Imunidade antitumoral

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Imunidade antitumoral
André Nicola
Tópicos
• Sistema imunitário reconhece e responde contra antígenos tumorais
• Mecanismos efetores de resposta antitumoral
• Mecanismos de escape do tumor
• Imunodiagnóstico e imunoterapia do cancer
Transformação maligna
• Tumor – resultado de mutações ou danos a uma célula que leva a 
proliferação anormal (transformação)
• Não viável: a célula mutante morre por apoptose
• Viável mas imunogênica: sistema imunitário mata a célula por apoptose
• Viável e não‐reconhecível: célula escapa do SI e prolifera
proto-oncogenes
Anti-oncogenes
oncogenes
Carcinógenos
que geram
mutações
Falha em
supressores de 
tumor
Defeitos genéticos herdados
↑ fatores de crescimento (FC)
↑ receptors de FC
↑ resposta a FC
Perda da habilidade de 
reparar DNA ou induzir
apoptose
Oncogênese
Evolução de um tumor
O sistema imunitário reconhece 
e responde contra tumores
Resposta imunitária anti‐tumoral
Imunodeficiências e câncer
AIDS
• Sarcoma de Kaposi
• Linfoma de linfócitos B
Mas como o sistema imunitário 
reconhece células tumorais se 
são próprias?
Células cancerígenas são (um pouco) diferentes
• Escapam da comunicação celular normal
• Se multiplicam rapidamente e indefinidamente (imortalidade)
• São mais móveis e invadem tecidos
• Evadem da resposta imunitária
• Formam metástases
• Expressam antígenos específicos de tumores ou associados a tumores
Antígenos tumorais
• Antígenos específicos de tumores: 
ausentes em células normais
• Proteínas mutadas
• Neoantígenos (ex. BCR‐Abl)
• Oncogenes virais
• Antígenos associados a tumores
• Proteínas fetais
• Proteínas normais mas superexpressas
• Carboidratos superexpressos (ex. 
mucinas ou CA‐125)
• Proteínas específicas de tipo celular
Burmester GR et al. Color Atlas of Immunology. Thieme, 2003
Apresentação de antígeno tumoral
Apresentação de antígenos tumorais
• Linfócito T CD8 efetor reconhece Ag tumoral em MHC I da célula 
tumoral
• Linfócito T CD4 reconhece Ag tumoral em MHC II de célula 
apresentadora de antígenos
• Ativação de CD8 – APC apresentando em MHC II para CD4 e MHC I 
para CD8: como?
Apresentação cruzada de antígenos 
extracelulares em MHC I
Mecanismos efetores da 
resposta antitumoral
Indução da resposta de linfócitos T aos tumores
NK cell cytotoxicity. In the differential interference contrast micrograph on the left (630), an ex vivo human NK cell (small cell
on top) is shown conjugated to a K562 erythroleukemia cell (large cell on the bottom). Perforin is demonstrated in green as
detected using FITC-conjugated anti perforin antibody by laser scanning confocal microscopy.
JS Orange & ZK Ballas. Clinical Immunology 2006; 118:1-10
Célula NK
Imunidade humoral
• Anticorpos contra Ag tumoral
• ADCC mediada por NK, 
monócitos e neutrófilos
• Ativação de complemento
Se o sistema imunitário reconhece e 
reage contra células malignas, como 
aparecem cânceres?
Mecanismos de escape dos tumores
Imunoedição:
“Seleção natural” 
no câncer
Goldsby et al. Kuby Immunology, 6th edition, 2006
Diminuição da expressão de MHC I
Expressão de MHC I em tumores
HLA class I expression in primary human neuroblastoma. Immunoperoxidase staining of formalin-fixed, paraffin-
embedded NB primary tumors with anti-HLA class I. Positive staining is detected in lymphoid infiltrates (arrow heads),
but not in neuroblasts (arrows).
L Raffaghello et al. Cancer Letters 2005; 228:155-161
Escape das células NK
Representation of immune interactions at the site of the tumor. Effector cells generated in the draining lymph nodes migrate
to the tumor (black arrows) and mediate anti-tumor immunity through the secretion of cytokines and cytolytic mechanisms
(red lightning bolts). T-reg cells suppress effector cell migration, cytokine production, and cytolytic capacity, and
suppressed cytokine production impacts other immune effectors including macrophages.
Orentas et al. Seminars in Cancer Biology 2007 
Indução de Tregs
Falha no reconhecimento
• Redução da expressão de MHC I
• Eliminação de moléculas do MHC I
• Defeito no processamento e apresentação de antígeno
• Perda da expressão de antígenos tumorais
• Modulação negativa de ligantes ativadores de NK
• Expressão de ligantes inibitórios de NK
• Destruição de linfócitos citotóxicos por expressão de ligante de Fas
• Produção de moléculas solúveis de MHC I
• Indução de Tregs
• Secreção pelo tumor ou células imunitárias associadas de TGF‐β
Imunodiagnóstico do câncer
Imunodiagnóstico do Câncer
• Antígenos tumorais e antígenos associados a tumores
• Imunodiagnóstico usando marcadores tumorais
• Detecção no sangue periférico
• Detecção em biópsias
• Detecção in vivo por cintilografia ou PET
• Imunofenotipagem de câncer hematológico
Imunodiagnóstico de marcadores tumorais
• Pode ser feito com sangue periférico ou biópsias de tecido
A. Prostate Cancer Stained for HIP‐1          B. Normal Prostate Stained for HIP‐1 
Alguns marcadores tumorais
• Alfa‐fetoproteína
• Antígeno cárcino‐embrionário 
(CEA)
• Antígeno prostático específico 
(PSA)
• Gonadotrofina coriônica 
humana, subunidade beta (β‐
hCG) 
• CA‐19.9
• CA‐15.3 
• CA‐125
• Receptores de estrogênio e 
progesterona
• HER‐2/NEU 
• BRCA1/BRCA2
• p53
CEA
• Complexo proteína‐polissacarídeo
• Presente no intestino, pâncreas e fígado fetais
• Níveis aumentados em câncer intestinal ou outros cânceres (mama, 
pâncreas, bexiga, ovário, colo de útero)
• Especificidade baixa: aumenta em cirrose, retocolite ulcerativa, etc
• Não é bom para rastreamento, mas é bom marcador para seguimento
CEA no seguimento do cancer de colon
0 200 300 400100
dias
C
E
A
 
(
n
g
/
m
l
)
10
100
1000
Normal Range
Remoção
cirúrgica do 
tumor
Aparecimento das 
manifestações
clínicas
Outros exemplos de aplicação clínica
• CA‐19.9
• estadiamento CA colorretal e pâncreas
• CA‐15.3
• Não é útil para diagnóstico
• monitoramento de terapia de CA de mama
• CA‐125
• diagnóstico de CA de ovário e endométrio
• Pouco específico
• Bom valor prognóstico
• Receptores de estrogênio e progesterona
• Terapia hormonal de CA mama
• Prognóstico
• HER‐2/NEU
• Oncogene, alvo do trastuzumab
Imunodiagnóstico
in vivo
Verluma (anticorpo contra EpCAM marcado
com tecnécio) ‐ carcinoma
Clinical experience with Tc‐99m nofetumomab merpentan (Verluma) 
radioimmunoscintigraphy. 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=9298295
&dopt=Abstract
Comparação entre imunoPET e PET
Radboud University Nijmegen Medical Center, The Netherlands
68Ga-immunoPET [18F]FDG
Inflammation
Tumor
Schoffelen et al.Mol Cancer Ther 2009; in press
Imunoterapia do câncer
Imunoterapia do câncer
• Ativação inespecífica: injeção de IL‐2 ou IFN do tipo 1
• Ativação ex vivo de células dendríticas, NK ou T CD8
• Vacinas tumorais
• Imunoterapia com anticorpos monoclonais
• Imunoterapia com células T geneticamente modificadas
Trastuzumab – anti‐Her2
Trastuzumab – câncer de mama em estágio inicial
Lorenzo et al., Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012
Trastuzumab – câncer de mama metastático
Balduzzi et al., Trastuzumab‐containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014
Vantagens e desvantagens dos mAbs
Vantagens
• Alta especificidade
• Ativação do sistema imunitário 
além de se ligar ao alvo
• Meia‐vida longa (interação com 
FcRn)
Desvantagens
• Preço!!!
• Dificuldades e variabilidade na 
manufatura• Refrigeração
• Administração intravenosa
Imunoterapia do câncer com células T 
modificadas
Kalos et al., Sci Transl Med 10 August 2011 
Clinical Response in the Patient.Porter DL et al. N Engl J 
Med 2011;365:725‐733.
• Homem jovem
• Leucemia linfocítica
crônica com múltiplas 
recidivas
Serum and Bone Marrow Cytokines before and after Chimeric 
Antigen Receptor T-Cell Infusion.Porter DL et al. N Engl J Med 2011;365:725‐733.
Estudo com mais pacientes
Desenho do estudo
• 30 pacientes com leucemia 
linfóide aguda
• 27 com doença recidivada
• 18 com recidiva após 
transplante
Resultados
• 27 dos 30 com remissão 
completa após um mês
• 19 dos 27 continuaram em 
remissão por até 24 meses
• Remissão em dois casos com 
câncer invadindo SNC
• Sobrevivência de 78%
Maude et al., Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014; 371:1507‐1517.