea do paciente poderá ser coletada e reinfundida após a quimioterapia
> Ex².: Transplante autologo de mão amputada
> Transplante singênico: ocorre entre gêmeos idênticos (mesmo material genético)
> Transplante alogênico (ou aloenxerto): ocorre entre indivíduos diferentes da mesma espécie. 
> Aloantígenos - Antígenos que diferem de indivíduo para indivíduo
> Linfócitos Aloreagentes
> Transplante xenogênico (ou xenoenxerto): ocorre entre indivíduos diferentes de espécies diferentes
> Xeno-antígenos - Antígenos que diferem de espécie para espécie
> Linfócitos Xenoreagentes
> Maior número de doadores “disponíveis”
> Compatibilidade anatômica: Homem - Porco; Homem - Chimpanzé…
> Envolve questões éticas importantes
> Transfusão: Transferência de células do sangue circulante ou de plasma 
> Principais tipos de enxerto:
> Córnea: Pouco irrigada, maior chance de aceitação por parte do SI do receptor
> Pele: Frequentemente autologo, raramente alogenico
> Pulmão e coração: Apenas doadores em morte cerebral
> Pâncreas:
> Rim: Doadores vivos. Compatibilidade de sistema ABO, Rh e ALH (CPH)
> Imunossupressão evita rejeição, diabetes e nefrites
> Medula óssea: Aspiragem de células da medula; Retirada de células do cordão umbilical. Eliminação de células defeituosas da medula e substituição por nova população proveniente do doador.	Comment by Maria Paula Barbosa: ALH - compatível
> Fígado: Alta capacidade regenerativa. A remoção do agente causador da patologia pode evitar a necessidade de transplante.
> O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para outro indivíduo geneticamente não identico leva invariavelmente à rejeição do transplante devido a resposta imunológica adaptativa.	Comment by Maria Paula Barbosa: Características de memória e especificidade; Mediada por linfócitos, especialmente TCD4+
> Rejeição de primeiro conjunto: Rejeição de 10 a 14 dias do primeiro enxerto de um doador para um receptor não identico.
> Rejeição de segundo conjunto: Rejeição de 3 a 7 dias do segundo enxerto de um mesmo doador para o mesmo receptor não identico. 
> Doador que não recebeu o primeiro enxerto, mas recebeu linfócitos de outro doador que tenha rejeitado o primeiro enxerto, também rejeita o segundo conjunto.
> Quando o segundo enxerto é oriundo de um doador diferente, não ocorre a aceleração do processo de rejeição.
> Mecanismos de rejeição:
> O reconhecimento de células transplantadas como próprias ou estranhas é determinado por genes polimórficos herdados de ambos os pais e expressos de maneira co-dominante. Por isso, a prole resultante de um cruzamento entre duas linhagens puras aceitará enxertos de ambos os pais. Entretanto, nenhum dos pais aceitará enxertos da prole.	Comment by Maria Paula Barbosa: Genes de histocompatibilidade; Diferem entre indivíduos da mesma espécie.
> Moléculas do complemento principal de histocompatibilidade (MHC) são responsáveis por quase todas as reações de rejeição forte (rápida) por serem altamente polimórficas.
> Outras moléculas: Antígenos de histocompatibilidade secundária. Geralmente levam a rejeições mais fracas, lentas e graduais.
> Moléculas alogênicas de CPH (ALH) de um enxerto podem ser apresentadas para reconhecimento por células T do receptor de duas maneiras fundamentalmente diferentes: 	Comment by Maria Paula Barbosa: Nos gânglios linfáticos
> Reconhecimento direto: LT do organismo receptor reconhece a molécula de CPH na CAA presente no enxerto sem que ela seja processada. Na seleção positiva, muitos dos LTs sobreviventes tem fraca afinidade a CPHs próprias, não sendo ativadas pelas mesmas. Entretanto, os receptores (RCT) desses LTs são capazes de reconhecer com alta afinidade CPHs não-próprios.	Comment by Maria Paula Barbosa: Linf. T	Comment by Maria Paula Barbosa: Célula Apresentadora de Antígeno
> As respostas das celulas T para moléculas do CPH alongênco diretamente apresentadas são muito fortes, pois até 2% dos LT são capazes de reconhecer CPH não-próprio. 
> Diversos peptídeos derivados do doador podem se combinar a moléculas CPH alogênicas, ativando diferentes clones de LT do receptor.
> Cada CAA do doador apresenta milhares de cópias do CPH alogênico.
> Reconhecimento indireto: Via CPH próprio. As moléculas CPH alogênicas são capturadas e processadas por CAAs próprias, e um peptídeo derivado da molécula alogênica é apresentado aos LTs. Antígenos de histocompatibilidade secundária também podem ser apresentados por essa via.
> Os LTs são sensibilizados nos gânglios linfaticos. Além do reconhecimento do aloantígeno, a coestimulação de céls T - principalmente por B7 nas CAAs - é importante para sua ativação. O dano isquemico, com morte de algumas células do enxerto, pode estimular a expressão de coestimuladores pelas CAAs alogênicas através da produção de padrões moleculares associados a dano (PMAD’s).
> Bloqueadores de B7: Maior sobrevida do enxerto. 
> Mecanismos efetores da rejeição: 
> Reação mista de linfócitos (RML): Se as células de dois indivíduos com CPHs diferentes se misturam, cada um deles pode reagir um contra o outro, através das duas vias (I e II). 
> Citocinas pró-inflamatórias: Ativação do complemento.
> Células T
> Somente os linfócitos T citolíticos (TCD8+ ativados pelo reconhecimento direto) são capazes de matar as células do enxerto. Tanto LTC quanto LTa gerados por aloantígenos via reconhecimento direto ou indireto podem causar danos mediados por citocinas (inflamação). 	Comment by Maria Paula Barbosa: Linf. T auxiliadores
> Células B
> Os linfócitos B reconhecem os aloantígenos (ex.: CPH), processam e os apresentam aos LTas (previamente ativados via CAAs), sendo ativados por estas. Os anticorpos alorreativos produzidos envolvem os mesmos mecanismos utilizados para combater uma infecção (ex.: NKs - Citotoxidade dependente de anticorpos).
> Padrões de rejeição de enxerto:
> Rejeição hiperaguda: Caracterizada pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto. Ocorre dentro de minutos até horas após os vasos snaguíneos do hospedeiro terem se anastomosado aos do enxerto. Mediada por anticorpos preexistentes na circulação que se ligam a antígenos endoteliais do doador. Esses anticorpos (IgM Anti-ABO; IgG Anti-ALH...) pode ter sido produzidos por gestações, transfusões ou transplantes prévios. Ocorre rapidamente a ativação do sistema complemento, fator de von Willerbrad , e outros processos que contribuem para inflamação, trombose vascular e oclusão. Pode ser evitada pela escolha de doadores compatíveis.	Comment by Maria Paula Barbosa: adesão e agragação plaquetária
> Rejeição aguda: Processo de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto mediada por células T alorreativas e anticorpos. Ocorre nas primeiras semanas após o transplante e tem baixa incidência. Pode ser evitada ou desacelerada pela utilização de substâncias imunossupressoras.
> Rejeição aguda celular: Inflamação via citocinas produzidas pelos LTas e morte das celulas endoteliais e parenquimatosas pelos LTC. Ta1 (IFN-y; TNF) e Ta17 (IL-17) contribuem para ativação da imunidade inata e dano inflamatório.
> Rejeição aguda humoral: Aloanticorpos ligam-se a aloantígenos (esp. ALH em céls endoteliais), causando lesão endotelial, trombose e destruição do enxerto.
> Rejeição crônica: Oclusão arterialpela proliferação de células do musculo liso da íntima, estimulada por citocinas dos LTas alorreativos. Ocorre de 6 meses a anos após o transplante devido a isquemia do tecido. O parenquima é substituido por tecido fibroso não funcional. 
> Prevenção e tratamento de rejeição de enxertos:
> Redução da imunogenicidade em aloenxertos: 
> Minimização das diferenças entre doador e receptor
>Tipagem sanguínea ABO 
> Cultura mista de linfócitos: Cocultivo de células do sistema imune do doador (inibidas mitoticamente) e do receptor, para verificação da ocorrência de lise celular ou não e/ou da produção ou não de citocinas. 
> Tipagem de histocompatibilidade: Cultivo misto de linfócitos do doador (irradiados) com linfócitos do receptor. Os linfócitos alorretivos gerados pelo receptor apresentarão radiotividade incorporada ao seu DNA (?)
> Drogas imunossupressoras:
> Gestação: Aloenxerto repetidamente tolerado por mecanismos não bem definidos.
> Imunossupressão materna
> Sequestro de LTs maternos pela placenta
> Trofoblasto externo e placenta não apresentam ALH I nem II, e sim ALH-G. Esse ALH-G impede o ataque das NKs, ligando-se a receptores inibidores nessas celulas.
> Produção de IDO, que elimina o triptofano e reduz a ação dos LTs.
> Secreção de TGF-b; IL-4; IL-10 (Bloqueiam a via Ta1)
> Possível ação de céls Treg
> Tolerância Multifatorial
AULA 19 – VARIAÇÕES FISIOLÓGICAS DA RESPOSTA IMUNITÁRIA
> Áreas de vulnerabilidade fisiológica: Gestante, lactente, criança, idoso (Fases do desenvolvimento humano).
> Desenvolvimento imunitário na infância: alta mortalidade por doenças infecciosas no primeiro mes de vida.
> Primeiro mês: gram -; Staphylococcus; Streptococcus do recém nascido
> 3º - 4º mês: Bactérias encapsuladas; Haemophillus; Pneumococcus; Meningococcus
> Vida intrauterina: 
> 2 semanas: Neutrófilos; Arcabouço p/ linfócitos T no timo
> 5-6 semanas: Macrófagos; Precursores dos LTs
> 9-10 semanas: Complemento; Precursores dos LBs
> 12-14 semanas: Macrófagos nos linfonodos; CAAs; IgG; IgD e IgA; TCD4+/TCD8+; IgG de origem materna
> 16-17 semanas: Macrófagos e Neutrófilos maduros na circulação
> 20-30 semanas: Secreção de anticorpos e aumento do transporte de IgG materno
> Prematuridade: Maior chance de infecções
> Neonatos: 
> Mecanismos de defesa inespecíficos: 
> Pele altamente sensível. Quanto mais rápido deixar o ambiente hospitalar, melhor, devido ao grande número de bactérias resistentes selecionadas. 
> pH estomacal em torno de 7 (insuficiente); Peristalse descoordenada, aumentando a chance de contaminação; Tosse e espirro fracos.
> Imunidade inata: 
> Neutrófilos muito elevados durante a primeira semana (estresse fisico, quimico e emocional). Devido ao gasto no momento de estresse, as reservas na medula óssea se tornam escassas. Os monócitos, entretanto, tem sua capacidade fagocítica preservada.
> Após o parto normal a fagocitose é menos eficiente que após a cesária.
> Baixa quimiotaxia e leucócitos errigecidos. 
> Mecanismos microbicidas, de apresentação de antígeno e de elementos do complemento encontram-se em baixo funcionamento.	Comment by Maria Paula Barbosa: Apenas 50% do funcionamento em todas as 3 vias
> Em suma: Resposta inflamatória prejudicada. Retardo na migração de netrófilos e retardo no desvio de neutrófilos para monócitos no foco inflamatório levando a dificuldade de localização; elevada dispersão dos microrganismos e mecanismos de defesa inadequados.
> Imunidade adquirida: 
> Elevada proporção entre o timo e o tamanho da criança. Este órgão cresce até os 15 anos (com deposição de gordura), e involui na vida adulta. Como cada LT sobrevive cerca de 20 anos e a produção de LTs é reduzida a partir dos 15 anos, uma redução na imunidade celular do idoso pode ser observada.
> Poucos linfócitos nos primeiros dias de vida, e grande aumento observado nos meses subsequentes, levando a formação de repertório imunológico. Isso pode repercutir em eventual aumento dos gânglios. 
> Baixa função de TCD4+; baixa produção de IL-12, IL-4, IFN-y e GM-CSF e baixa densidade de receptores coestimulatórios leva a uma resposta imune adaptativa deficiente, com desvio p/ via Ta2.
> Desvio p/ Ta2: Imaturidade das células acessórias. Produção de IL-10 e IL-4 baixa X Produção de IL-12 muito baixa. Necessidade de contato com antígenos externos para desenvolvimento das vias Ta1 e Ta17.
> BGC: Estimula fortemente o SI, ultrapassando a deficiência da R.I.A.
> LTs requerem maior quantidade de sinais co-estimulatórios; possuem menor densidade de RLTs; menor expressão de moléculas de adesão (LFA-1, CD2) e resposta imune deficiente.
> Durante a vida intrauterina, as respostas citotóxicas (LTC; Céls NK) são reduzidas, enquanto as funções supressoras do SI são aumentadas. Por isso, o neonato apresenta grande risco para infecções virais graves.
> Devido a imaturidade fisiológica, a produção de IgG pelos LBs é reduzida. 
> Importância da vacinação materna: Transferência de IgG via-placentária confere proteção, que decresce a partir do nascimento até terminar em torno dos 20 dias de vida. 
> Após 20 dias: Aumento da produção de IgM em detrimento das demais. Ainda sim, baixos títulos em comparação com os encontrados durante a vida adulta.
> Agentes: enterobactérias, Staphylococcos, Streptococcos, vírus
> Lactentes (até fim da primeira dentição, em torno de 24 meses)
> Imaturidade imunológica; Deficiência na resposta inflamatória aguda; Deficiência de IgG e IgA; Baixa função de células auxiliares; Baixa função de memória.
> Amamentação: A mama possui tecido linfóide associado a mucosa. Durante o aleitamento, o contato com o bico mamário permite que o mesmo capte antígenos presentes na cavidade oral do neonato. O TLAM na mama produz anticorpos (IgA) para esses antígenos e os transmite através do leite (50% do leite materno). O leite também possui lisosimas, imunomoduladores, substâncias antimicrobianas e substâncias anti- inflamatórias.
> Agentes: Bactérias encapsuladas, vírus.
> Idade pré-escolar: pouca memória imunológica a antígenos polissacarídeos.
> Agentes: vírus, Streptococcos pneumoniae.
> A imunossupressão geral necessária a manutenção da gestação reduz a função da imunidade adquirida e aumenta a imunidade inata (exceto as células NK). Isso se assemelha a uma resposta inflamatória generalizada. O aumento no número de leucócitos se deve ao grande aumento do número de granulócitos, sobrepondo a redução no número de linfócitos.
> Senilidade e Senescência:
> Tendência a depressão: Perda do papel social. É importante que se procure proporcionar boa qualidade de vida ao idoso, evitando o ambiente hospitalar e preconizando o cuidado por parte da família e pessoas próximas.
> Depleção natural no número de linfócitos: Imunossenescência. Baixa resposta celular. 
> Aumento relativo do número de linfócitos virgens, com possíveis áreas de formação alternativas ao timo. Porém, redução no número absoluto de linfócitos, de sua função e proliferção e da produção de IL-12.
AULA 20 – DOENÇAS AUTO-IMUNES
> Autotolerância: Não-responsividade a antígenos próprios. Gerada pelos mecanismos de tolerância central, durante a maturação dos linfócitos, e periférica, nos linfócitos autorreativos circulantes pela ausência de coestimunlação.
> Fatores que contribuem no desenvolvimento de autoimunidade são a susceptibilidade genética, gatilhos ambientais, como infecções e lesão no local do tecido, e hormônios.
> Alterações anatômicas nos tecidos, inflamação, lesão isquêmica ou trauma expõe antígenos normalmente ocultos. Inflamações nos tecidos podem induzir respostas imunes inatas que recrutam leucócitos para esses tecidos. resultando na ativação de APCs. Essas APCs apresentam antígenos e moleculas coestimuladores, podendo evar a um colapso na tolerância periférica de células T. Microrganismos infecciosos também podem conter antígenos que realizem reação cruzada com células próprias.
> A maioria das doenças autoimunes é consequencia de características poligenicascomplexas, nas quais os indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos multiplos que contribuem para suceptibilidade a doença. Esses genes agem em conjunto com fatores ambientais para causarem a doença.
> O locus do ALH contribui com mais da metade da susceptibilidade genética a doenças autoimunes. Alguns alelos que codificam essa molécula aparecem com mais frequencia em pacientes com doenças autoimunes. Ex.: ALH-B27, ALH-DR, ALH-DQ. 
> A associação real pode ocorrer com outro alelos, que estão ligados ao alelo genotipado e que foram herdados juntos.
> Em muitas doenças autoimunes os polimorfismos de nucleotídeos ligados a doença codificam aminoácidos nas fendas de ligação de peptídeos às moléculas de CPH (ALH).
> Essas sequencias também são encontradas em individuos saudáveis. Por tanto, a predisposição genética pode ser apenas um fator.
> Muitos polimorfismos associados a várias doenças autoimunes estão em genes que influenciam o desenvolvimento e a regulação da resposta imunologica.
> Diferentes polimorfismos podem tanto proteger o individuo contra o desenvolvimento de uma doença quanto aumentar a incidencia da mesma.
> PTPN22: Variante da proteína trifosfatase associada a artrite reumatóide, diabetes tipo I, tireoide autoimune, entre outras. A variante associada a doença causa complexas alterações de sinalização em múltiplas populações de células imunológicas.
> NOD2: Gene que codifica o NOD2, receptor citoplasmático importante para defesa contra bactérias no trato gastrointestinal. Leva a inflamação crônica. 
> Insulina: Mutações nesse gene podem prejudicar a apresentação tímica da insulina. Não há seleção negativa de células T específicas para insulina. Ataque a celulas beta das ilhotas produtoras de insulina.
> CD25: Altera a expressão de IL-R2. Associado a esclerose múltipla, entre outros. Essa doença é uma condição neurológica comum em adultos jovens. Ocorre nflamação da substância branca do sistema nervoso central com desmielinização, fraqueza e paralisia. Células T (Th1 e Th17) que circulam pelo sistema nervoso central reconhecem antígenos da mielina e liberam citocinas e recrutam e ativam macrófagos e outras células T.
> IL-23R: Susceptibilidade aumentada para doenças inflamatórias intestinais e psoríase. 
> ATC16L1: Influencia na autofagia de células sob estresse. Associado a doença inflamatória intestinal. 
> Hormônios
> O lúpus afeta cerca de 10x mais mulheres do que homens.
> Em estudos com camundongos a doença é retardada com tratamento androgênico.
> Não se sabe se essa predominância é resultado só de influência hormonal ou de outros fatores relacionados com o gênero.
> Principais características de uma doença autoimune: 
> Imunomediadas
> Reatividade desregulada de linfócitos a autoantígenos: Tolerância ou regulação defeituosas. A falha dos mecanismos de autotolerância, levanto ao desequilibrio entre ativação e controle dos linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças auto-imunes.
> Defeitos na deleção ou edição de receptores
> Defeitos no número e função de Treg
> Apoptose defeituosa na tolerância periférica
> Formação inadequada de receptores inibitórios 
> Mediada por anticorpos e/ou linfócitos T
> Órgão-específicas ou sistêmicas, dependendo da distribuição do autoantígeno em questão.
> Ex.: Lupus eritematoso sistêmico - Formação de complexos de autonucleoproteínas (Proteínas da maquinaria de processamento do pré-mRNA) com anticorpos específicos. Apresenta serositose - inflamação da membrana serosa presente na pleura do pulmão e no periocardio no coração; erupções em forma de borboleta (lupus discóide) e convulsões. Associad a exposição a reaios UV somada a predisposição genética.
> Ex².: Miastenia grave, Diabetes tipo I, Esclerose multipla - Respostas adaptativas conta autoantígenos de distribuição tecidual restrita.
> Acometem grande diversidade de autoantígenos
> São tratáveis mas não curáveis
> Evolução crônica, progressiva e de autoperpetuação: Autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma vez iniciada a resposta imune, muitos mecanismos amplificadores são ativados. Além disso, uma resposta iniciada contra um auto-antígeno causando lesão nos tecidos pode resultar na liberação de antígenos teciduais e alteração da resposta imune para os mesmos (propagação de epítopo).
> Febre reumática: Reação cruzada com antígeno de superfície do streptococcus B-hemolítico. Tecidos das vegetações cardíacas, do miocáridio e do pericárdio são afetados.
> Sintomas: Dor nas juntas (artrite migratória); Sopro cardíaco, quando há comprometimento das válvulas do coração; Inflamação no músculo do coração (cardite); Febre baixa (37,5o C); Prostração; Inapetência; Falta de ar.
> Miastenia grave: Anticorpos anti-receptores de acetilcolina das fibras musculares na junção neuromuscular. Não há lesão tecidual. A pessoa apresenta fraqueza muscular, paralisia, por isso as pálpebras caídas.
> Doença de Graves: Anticorpos anti-receptores de TSH são produzidos, e apresentam carater estimulatório. Ocorre produção descontrolada de hormônios da tireóide, mas não há dano tecidual. 
> Doença de Hashimoto: Inflamação crônica, acarretando aumento de volume da glândula (bócio) e diminuição do seu funcionamento (hipotireoidismo). Linfócitos anti-celulas da tireóide são produzidos.
> Diabetes Tipo I: Os pacientes sendo deficientes de insulina, é necessária a terapia e reposição hormonal continua.
> Anemia homelítica autoimune: Ativação do complemento via Ig e hemólise intravascular.
> Artrite reumatóide: Ativação de células sinoviais, produção de citocinas e inflamação com destruição da cartilagem e do osso. Na ativação das células sinoviais, os fibroblastos produzem: Metaloproteinase (MMP) – atacam os tecidos; Enzimas proteolíticas como a colagenase – que destrói a cartilagem, rica em colágeno, ligamentos e tendões e Ligante Rank – induz a diferenciação e ativação dos osteoclastos que leva a óssea. Atinge pequenas articulações das extremidades, principalmente dos dedos. Ou maiores como ombros, cotovelos, joelhos e tornozelos. Respostas celular e humoral contra antígenos presentes nas articulações.
> Abordagem terapêutica: 
> Uso de drogas anti-inflamatórias(corticosteróides).
> Antagonistas de moléculas coestimuladoras (ensaios clínicos - Lúpus).
> Casos graves: drogas imunossupressoras (ciclosporina - bloqueio da ativação de linfócitos T).
> Metotrexato: droga anti-proliferativa, reduz a geração e expansão de linfócitos. 
> Plasmaferese: diminui o número de anticorpos e imuno-complexos circulantes.
> Tentativas de indução de tolerância em clones de linfócitos ou indução de células T reguladoras específicas para antígenos próprios.
AULA 21 – HIV/SIDA
> Vias de transmissão de maior risco: 
> Transfusão e transplante
> Transmissão vertical
> Amamentação
> Transmissão sexual
> Punção acidental com agulha
> HIV-1: Mais frequente e objeto de mais estudos. Apresenta menor compensação de células TCD4+; LTC e perforinas.
> Estrutura: Bicamada lipídica com presença de gp41 e gp120 (proteínas transmembrena que auxiliam na entrada do vírus). Matriz apresenta a proteina p17, e o capsideo p24. É formado por RNA + transcriptase reversa + protesases + integrases.
> Proteases: Clivam os produtos primários de gp160 para formação de proteínas estruturais (gp41/gp120).
> Transcripatase reversa: Transcreve DNA a partir do RNA viral. 
> Integrase: Integra o DNA viral a célula hospedeira
> gp120 e LTCD4+: Mudança conformacional do gp120 em ligantes de quimiocina (CXCR4; CCR5), o que permite a infecção. O gp41 expõe o peptídoe de fusão que se insere na membrana da célula hospedeira. 
> Variantes do gp120 definem o tropismo dos receptores de quimiocinas:
> CXCR4: T-trópicos
> CCR5: M-trópicos
> Ambos: Dual-trópicos
> Período de latência: Fusão com a membrana resulta em liberação do capsídeo para o interios dos linfócitos. A transcriptase reversa produz o DNA viral que se insere no DNA da célula (via integrase), enquanto as ribonucleasesclivam o RNA remanescente evitando a apresentação de antígenos. 
> Apresentação de antígenos via CPH: Quando o SI é ativado, ocorre a proliferação de linfócitos. As citocinas produzidas desencadeiam a ativação dos fatores de trancrição e RNAm é sintetizado pelo maquinário celular a partir do DNA viral inserido na célula. 
> Brotamento: A bicamada da célula hospedeira é herdada pelo vírus. O aumento da permeabilidade da m.p. leva a lise osmótica e morte celular por aumento do influxo de Ca++ e H20. Também, a produção viral pode interferir na síntese celular de proteínas e, consequentemente, levar à morte celular.
> Genoma do HIV: TATA-box + zona de ligação com fatores de transcrição (KF-kB; SP-1).
> LIR: Regula a expressão gênica viral. Encontrada no pró-virus.
> GAG: Codifica proteinas da matriz e do capsídeo.
> Env: Codifica a sintese de gp160
> Outros genes: regulação da produção viral
> Ativação do pró-virus: Fatores de transcrição ligados ao DNA viral. A RNA polimerase humana não é eficiente em produzir RNAm viral. Por isso, a ptn TAT otimiza a processibilidade do RNA polimerase. A ptn Nef reduz a expressão de CD4 e CPH I para proteção do material viral. Os ribossomas celulares catalisam a síntese de proteínas precursoras virais.
> Em estágios mais avançados, a ptns estruturais são produzidas: 
> Env: gp160
> Gag: 55kD (p24, 17, 15)
> Pol: Ptns precursora da transcriptase reversa, integrase e protease.
> HIV-2: Diferente genomica e antigenicamente. Carga viral cerca de 100 vezes menor. Muito presente no oeste africano. Maior número de receptores de quimiocinas, maior resposta polifuncional (TCD4+), mais sensível a anticorpos e maior presença de celulas NK.
> Evolução da infecção:
> Morte das LTCD4+ presentes nas mucosas.
> Células dendríticas conduzem o vírus aos linfonodos, e, por isso, favorecem a infecção. Passagem do vírus célula a célula.
> Dispersão pelo organismo com viremia, Infecção aguda e latência clínica (com produção viral e infecção celular). 
> Resposta imune: Controle parcial da infecção com compensação da produção de TCD4+, atuação dps LTC e produção de anticorpos. Cerca de 12 semanas após infecção
> Infecção crônica: Aumento da atividade do SI por outras infecções. Sindrome da Imunodeficiência Adquirida - destruição de tecido linfoide, depleção de LTCD4+ e aumento da susceptibilidade a infecções oportunistas. 
> Curso clínico da SIDA:
> Fase crônica de latência clínica: elevada duração
> Progressão: Estímulo por coinfecção; Destruição dos tecidos linfóides.
> Fase final: Hoje em dia menos frequentes pelo uso de antiretrovirais. Destruição de LTCD4+ por brotamento do virus e ação dos LTC. Formação de sincícios de células infectadas e não infectadas e redução da função das APCs. Fase onde ocorre a demência associada ao HIV.
> Estratégias de escape viral:
> Muitos erros durante a atividade da transcriptase reversa, gerando uma elavada taxa mutacional.
> Deleção seletiva de TCD4+, impedindo sua eliminação.
> Infecção do timo reduz a produção de linfócitos T citoliticos.
> Redução na função das APCs
> Nef: Menos CPH I, Menos ação dos LTCD8+. 
> Vif (viral) + APOBEC3G (presente em céluas T naive, modifica o DNA produzido pela transcripatase reversa) = impede a ação de enzimas das céluals T
> Heterozigotos para CCR5 apresentam menor infecção - Long therm non progressors.
> Tratamento: Antiretrovirais
> Análogos de nucleosídeos que impedem a ação da transcriptase reversa
> Inibidores da transcrição (HAART)
> Medidas de prevenção incluem profilaxia de pacientes portadores de HIV
AULA 22 – IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS
> Secundárias: Consequencia de alguma outra condição. Ex.: Desnutrição, Alcoolismo, SIDA, etc. 
> Primarias: Causadas por mutações de genes que determinam a função do SI. Mais de 240 genes conhecidos.
> Apresentações clinicas mais comuns: emagrcimento (frequentes infecções e alte produção de TNF); déficiti cognitivo; frequentes neoplasias; Infecções de repetição por patógenos oportunistas - raros em imuno competentes ou em sítios raramente acometidos; eventualmente, doenças autoimunes.
> Sugestivo: diarréia crônica; osteomielite recorrente; lesões cutâneas; hepatoesplenomegalia; abcessos recorrentes.
> SI inato: S Complemento; Fagócitos; Receptores celulares e sinalização
> SI adaptativo: LB; LTh; CTLs; LTs; LB - defeito em todos ou apenas um isotipo
> Deficiências no Complemento:
> Infecções de repetição por bactérias piogênicas (cutâneas, faringite, otite, meningite). Essas bactérias encapsuladas possuem seus PAMPs escondidos sob a capsula, a qual o C3 é capaz de se ligar.
> Doenças autoimunes: Mutações me C1 levam a deficiência na limpeza de imunocpmplexos, levando a seu acúmulo. 	Comment by Maria Paula Barbosa: Imunocomplexos + Complemento + Hemácias: Limpeza no fígado.
> Doença Granulomatosa Crônica (CGD): 
> Alterações nas subunidades do NADPH oxidase nos fagócitos: Baixa produção de EROs; Baixa eficiencia na destruição de microrg. fagocitados.
> Isolamento da infecção com formação de granulomas
> Doença de adesão dos leucócitos (LAD):
> Leucócitos formados e completamente funcionais
> Adesão: Rolamento + Selectinas + Mucinas. A produção de substâncias inflamatórias reduz a produção de selectinas e aumenta a produção de integrinas, que proporcionam uma adesão mais forte, e de ICAM, que possibilita a diapedese. 
> LAD-1: Ocorre entre a integrina B2 e o receptor CD18. Ausência de adesão.
> LAD-2: Ausência de carboidratos que se aderem a selectina. Fenótipo de Bomabim (falso 0): Genótipo para A/B e fenótipo 0. Pode estar associado a retardo mental.
> LAD-3: Não há mudança conformacional na ativação de integrinas. Atinge plaquetas, originando defeitos na coagulação. 
> Periodontites severas e recorrentes
> Inflamação por bactérias piogenicas sem pus.
> Deficiências na produção de IL-12/IFN-y
> Deficiências na produção, nos receptores, em suas subunidades ou em fatores de trancrição. 
> Menos IL-12, Menos resposta via Th1, Menos IFN-y: Defeitos na imunidade celular, redução da atividade de macrófagos e redução na formação de granulomas.
> Infecções de repetição por bactérias atipicas intracelulares. 
> Lindadenopatia, hepatoesplenomegalia, inabilidade de formar granulomas e disseminação de infecções.
> Deficiencias no SIA:
> Defeitos em ADA (Metabolismo tóxico em LB e LT); RAG-1/2 ( Clivam o DNA durante a recombinação): Deficiência tanto na função de LB quanto de LT
> Quanto mais próximo ao precursor linfóide, mais grave a a imunodeficiência.
> Imunodeficiência Severa Combinada (SCID): Ausência da LTa, prejudicando, também, a ativação e modulação de LB
> SCID ligada ao X: Mais frequente. Defeito na cadeia comum dos receptores de citocinas, originando “células surdas”. A sinalização via IL-7 não é possível, levando a falha na replicação de timócitos imaturos e queda na produção de LTs. Linfócitos B em títulos normais ou aumentados, porém com baixa produção de Ig.
> SCID na síndrome diGiorgi: Agenesia no timo por defeito no 3º e 4º arcos faríngeos. Hipoparatireoidismo e má formação de cabeça e pescoço. Imunodeficiência pode melhorar com a idade. 
> SCID na recombinação V(D)J: RAG 1 ou2; Artemis; DNS-PKas; Etc. A recombinação não funciona, e por isso os linfócitos morrem na fase de pré-linfócitos. LB e LT ausentes.
> SCID por deficiencia de ADA: Não há detoxicação da adenosina. PIora progressivamente pelo acúmulo de metabólitos toxicos. 
> Deficiências nas respostas humorais:
> Agamaglobulinemia ligada ao X: Deficiência na enzima BTK leva a defeitos na sinalização do pré-BCR, levando a morte de prelinfócitos B. Baixa produção de LBs, baixa produção de todos os isotipos de Ig e ausência de tonsila. Grande susceptibilidade a bactérias encapsuladas. 
> Imunodeficiência comum variável: Deficiência de ICOS; CD19; TAC I. Redução da ativação dos linfócitos B, que se encontram em número normal, mas com síntese de Ig sérica variável (normalmente baixa).
> Síndrome do hiper-IgM: Defeito na produçãode AID (responsável pela mudança de classe) e/ou do receptor CD40L (via de ativação pelas células Ta) levando a falha na mudança de isotipo (Muito IgM e poucas Igs de outros isotipos). Não é possível diagnosticar nas primeiras semanas de vida. 
> Tratamentos em imunodeficiências primárias:
> Transplante de medula óssea (SCID)
> Transplante de timo fetal (diGeorge)
> Ig intravenoso (Agamaglobulinemia)
AULA 23 – APLICAÇÃO DA IMUNOLOGIA NA TERAPIA
> Anticorpos: Imunoterapia com antissoros. 
> Anticorpos policlonais (antissoros): Produzidos em cabras e cavalos.
> Envenenamento (cobra, escorpião); Infecções (tétano, difteria, raiva): Injecção de antígenos para produção de anticorpos. Retirada do soro do animal.
> Taquifilaxia: Após algumas administrações, o receptor produz anticorpos anti-anticorpos para a toxina, e o soro perde o efeito. Mais frequente em soros produzidos em animais.
> Anticorpos monoclonais:
> Produzidos através de hibridomas: LB + Célula neoplásica (mieloma). Produção de anticorpos somada a proliferação indefinida.
> Tem uso desde anti-inflamatórios até tratamentos antineoplasicos.
> Morumonab - CD3: Primeiro produzido.
> Abciximab: Anticorpo quimérico, menos imunogênico.
> Atualmente: Anticorpos retirados de meios de cultura. 
> Trastuzumab: Usado para o cancer de mama. Reduz em 40% a letalidade em relação a terapias tradicionais. Também aumenta a sobrevida no caso de cancer metastático.
> Rituximab: Usado para artrite reumatóide e linfoma-não-Hodking. Leva a depleção de LB e redução na fromação de Ig. Três vezes mais eficiente que terapias tradicionais. 
> Vantagens: 
> Altamente específicos
> Otimiza a ativação do SI (CTa; S. Complemento)
> Meia-vida longa, devido a sua porção Fc-Rn
> Desvantagens: 
> Caro
> Dificuldades na manofatura
> Necessidade de refrigeração
> Intravenosos
> Tipos:
- Omab: Anticorpos monoclonais de murinos
- Ximab: Anticorpos quiméricos (30% murino; 70% humano)
- Zumab: Anticorpos humanizados. 3 grupos variáveis oriundos de murinos.	Comment by Maria Paula Barbosa: Prod. atualmente
- Umab: Anticorpos 100% humanos
> Produção Phage Display (Vírus Bacteriófago)
> Conjugação de vírus bacteriófagos a sequencias de material genético (cDNA) que codificam o anticorpo desejado. Inserção em bactérias e produção em larga escala.
> Novidades:
> Anticorpo biespecífico: CD3 (ativa o linfócito) + Antígeno. Elevada eficácia antitumoral.
> Anticorpo + Radioisotopos
> Pools de anticorpos: Produção a partir de diversos antígenos de um mesmo agente causador.
> Aplicação transdérmica
> Bioassimilação (Genéricos): Menor custo
> Produção em microrg.: Engenharia genética.
> Imunoterapia com células:
> Altamente imunogênico.
> Imunoterapia do câncer com células T modificadas
> Autotransplante de células T: Multiplicação invitro.
> Leucafese: Coleta de leucócitos. Bolamagnética recoberta de anticorpos anti-CD3 e anti-CD28 capta os linfócitos T. Estes são purificados, ativados e sofrem expansão clonal em cultura. 
> Modificação genética e reinjeção: O LB passa a expressar um único receptor CD19/1º sinal/2º sinal ativado constitutivamente em resposta a CD19. 
AULA 24 - IMUNIZAÇÕES
> Erradicação de diversas doenças
> Raras, porém graves, complicações devido a aplicação de vacinas
> Imunização passiva: Soro; Natural. 
> IVIG: Imunoglobulinas humanas normais obtidas a partir do plasma de doadores. Auxilia em imunodeficiências primárias de LB e profilaxia de algumas doenças autoimunes.
> Ig humanas específicas: Retirada de doadores. Infecção ou vacinação contra determinado microrg. recente. 
> Raiva, Hep. B, Varicela : Profilaxia
> Profilaxia e tratamento de tétano
> Soro de convalescentes (infectados que sobreviveram) - Menos comum.
> Imunização ativa
> Natural: Infecção e formação de memória imunológica. 
> “Variolação”
> Vacina: Contato primario induzido. Em caso de segundo contato, a resposta desenvolvida é mais eficiente, rapida e específica. 
> Tipos de Vacina
> M. vivo: Altamente imunogênico - induz RI celular e de mucosas; Diversos antígenos - alguns só produzidos durante a replicação viral; Causa lesão tecidual, liberando DAMPs e aumentando a coestimulação.
> M. vivo atenuado: Infectam outras espécies. Atenuados em laboratório, em cultura de células ou por engenharia genética. Desvantagens: Por reversão genética podem tornar-se patogênicos, e o vírus vacinal pode vir a ser transmitido; Devido a baixa coestimulação, permanecem mais tempo sob resposta imune primária, aumentando a chance de mutação. 
> M. inativado/Ang. puficados: Inativados por calor, fenol formaldeído ou radiação.Podem ser subunidades microbianas (toxóide, ptn recombinante, carboidratos…)	Comment by Maria Paula Barbosa: Alguns antigenos lineares são apresentados ainda que sofram alteração conformacional.
> Vacinas conjugadas: Carboidrato + Ptn. O Carboidrato sozinho não leva a permutação somática ou switch de classe. A proteina conjugada permite o reconhecimento por LT e estes modulam a ativação dos LB e produção de anticorpos altamente específicos. 
> Mais seguras, com menos efeitos colaterais. Podem ser utilizados e imunossuprimidos. Porém não gera dano tecidual ou inflamação, sendo pouco imunogênicas. Por isso necessitam ser aplicadas em várias doses e na preença de adjuvantes.
> A ptn purificada, na ausência de adjuvantes, não ativa o segundo sinal e pode levar a formação de tolerância. Os efeitos colaterais são necessários para a eficácia da vacina.
> Componentes da vacina
> Solvente (Água ou Sol. salina)
> Antígeno
> Adjuvante
> Sais de alumínio: Levam a formação de cristais de ác. úrico e geram inflamação tecidual, otimizando a resposta humoral (Não gera conversão de isotipo)
> Óleo: Emulsão. Liberação gradativa de antígenos. Mimetização de PAMPs.
> Adjuvante de Freund: Muito imunogênico, mas carcinogênico e doloroso. 
> Conservante
> Imunidade de rebanho: Não é necessário que 100% da população seja vacinada para que se evite a dispersão da doença.
> Sistema imunológico: Damage-Response frame work.
> A patogênese se dá pela interação entre o hospedeiro e o microrganismo.
> Equilíbrio entre a diminuição do patógeno e a redução do dano tecidual.