21 Imunodeficiências SF

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Imunodeficiências 
Sarah Falcão 
Imunologia Médica 
O que é imunodeficiência? 
O que é imunodeficiência? 
Distúrbios graves e muitas vezes 
fatais provocadas por defeitos em 
um ou mais componentes do sistema 
imune. 
Qual a principal consequência 
da imunodeficiência? 
História típica: infecções 
frequentes 
História típica: infecções 
frequentes 
A pergunta necessária: 
imunodeficiência? 
Aumento da frequência de infecções 
 Exposição aumentada: condições precárias de higiene, 
superpopulação e promiscuidade; 
 
 
Aumento da frequência de infecções 
 Exposição aumentada: condições precárias de higiene, 
superpopulação e promiscuidade; 
 Defeitos anatômicos: cardíacos (congênitos ou 
adquiridos), urinários (estenose), fenda palatina, não 
fechamento do tubo neural; 
 
 
Aumento da frequência de infecções 
 Exposição aumentada: condições precárias de higiene, 
superpopulação e promiscuidade; 
 Defeitos anatômicos: cardíacos (congênitos ou 
adquiridos), urinários (estenose), fenda palatina, não 
fechamento do tubo neural; 
 Corpos estranhos: cateteres (venosos, urinários), 
válvulas (cardíacas, ventriculares), acidentais; 
 
 
Aumento da frequência de infecções 
 Exposição aumentada: condições precárias de higiene, 
superpopulação e promiscuidade; 
 Defeitos anatômicos: cardíacos (congênitos ou 
adquiridos), urinários (estenose), fenda palatina, não 
fechamento do tubo neural; 
 Corpos estranhos: cateteres (venosos, urinários), 
válvulas (cardíacas, ventriculares), acidentais; 
 Alterações tegumentares: anatômicas (eczema, cílio 
imóvel), alteração da flora (antibióticos); 
 
 
Aumento da frequência de infecções 
 Exposição aumentada: condições precárias de higiene, 
superpopulação e promiscuidade; 
 Defeitos anatômicos: cardíacos (congênitos ou 
adquiridos), urinários (estenose), fenda palatina, não 
fechamento do tubo neural; 
 Corpos estranhos: cateteres (venosos, urinários), 
válvulas (cardíacas, ventriculares), acidentais; 
 Alterações tegumentares: anatômicas (eczema, cílio 
imóvel), alteração da flora (antibióticos); 
 Drogas: imunossupressores, antibióticos, 
quimioterápicos; 
 
 
Aumento da frequência de infecções 
 Exposição aumentada: condições precárias de higiene, 
superpopulação e promiscuidade; 
 Defeitos anatômicos: cardíacos (congênitos ou 
adquiridos), urinários (estenose), fenda palatina, não 
fechamento do tubo neural; 
 Corpos estranhos: cateteres (venosos, urinários), 
válvulas (cardíacas, ventriculares), acidentais; 
 Alterações tegumentares: anatômicas (eczema, cílio 
imóvel), alteração da flora (antibióticos); 
 Drogas: imunossupressores, antibióticos, 
quimioterápicos; 
 Imunodeficiência!!! 
 
 
Quando suspeitar que o 
aumento da frequência de 
infecções pode ser devido à 
imunodeficiência? 
Altamente sugestivos 
 Infecções crônicas; 
 Infecções recorrentes; 
 Agentes infecciosos pouco usuais ou oportunistas; 
 Cura incompleta entre episódios; 
 Resposta incompleta ao tratamento. 
Sinais clínicos associados às 
imunodeficiências 
Moderadamente sugestivos 
 Lesões cutâneas (eczema, exantemas, candidíase); 
 Diarréia crônica; 
 Crescimento deficiente; 
 Hepatoesplenomegalia; 
 Abscessos recorrentes; 
 Osteomielite recorrente. 
Sinais clínicos associados às 
imunodeficiências 
Classificação 
 Congênitas ou primárias 
 
 Adquiridas ou secundárias 
Classificação 
 Congênitas ou primárias: defeitos genéticos 
que geram aumento de susceptibilidade à 
infecção. 
 
• Alterações gênicas; 
• Ausência de enzimas; 
• Ausência de fator de transcrição; 
• Alteração celular. 
Classificação 
 Congênitas ou primárias: 
 
• Manifestado no início da infância e 
adolescência; 
• As vezes é clinicamente diagnosticada mais 
tarde; 
• Nos EUA, 1 em cada 500 nasce com defeito em 
algum componente do SI. 
 
Classificação 
 Adquiridas ou secundárias: não são herdadas. 
 
• Desnutrição; 
• Câncer disseminado; 
• Tratamento com imunosupressores; 
• Infecção das células do sistema imune 
(principalmente o HIV). 
Características gerais 
imunodeficiências primárias 
 Aumento da susceptibilidade à infecção; 
 Susceptíveis a certos tipos de câncer; 
 Há casos de associação com o aumento de 
doenças autoimunes (mecanismo não 
conhecido); 
 Pode resultar dos defeitos no desenvolvimento 
ou ativação de linfócitos; 
 Ou resultar dos defeitos nos mecanismos 
efetores da imunidade inata e adaptativa. 
O que causa as 
imunodeficiências primárias? 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. ´5th edition, WH Freeman NY, 2003 
Alterações do cromossomo X 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. ´5th edition, WH Freeman NY, 2003 
Alterações do cromossomo X 
Mulheres heterozigotas? 
Qual a natureza dos defeitos 
nas imunodeficiências 
primárias? 
 Defeitos no desenvolvimento dos linfócitos 
 Defeitos no processo de ativação dos linfócitos 
 Defeitos na regulação da resposta imune 
 Defeitos na efetuação da resposta imune 
Imunodeficiências primárias 
 Defeitos na RI inata 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. 4th edition, WH Freeman NY, 2000 
 Afetam a via do complemento ou os 
fagócitos. 
Defeitos do SI – RI inata 
Defeitos no complemento 
(imunidade inata) 
 Nas vias clássicas, alternativas do 
complemento ou na via das lectinas. 
 
 Proporcionam infecções bacterianas 
recorrentes (principalmente as 
encapsuladas). 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. 4th edition, WH Freeman NY, 2000 
INATA 
Doença granulomatosa 
crônica 
 Mutações nos componentes do complexo 
enzimático da oxidase fagocitária (phox). 
 
 Padrão de origem recessiva ligada ao X (mais 
comum) ou autossômico recessivo. 
 
 Ligada ao X: mutação no gene que codifica a 
subunidade 91kD α do citocromo b558 (proteína 
integral também conhecida como phox-91). 
Doença granulomatosa 
crônica 
 Mutações autossômicas recessivas: mutações nos 
genes dos outros componentes do complexo phox. 
 
 Produção defeituosa das ROS. 
 
 Os fagócitos não conseguem destruir os patógenos 
fagocitados sem a phox. 
 
 Infecções recorrentes: bactérias e fungos 
intracelulares (desde a primeira infância). 
Doença granulomatosa 
crônica 
 A infecção generalizada estimula RI mediada por 
células crônicas: ativação de células T. 
 
 Células T ativam macrófagos que formam 
granulomas. 
 
 Doença é fatal mesmo com terapia agressiva com 
antibióticos. 
Doença granulomatosa 
crônica 
 O IFN-g aumenta a transcrição do gene que codifica o phox-
91 e também estimula outros componentes do complexo 
enzimático da oxidase fagocitária. 
 
 Estimula produção de superóxido pelos PMNs normais e os 
PMNs CGD. 
 
 Terapia com IFN-g é usada como tratamento de CGD ligada 
ao X. 
 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. 4th edition, WH Freeman NY, 2000 
INATA 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. 4th edition, WH Freeman NY, 2000 
INATA 
Deficiências de adesão de 
leucócitos 
 Grupos de distúrbios autossômicos recessivos. 
 
 Defeitos nas moléculas de adesão leucocitária e 
endoteliais. 
 
 Há tipos diferentes de deficiências de adesão 
leucocitária. 
 
 Mutações em genes diferentes. 
 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. 4th edition, WH Freeman NY, 2000 
INATA 
HUMORAL E CELULAR 
 No desenvolvimento dos linfócitos: mutaçõesgenéticas codificam variedades de moléculas 
(enzimas, adaptadores, proteínas de transporte, 
fatores de transcrição). 
 
 
Defeitos do SI – RI adaptativa 
 No desenvolvimento dos linfócitos: mutações 
genéticas codificam variedades de moléculas 
(enzimas, adaptadores, proteínas de transporte, 
fatores de transcrição). 
 
 No desenvolvimento dos LB: anticorpos 
deficientes (níveis reduzidos de imunoglobulina 
sérica (Ig), resposta de anticorpos defeituosos à 
vacinação), números reduzidos de células B na 
circulação ou tecidos linfoides. 
 
Defeitos do SI – RI adaptativa 
 No desenvolvimento dos linfócitos: mutações 
genéticas codificam variedades de moléculas 
(enzimas, adaptadores, proteínas de transporte, 
fatores de transcrição). 
 
 No desenvolvimento dos LB: anticorpos 
deficientes (níveis reduzidos de imunoglobulina 
sérica (Ig), resposta de anticorpos defeituosos à 
vacinação), números reduzidos de células B na 
circulação ou tecidos linfoides. 
 
 Na maturação e função dos LT: deficiência de 
imunidade mediada por células e podem também 
resultar na produção reduzida de anticorpos. 
Defeitos do SI – RI adaptativa 
Processo de desenvolvimento 
de linfócitos 
 LT + LB: imunodeficiência combinada grave 
 LB: agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X 
 LT: síndrome de DiGeorge 
Defeitos no desenvolvimento 
de linfócitos 
Processo de ativação de 
linfócitos 
 LB: deficiências seletivas de isótipos de 
imunoglobulinas (IgA e IgG) 
 LB: síndrome de hiper-IgM ligada ao cromossomo X 
 LT: doença linfoproliferativa ligada ao 
cromossomo X 
 MHC I: mutação de TAP e redução da expressão 
de MHC I 
 MHC II: síndrome do linfócito desnudo 
Defeitos na ativação de 
linfócitos 
Exemplos de 
imunodeficiências primárias... 
Imunodeficiência combinada grave 
www.sciencemuseum.org.uk 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. ´5th edition, WH Freeman NY, 2003 
SCID ligado ao X 
IL-7R, IL-15R (NK) 
Ausência de 
anticorpos por falta 
de auxílio das 
células T. 
RECESSIVA AUTOSSÔMICA 
Cadeia alfa do IL-7R 
Mas não NK! 
ARTEMIS 
Imunodeficiência combinada grave 
(SCID) 
AUSÊNCIA DE 
RECOMBINAÇÃO V(D)J 
 Mutações recessivas autossômicas nos componentes 
da sinalização de citocinas: mutação no gene da cadeia 
alfa do IL-7R ou na JAK3 cinase. 
 
 Ausência da recobinação V(D)J: 
 
- Mutações nos genes das RAG1 e RAG2 ou gene da 
ARTEMIS: recessiva autossômicas raras. Ausência de 
LT e LB. 
 
- Mutação na DNAligase (fazem junção final de reparo) 
 
- Aumento da sensibilidade celular à radiação, 
microcefalia, dismorfismos faciais, desenvolvimento de 
dente defeituoso. 
 
Imunodeficiência combinada grave 
 Falha no MHC II: sem ativação de LT CD4+. 
 
 Falha no MHC I: defeito na TAP-1 e 2 (transportador 
associado ao processamento de antígeno – transporte 
de antígeno do citosol para o RE). 
 
- Lesões granulomatosas, necrotizantes na pele e 
infecções bacterianas no trato respiratório, mas não 
virais, o que é surpreendente pois LT CD8 é a principal 
defesa contra os vírus. 
Imunodeficiência combinada grave 
Imunodeficiência combinada grave 
 Aplasia tímica (timo mal desenvolvido). 
 Infecções fatais nos primeiros anos de vida: 
diarréia, pneumonias. 
 Tratamento: transplante de medula óssea. 
Síndrome de DiGeorge 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. 5th edition, WH Freeman NY, 2003 
Síndrome de DiGeorge 
 A doença é provocada por supressão no cromossomo 
22q11. 
 
 Falha ou desenvolvimento incompleto e defeituoso do 
primórdio do timo leva a um desenvolvimento 
defeituoso do LT. 
 
 Leva à deficiência de maturação dos LT, ausência de 
glândulas paratireoides, por isso homeostase do cálcio 
anormal, e tremor muscular, desenvolvimento anormal 
dos grandes vasos e deformidades faciais. 
 
Síndrome de DiGeorge 
 LT ausentes ou reduzidos no sangue periféricos, as 
células não respondem aos ativadores, os níveis de 
anticorpos normalmente são normais, mas podem ser 
reduzidos em pacientes gravemente afetados. 
 
 Susceptíveis a micobactérias, infecções virais e 
fúngicas. 
 
 Os pacientes podem apresentar graus variáveis da 
doença. 
 
Síndrome de DiGeorge 
 Pode ser corrigida por transplante fetal do timo, 
transplante de medula, mas não é necessário pois a 
função dos LT tendem a melhorar. 
 
 Essa doença dura até os 5 anos de idade, pois alguns 
locais extratímicos (não definidos), assumem a função 
da maturação dos LT. 
 
 Ou o tecido tímico pode desenvolver-se em locais 
atípicos. Não se sabe ao certo. 
Síndrome de DiGeorge 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. 5th edition, WH Freeman NY, 2003 
 Camundongo nude, defeito hereditário, 
atímico (sem timo), defeito em determinadas 
células epiteliais na pele, por isso não tem 
pelos. Mutação no gene FoxN1. 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. 4th edition, WH Freeman NY, 2000 
INATA 
HUMORAL 
Agamaglobulinemia ligada ao X 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. ´5th edition, WH Freeman NY, 2003 
(Enzima) 
(Pré-BCR) 
Agamaglobulinemia ligada ao X 
 Também chamada de doença de Bruton, provoca 
ausência de LB e de gamaglobulina no sangue. 
 
 Mutações e deleções no gene da enzima chamada 
bruton tirosina cinase (Btk), que uma vez deficiente 
não gera sinais de transdução do receptor pré-BCR 
necessário para sobrevivência e desenvolvimento em 
pré-B. 
 
 Uma das imunodeficiências congênitas mais comuns. 
 
Agamaglobulinemia ligada ao X 
 Imunoglobulina sérica baixa ou indetectável, células 
reduzidas ou ausentes no sangue periférico e tecidos 
linfoides, sem centros germinativos nos linfonodos. 
 
 Os LT são geralmente normais (função e números 
normais), mas há n° reduzido de LT ativadas, devido a 
redução da apresentação pela falta de LB. 
 
 20% dos pacientes apresentam autoimunidade mas 
não se sabe o motivo. 
Agamaglobulinemia ligada ao X 
 Tratamento: injeções periódicas de preparações de 
gamaglobulina agrupadas (anticorpos pré-formados 
contra patógenos comuns e fornecem imunidade 
passiva eficaz). 
RA Goldsby et al. Kuby Immunology. ´5th edition, WH Freeman NY, 2003 
Hiper-IgM ligada ao X 
Burmester GR et al. Color Atlas of Immunology. Thieme, 2003 
Hiper-IgM ligada ao X 
Hiper-IgM ligada ao X 
 Não há mudança para isotipos IgG e IgA, portanto, 
são ausentes ou reduzidos. 
 O principal isótipo detectado é o IgM. 
 Defeitos na imunidade mediada por células. 
 Aumento de infecções. 
 
Exemplos de 
imunodeficiências 
secundárias... 
Imunodeficiências secundárias 
 AIDS 
 Malária 
 Sarampo 
 Mononucleose 
 Sífilis 
 Rubéola 
 Varicela 
 Paracoccidioidomicose 
 
 
 
 
 
 
 
IMUNOSSUPRESSÃO 
↓ 
INFECÇÕES 
OPORTUNISTAS 
Desnutrição 
 Viroses: sarampo, rotavirose, infecções respiratórias, herpes. 
 Infecções bacterianas: respiratórias, diarréias, tuberculose, hanseníase. 
 Parasitoses: intestinais, leishmaniose, tripanossomose, esquistossomose. 
 Resposta diminuída a vacinas. 
 Redução de linfócitos T, fagocitose, IgA secretória, 
complemento 
Diabetes 
 Suscetibilidade aumentada a infecções piogênicas 
(pus) infecções graves e de curso prolongado. 
 Redução: capacidade fagocitária de neutrófilos, 
quimiotaxia, metabolismo oxidativo. 
Operações, cirurgias e 
anestesias 
 Aumento transitório da suscetibilidade a infecções. 
 Aumento cortisol sérico. 
 Linfopenia (2h a 4 dias). 
 Hipofunção de linfócitos T citotóxicos (1 a 6 dias). 
Senescência 
 Frequência e gravidade aumentadas: gripe,pneumonias, infecções urinárias, neoplasias. 
 Resposta deficiente a vacinas. 
 Deficiência de linfócitos T e anticorpos. 
Gestação 
 Redução resistência a algumas viroses: gripe, varicela, 
poliomielite e hepatite. 
 Remissão de doenças autoimunes (LES, AR, MG). 
 Hipofunção de LT. 
 Normal: LB e imunoglobulinas. 
 Hiperfunção: fagocitose, atividade bactericida, complemento. 
Prematuridade 
 Infecções frequentes, graves, disseminadas, 
prolongadas por agentes de baixa virulência. 
 Candidíase. 
 Ausência de aumento de órgãos linfoides. 
 Imaturidade funcional de LT e LB.