Anticoagulantes e Fibrinolíticos: Visão Geral

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ANTICOAGULANTES, ANTIPLAQUETÁRIOS E DROGAS FIBRINOLÍTICAS
VISÃO GERAL
 A formação de trombos intravasculares e embolias contribui para a patogênese de várias doenças cardiovasculares importantes, incluindo o infarto do miocárdio (MD, AVC e tromboembolismo venoso). Este capítulo enfoca os medicamentos utilizados na prevenção e tratamento de doenças tromboembólicas, incluindo drogas que inibem a agregação de plaquetas, a coagulação sanguínea e drogas que causam trombólise.
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
Hemostasia normal: quando um vaso sanguíneo pequeno está ferido, a hemorragia é prevenida por meio de vasoespasmo, formação de um tampão plaquetário e um coágulo de fibrina (Fig. 16-1). Posteriormente, o vaso é reparado e o coágulo é removido através do processo de fibrinólise.
O vasoespasmo reduz a hemorragia e o fluxo sanguíneo e, desse modo, facilita a agregação plaquetária e a coagulação do sangue. A exposição do sangue ao colágeno extravascular provoca a aderência das plaquetas na parede vascular lesada e inicia a ativação sequencial (cascata) de numerosos fatores de coagulação (fatores de coagulação do sangue), a maioria dos quais são serina proteases.
Nesta cascata, os fatores inativos são convertidos em enzimas ativas pelo fator ou estímulo de coagulação anterior. Os fatores e seus sinônimos estão listados na Tabela 16-1 e as vias de coagulação são ilustradas em Figura 16-2. A via intrínseca pode ser ativada por contato superficial com um corpo estranho ou tecido extravascular, enquanto a via extrínseca é ativada por um complexo fator tecidual chamado tromboplastina. Os caminhos convergem com a ativação do fator X, que é o principal passo limitante da taxa na cascata de coagulação. A ativação do fator X leva à formação de trombina e a trombina, por sua vez, leva a conversão do fibrinogênio em fibrina. A trombina também é um poderoso estimulante da agregação de plaquetas. A malha de fibrina é uma armadilha para eritrócitos e plaquetas completarem a formação de um trombo hemostático (coágulo).
Formação de trombo patológico:
Os processos que conduzem à trombose e à embolia são complexos e não são completamente compreendidos. A aterosclerose e outras anormalidades que afetam o endotélio vascular podem servir de estímulo para agregação de plaquetas e coagulação sanguínea nas artérias. Agrupamento venoso, fluxo sanguíneo lento e inflamação das veias podem permitir a adesão plaquetária inadequada e a coagulação nos vasos. A agregação de plaquetas parece ter um papel maior na formação de trombos arteriais (trombos brancos), enquanto que a coagulação predomina na formação de trombos venosos (trombos vermelhos).
A agregação de plaquetas, seguida de coagulação, ocorre tanto nas artérias como nas veias, e os processos diferem apenas no grau de contribuição das plaquetas ou da coagulação ao trombo. O trombo arterial ou venoso pode ser desalojado da parede do vaso e formar um êmbolo que viaja através da circulação e eventualmente ocluem um vaso menor nos pulmões ou no cérebro, causando, respectivamente, embolia pulmonar ou uma oclusão cerebrovascular (acidente vascular cerebral).
 DROGAS ANTICOAGULANTES 
Os anticoagulantes são drogas que impedem a coagulação sanguínea e a ocorrência ou expansão dos trombos. Os anticoagulantes são classificados de acordo com sua ação e incluem antagonistas da vitamina K, drogas estas que potenciam a antitrombina III e diretamente vão atuar inibindo a trombina e o fator X.
FIGURA 16-1. Hemostasia normal. (1) Quando um vaso sanguíneo pequeno está ferido, o vasoespasmo reduz o fluxo sanguíneo e facilita a agregação plaquetária e coagulação. (2) As plaquetas, que aderem ao colágeno extravascular, ativaram-se para liberar mediadores que causam agregação plaquetária e a formação de um tampão de plaquetas para segurar o sangramento. (3) A exposição do sangue aos fatores teciduais também ativam a coagulação e leva à formação de um coágulo de fibrina, que prende o sangramento até o vaso ser reparado. (4) Após o reparo do vaso, o coágulo é removido pelo processo de fibrinólise.
FIGURA 16-2. Coagulação sanguínea e locais de ação de drogas. A coagulação do sangue envolve a ativação sequencial de fatores de coagulação proteolíticos. A via intrínseca pode ser ativada pelo contato superficial com um corpo estranho, enquanto que a via extrínseca é ativada pelo fator tecidual. Os caminhos convergem para a ativação do fator X, o que leva à formação de trombina e fibrina. A varfarina inibe a síntese dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K. A heparina inativa vários fatores de coagulação. O riaroxabano inibe o fator X ativo. Dabigatran e Bivalirudin a trombina.
Química e Mecanismos da Varfarina 
Os compostos de Coumarina, como a varfarina, foram inicialmente identificados como substâncias no resíduo de trevo doce estragada que causaram doença hemorrágica no gado. Estes compostos foram subsequentemente desenvolvidos como anticoagulantes e rodenticidas. A varfarina e outros derivados da cumarina estão estruturalmente relacionados com a vitamina K. Esses fármacos inibem a síntese dos fatores de coagulação II (protrombina), VII, IX e X, cuja carboxilação é dependente de uma forma reduzida de vitamina K. Como mostrado na Figura 16-3, a warfarina bloqueia a redução da vitamina K oxidada e, assim, evita a carboxilação pós-tradução (síntese protéica seguinte) destes quatro fatores. A varfarina também inibe a síntese das proteínas C e S, que são anticoagulantes endógenos que inativam os fatores y e promovem a fibrinólise. É possível que a inibição das proteínas C e S contribua para um efeito pro-coagulante transitório quando a varfarina é administrada pela primeira vez. 
FIGURA 16-3. Mecanismos de ação da warfarina. A redução da vitamina K oxidada (epóxido de vitamina K) e a vitamina B evitam a carboxilação dependente da vitamina K dos fatores de coagulação. 
Efeitos farmacocinéticos e farmacológicos 
A varfarina é bem absorvida pelo intestino e amplamente metabolizada antes de ser excretada na urina. Ao contrário da heparina e anticoagulantes relacionados, a varfarina atravessa a placenta e pode causar hemorragia fetal.
A varfarina tem um atraso no início da ação devido ao tempo necessário para esgotar o conjunto de fatores de coagulação circulantes após a síntese de novos fatores ser inibida. A meia-vida de fatores circulantes de coagulação dependentes da vitamina K varia de 6 horas (fator VII) a 50 horas (fator II). Portanto, o efeito máximo da varfarina não é observado de 3 a 5 dias após a terapia ter começado. Pacientes com tromboembolismo agudo são inicialmente tratados com heparina de baixo peso molecular (LMWH) mais varfarina e, após a efetividade da varfarina LMWH é retirado. Também é necessário um período de vários dias para que os níveis do fator de coagulação voltem ao normal depois que a warfarina foi interrompida. A recuperação de fatores de coagulação pode ser acelerada pela administração de phytonadiona (vitamina K1), conforme descrito mais adiante.
 Efeitos adversos e interações
 O efeito adverso mais comum da varfarina é o sangramento (tabela 16.3), que pode variar de desde sangramento de nariz leve até hemorragia com risco de vida (grave). Os pacientes devem ser instruídos a reportar quaisquer sinais de sangramento, incluindo hematúria e sangramento na pele (equimose). A varfarina está contra-indicada na gravidez devido ao seu potencial de causar hemorragia fetal e várias malformações estruturais referidas como síndrome da varfarina fetal. Essas malformações são em parte resultado do antagonismo da maturação dependente da vitamina K das proteínas ósseas durante o processo em que essas proteínas são carboxiladas da mesma maneira que os fatores de coagulação incipientes. A varfarina e outros antagonistas de vitamina K bloqueiam esse processo e podem causar deformidades ósseas e vários defeitos de nascimento listados na Tabela 4-6.
A warfarina interage com muitos medicamentos que induzem ou inibem as enzimas citocromáticas,mas algumas das suas interações resultam de antagonismo ou potencialização do seu anticoagulante. As interações mais graves são com drogas que aumentam o efeito anticoagulante e colocam o paciente em hemorragia. Como o número de medicamentos que interagem com a varfarina é grande, os pacientes que estão tomando este medicamento devem ser instruídos para consultar um profissional de saúde antes de iniciar ou interromper qualquer outra medicação. As doses elevadas de salicilatos e algumas acefalosporinas de terceira geração reduzem diretamente os níveis de protrombina e, assim, aumentar o efeito anticoagulante da varfarina. Em contrapartida, o tratamento com rifampicina ou barbitúricos induz enzimas do CYP que metabolizam a varfarina e diminui o seu efeito anticoagulante. A colestiramina inibe a absorção de varfarina do intestino. A amiodarona, a cimetidina, o eritromicin, o fluconazol, o gemfibrozil, a isoniazida, o metronidazole, a sulfinpirazona e outras drogas inibem o metabolismo da varfarina e aumentam o risco de sangramento. O tempo de protrombina (PT) deve ser monitorado quando se adiciona ou retira drogas que interagem com a varfarina.
Phytonadione (vitamina K1) antagoniza diretamente a varfarina na síntese do fator de coagulação e é usada para tratar hemorragia causada pela atividade anticoagulante.
 Indicações
 A varfarina tem sido utilizada principalmente no tratamento a longo prazo de pacientes com transtorno tromboembólico, como trombose venosa profunda (DVT) e pacientes com fibrilação atrial ou válvula cardíaca artificial (Tabela 16-4). Também foi utilizado com um anticoagulante de tipo heparina para o tratamento de MI. Os objetivos da terapia com varfarina são evitar a formação ou expansão do trombo e prevenir embolização e outras consequências potencialmente fatais da trombose. A dosagem de varfarina baseia-se no TAP=PT (teste de tempo de ativação da protrombina) do paciente. Esta medida é determinada pelo desenho de uma amostra de sangue, adicionando uma preparação de tromboplastina de tecido para iniciar a coagulação e comparando o tempo de coagulação in vitro da amostra com o de uma preparação de controle padronizado.
 Regra geral, a dosagem correta de varfarina deve prolongar o TP do paciente, de modo que seja 1,3 a 1,5 vezes o PT. (quanto mais tempo demora para coagular, menor é a coagulação)
Quando uma preparação de tromboplastina de referência internacional é utilizada como preparação de controle, a razão é expressa como a razão internacional normalizada INR e é calculada da seguinte forma: onde o PT e controle são os tempos de protrombina do paciente e controle, respectivamente, e o ISI é o índice internacional de sensibilidade do reagente de tromboplastina utilizado. Para a maioria das indicações, recomenda-se um INR de 2 a 3. Para pacientes com válvulas cardíacas, próteses mecânicas e para aqueles com embolização sistemática recorrente INR de 3 a 4.5 é o recomendado. O PT do paciente deve ser monitorado diariamente durante o início da terapia com varfarina e sempre que outro medicamento é adicionado para retirado do regime de tratamento. A terapia com heparina corrente pode causar um aumento de 10% a 20% no PT do paciente. Então os níveis de PT e INR alvo devem ser aumentados pela mesma quantidade. Uma vez que o paciente PT tenha sido capacitado, ele será monitorado a cada 4 a 6 semanas.
Tratamento do sangramento
Se houver sangramento, a varfarina deve ser mantida até que o sangramento possa ser avaliado e o PT do paciente determinado. O tratamento do sangramento pode incluir a redução da dosagem do fármaco e a administração de phytonadione (vitamina K1). Se o sangramento for grave ou se o INR for marcadamente elevado (>20), plasma fresco ou fator IX podem ser administrados para substituir rapidamente os fatores coagulantes.