F3 Aula 02 antihipertensivos parte 1

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Aula 02 parte 01 
F3 - Fármacos anti-hipertensivos 
Agentes simpatolíticos 
São fármacos que tem ação central. Inclui conidina, metil dopa, moxonidina e rilmenidina que são agentes imidazolinicos. Esses fármacos são basicamente agonistas a2 adrenérgicos. 
Existem receptores a2a-adrenergicos a nível pré-sináptico e pós-sináptico. Os receptores a2 adrenérgicos são responsáveis pelo feedback negativo. Eles atuam na modulação negativa da liberação do NT. Quando impulso nervoso chega, faz a vesícula caminhar para o terminal pré-sináptico, se fundir e liberar os NT que vão agir nos seus receptores. Quando os níveis de norepinefrina estão bastante elevados, ela se liga nos receptores a2 que vai inibir a liberação de NT. 
O receptor a2,b já está ligado a mediação do efeito no órgão efetor. Então se a norepinefrina ou noreadrenalina forem liberadas e se ligarem ao receptor b nos vasos sanguíneos, vai fazer vasoconstrição. 
Clonidina
A clonidina ativa a nível central (na região do tronco cerebral, na região do controle neurogênico da pressão arterial) os receptores a2a, inibindo a liberação de NT lá no núcleo do trato solitário. Isso faz com que haja uma diminuição do tônus simpático na região do tronco encefálico. Então o efluxo simpático através das fibras pré-ganglionares diminui. O neurônio pre-ganglionar vai ter um estimulo menor e esse estimulo vai caminhar para a periferia. 
A segunda ação da clonidina é fazer uma vasodilatação a nível periférico porque vai ativar os receptores adrenérgicos 2a também la diretamente na musculatura lisa vascular. Vai modular negativamente a liberação de norepinefrina diretamente nos vasos sanguíneos. 
Terceira ação, principalmente se for administrada por via IV em doses elevadas, observa-se a ativação de receptores a2b. E isso vai ser responsável por uma vasoconstrição. Só que essa ação é uma ação transitória. 
A redução da PA vai ser decorrente da diminuição do débito sistólico, diminuição da frequência cardíaca do paciente, levando a diminuição da PA porque o tônus simpático a nível do coração vai estar diminuído, principalmente quando o paciente está deitado em posição de decúbito dorsal. Nessa posição, a gente sabe que o tônus da vasculatura está diminuído. Nessa condição existe uma diminuição no DC do paciente, o efeito da falta do estimulo simpático se faz principalmente no coração. Quando o paciente fica em pé (posição ortostática) ele vai entrar em uma posição que a vasculatura se contrai porque o tônus simpático vai ser maior na vasculatura. Nesse momento, a clonidina atua na RVP diminuindo-a, fazendo vasodilatação diretamente, diminuindo a PA. O efeito anti-hipertensivo da clonidina se deve, tanto a diminuição no DC, quanto a diminuição da RVP, levando a diminuição da PA. 
A clonidina não modifica a taxa de filtração glomerular. Então ela mantem o fluxo renal nos rins, o que é benéficos pra pacientes que tem insuficiência renal. 
Pode haver, com uso prolongado, retenção de sal e líquidos. Isso se deve a vasodilatação persistente que a clonidina produz. Ela vasodilata tanto, que o paciente começa a ficar inchado. Nesse momento, o paciente começa a fazer o uso associado com diurético pra manter a eficácia do anti-hipertensivo com a associação. 
Do ponto de vista farmacocinético 
A clonidina é um fármaco altamente lipossolúvel, então pode ser utilizado por via oral. Tudo que se exige de um fármaco que seja bem tolerado a nível ambulatorial é que ele seja administrado por via oral. Nesse caso então não tem problema nenhum. A concentração máxima é atingida em 3 horas. A meia vida de 12hrs, então ela pode ser administrada 1 ou no máximo 2x ao dia. Com relação a eliminação é preferencialmente por via urinaria, sendo que ela é eliminada 50% in natura, ou seja, 50% metabolizada. A clonidina também pode ser administrada por um sistema transdérmico de liberação. Nesse caso, se cola o adesivo no peito do paciente e o fármaco fica sendo liberado em velocidade constante durante 7 dias consecutivos, isso faz com que as flutuações plasmáticas sejam diminuídas. 
Efeitos adversos – efeitos muito comuns ou comuns 
Sedação é muito comum. 50% dos pacientes apresentam sedação. Então devem ter cuidado com operar máquinas, dirigir. 
Distúrbios do sono 
Depressão – está mexendo com a modulação negativa de catecolaminas. 
Pode produzir bradicardia e bloqueio atrioventricular principalmente nos pacientes que já tem uma disfunção no nodo sinoatrial, que é um marca-passo no coração responsável pela FC ou pacientes que tem distúrbio de condução elétrica no coração no nodo atrioventricular. Então esses pacientes podem ter bradicardia por bloqueio de condução, bloqueio de dromotropismo. 
Esse fármaco, dependendo da dose, pode causar hipotensão ortostática, que é a hipotensão que acontece quando o paciente está muito tempo deitado e de repente se levanta. Nesse momento, tanto o retorno venoso, devido a vasodilatação venosa, pode estar dificultado no coração, o DC diminuído, levando menos sangue para o cérebro, levando o paciente aquela sensação de tontura e ele pode até desmaiar. Então o paciente deve levantar devagar. 
Quando se trata dos efeitos centrais, eles são mais controlados se usada a via transdérmica. Nesse caso, a via transdérmica traz um benéfico pra vida do paciente, além da facilidade na administração. Os pacientes que utilizam essa via têm menos efeitos adversos. Mas, em compensação, 20 % dos pacientes que usam a via transdérmica desenvolvem dermatite de contato. 
Também pode haver crise hipertensiva na suspenção abrupta do fármaco. Ele não pode ser simplesmente retirado do paciente. Ele tem que ser tirado gradualmente do contrário o paciente entra em quadro de hipertensão rebote e ai ele vai apresentar cefaleia, dor abdominal, tremores, taquicardia, ansiedade e tudo isso atividade do SNS. O tratamento vai depender de quanto a PA do paciente vai subir, das condições do próprio paciente, mas, de uma forma geral, é uma emergência, então tem que fazer nitroprussiato de sódio por via injetável ou, se a pressão não subir tanto, poderá ter como tratamento associação de um bloqueador b com um bloqueador a adrenérgico. Não se pode administrar somente o bloqueador b adrenérgico, porque tônus simpático elevado vai aumentar a atividade em a, isso vai piorar o quadro do paciente porque vai fazer vasoconstrição, porque vai aumentar a RVP, então ia aumentar a PA. 
Usos terapêuticos 
Hipertensão moderada a severa principalmente com pacientes que tem alguma complicação rena, justamente pelo fato de não afetar a função renal do paciente e esses pacientes não respondem bem aos outros fármacos. 
Diagnóstico de feocromocitoma. Quando se faz uma dose de 0,3mg de clonidina, o nível de catecolaminas deve baixar pra 500 pg/ml (concentração plasmática). Se não baixar, tem que fazer o tratamento. 
Pode ser usado na síndrome de abstinência dos opioides, justamente porque ele antagoniza os efeitos simpáticos que acontecem na síndrome de abstinência. 
Pode ser usado no stress pré-operatório, principalmente antes da cirurgia porque além de sedar um pouco o paciente e acalmar essa hiperatividade simpática, vai também trazer uma acomodação pra hemodinâmica do paciente 
Metil Dopa 
Também é um fármaco que atua no SNC, que é metabolizado pela via biossintética das catecolaminas. É metabolizada em tirosina hidroxilase em metil dopa. É metabolizada por L-metildescaboxilase em a-metildopamina. E, por ultimo é transformado em a-metilnorepinefrina que é então metabolito que é um agonista a2 adrenergico e que vai atuar também no tronco cerebral, no sistema de controle neurogênico rápido da PA. 
Efeitos hemodinâmicos 
Reduz a PA por diminuir a RVP, diminuindo o tônus simpático lá do vaso sanguíneo porque tá diminuindo o efluxo simpático lá no SNC. Isso é uma característica do fármaco, surte muito pouco efeito a nível do coração, então não altera muito a FC muito menos o DC, principalmente em pacientes idosos. 
Nos pacientes idosos pode haver comprometimento do DC em consequência dapré-carga. De uma forma geral, o fármaco altera pouco o DC do paciente. Mas, num paciente muito idoso, que já tem o comprometimento do DC, ele já apresenta uma redução da pré-carga. 
Pode desenvolver a Pseudo-tolerância. Pode gerar como efeito de vasodilatação, retenção de sais e liquido. Com isso então, dificultar o abaixamento da PA do paciente. Nesse caso, então, novamente, deve-se administrar um diurético pra manter a eficácia terapêutica. 
Aspectos farmacocinéticos 
É um fármaco que tem boa absorção oral, a nível intestinal ele sofre transporte ativo pelo transportador ativo de aminoácido, entra na circulação sistêmica e da circulação sistêmica é captada pelo SNC onde sofre a conversão enzimática pra produzir, no final, a-metilnorepinefrina. 
A concentração plasmática após uma administração chega no máximo a três horas. 
Vai ser eliminado ou conjugado com sulfato ou in natura. 
Tem uma meia vida muito baixa, 2hrs, que pode chegar no máximo a 6hrs em pacientes que tem disfunção renal, que tem dificuldade de eliminar o fármaco. Mas, o efeito anti-hipertensivo persiste por 24hrs, o que indica então que o fármaco, de alguma forma, fica acumulado no SNC, produzindo o estimulo no receptor a2 adrenergico e isso acontece após uma dose oral única. 
Efeitos adversos 
Também causa sedação. Tem a ver com o tônus a2 adrenergico no tronco encefálico, ligado ao mecanismo de ação do fármaco. 
Pode produzir ressecamento da boca que tem a ver com a ativação a adrenérgica, que está ligada aos centros medulares de controle da salivação. 
Pode reduzir libido, sinais de Parkinsonismo, pode produzir hiperprolactinemia, ginecomastia, galactorreia, tudo isso pelo acumulo de a-metildopamina nos neurônios dopaminérgicos. 
Com relação ao coração, pode se observar bradicardia severa e parada sinusal. Nesse caso, pode causar alterações severas que podem modificar a automaticidade do coração. 
Um efeito que não tem nada a ver com seu mecanismo de ação é anemia hemolítica que vai acontecer em 1-5% dos pacientes que estão sob tratamento por mais de um ano. Nesse caso, tem que se interromper o tratamento. 
Um efeito que também é raro é a hepatopatia. Pode também causar febre, que também é um efeito grave que não está ligado ao mecanismo de ação e deve ser feita a interrupção imediata do fármaco. 
Usos terapêuticos 
Hipertensão em pacientes que tem doença isquêmica do coração, disfunção diastólica porque ela altera pouco o DC e a FC dos pacientes. 
Já foi muito utilizada no tratamento da hipertensão crônica na gravidez, na paciente que já era hipertensa antes de engravidar, mas não é mais utilizada pra esse fim por causa dos efeitos adversos para o feto. Atualmente, no lugar da metil dopa, se usa um antagonista de canais de cálcio. 
Moxonidina e Rilmenidina 
Foram introduzidas mais recentemente no arsenal terapêutico. Foram obtidos pela modificação estrutural da clonidina. Com essas modificações se chegou a compostos menos sedativos baixíssima atividade que no receptor a2 adrenergico. Não são agonistas a2-adrenergico. São agonistas dos receptores i1 que tem alta afinidade de ligação por compostos imidazolicos. Tambem participam do controle da pressão arterial a nível da medula ventro-lateral. Esses receptores são ativados no SNC, na medula ventro-lateral, inibindo também o SNS nessa região, isso leva a diminuição da liberação de catecolaminas a nível periférico, diminuindo a RVP. Com a diminuição da RVP, diminuição da PA. A ação hipotensora desses compostos e essa ação não bloqueada por nenhuma ação dos agonistas dos receptores adrenérgicos. Mostrando que é uma ação independente do controle neurogênico rápido convencional que se passa as custas da inervação mediada por receptores a2 adrenergicos. Essa ação hipotensora é bloqueada por antagonistas dos receptores i1.
Aspectos farmacocinéticos 
Também um fármaco administrado por via oral, absorção é rápida e completa, biodisponibilidade de 90% após uma longa dose oral, concentração plasmática máxima é alcançada no máximo de 2hrs, a meia vida varia de 2-6hrs (num paciente com função renal normal), duração do efeito persiste por 12hrs após a administração (retenção do fármaco a nível do SNC). A excreção é urinária (60%).
Efeitos adversos 
Xerostomia, vertigem, cefaleia, sonolência, tosse, fraqueza (astenia)
Usos terapêuticos 
Tratamento da hipertensão arterial leve e moderada, produzindo eficácia a curto e longo prazo. 
São prescritos também na hipertensão na gravidez, principalmente, quando a pressão diastólica da paciente é superior a 105mmHg. 
No caso desses fármacos, a frequência dos efeitos adversos vai diminuindo ao longo do tratamento. 
Bloqueadores ganglionares 
Trimetafan
Vai bloquear o estimulo simpático a nível do gânglio simpático, através do bloqueio dos receptores nicotínicos. 
NT dos gânglios simpáticos e parassimpáticos é a acetilcolina e os receptores envolvidos são os receptores nicotínicos ganglionares. 
Se bloqueia os receptores nicotínicos no gânglio simpático também bloqueia no parassimpático. Os efeitos terapêuticos são devido ao bloqueio simpático. E o bloqueio parassimpático vai gerar uma série de efeitos adversos certos de aparecerem durante o tratamento. Por isso o trimetafan é usado em situações muito especificas. 
O bloqueio ganglionar vai inibir os reflexos nervosos simpáticos, gerando a resposta terapêutica. Diminui o inotropismo cardíaco porque afeta o coração na propriedade de contração, diminui débito sistólico, DC e PA do paciente. Por outro lado, vai produzir vasodilatação arteriolar e venosa, diminuindo RVP quando se faz vasodilatação arteriolar e a PA. Quando se faz vasodilatação venosa, se diminui o retorno venoso, diminui pré-carga e diminui debito cardíaco, levando a diminuição da PA. 
Quando se faz vasodilatação arteriolar, se dilata os vasos de resistência arteriolares, diminui a RVP e com isso se diminui pós-carga. Quando se faz venodilatação, se dilata os vasos de capacitância, diminui a pressão intravenosa, diminui o retorno venoso ao coração, diminui pré-carga e diminui DC. 
Aspectos farmacocinéticos 
É só usado em âmbito hospitalar, em caso de emergência por infusão intravenosa lenta. 
O efeito dura 5 minutos apenas. Pode-se fazer uma injeção intravenosa cujo efeito pode durar até 15 minutos, dependendo da velocidade da infusão. Ou então durante cirurgia fazendo o medicamento o tempo inteiro no soro a conta gota. 
Efeitos adversos 
Efeitos parassimpáticos antimuscarinico: Constipação, xerostomia, visão turva, retenção urinaria, íleo paralitico, glaucoma, hipotensão postural (é o único efeito adverso que é decorrente da diminuição do tônus simpático, decorrente da vasodilatação venosa, diminui o retorno venoso no coração, diminui o DC e o sangue que chega no cérebro, causando sensação de desmaio. 
Uso terapêutico 
O uso desse fármaco vai ser restrito a emergência, entre ela a cirurgia para remoção de aneurisma de aorta. 
Aorta com aneurisma é como tivesse uma bolha na aorta e qualquer coisa pode estourar. Antes que estoure o cirurgião faz cirurgia usando trimetafan para diminuir o fluxo venoso, corta a bolha, emenda a artéria e ai vai se restaurando a PA do paciente. 
Antagonistas a1 adrenergicos (prazosin, doxazosin, terazosin)
É um grupo muito usado pra tratar hipertensão, mas, bem menos usado que os bloqueadores beta. Então nesse caso, o prasozin é o protótipo do grupo. A diferença entre eles é a farmacocinética. Enquanto o prazosin pode ser usado em doses múltiplas, doxazosin e terazosin só podem ser usados uma vez ao dia porque a meia vida deles é 4x 5x maior que a do prazosin. 
Esses fármacos vão antagonizar as ações de norepinefrina ao nível dos receptores a1 adrenergico. 
Dentro da célula (no mlv por exemplo) existem vários caminhos que podem levar a contração muscular. Primeiro caminho é a via GQ11 que tem a ver com aumento de proteína cinase C, que leva então a atividade da cadeia leve da fostase da miosina, que evita que a miosina de cadeia leve fosforilada seja defosforiladae com isso permaneça a contração. 
A liberação de inositol trifosfato do reticulo sarcoplasmático gera liberação de cálcio a partir desse estoque intracelular de cálcio. Esse processo se chama mobilização de cálcio, que estimula a miosina cinase de cadeia leve, que fosforila a cadeia leve da miosina, gerando contração. 
A fosfatase defosforila. Então a GQ11 inibe a fosfatase. Ao inibir a fosfatase não tem a miosina de cadeia leve no seu estado fosforilado com isso permanece a contração. 
O que os antagonistas a1 fazem é antagonizar a atividade do receptor a1 e, portanto, evitando a contração e a manutenção da contração. Com isso há vasodilatação e diminui RVP, diminuindo a PA. 
Aspectos farmacocinéticos 
Podem ser administrados por via oral. O prazosin pode ser administrado em vias múltiplas porque a meia vida dele é pequena, de 4hrs. 
Efeitos adversos 
Um efeito importante: fenômeno da primeira dose. Ele acontece após o paciente usar pela primeira vez o prazosin. Ele pode sentir tontura, cefaleia, sincope ocasional, evita, então o desenvolvimento de hipotensão postural, que tem a ver com o aumento da capacitância venosa e com a vasodilatação venosa que diminui a pressão do sangue no interior da veia, diminui o retorno venoso ao coração, diminui o DC e com isso diminui o fluxo sanguíneo cerebral. O paciente então, tem a sensação de desmaio. Só que na segunda dose, o paciente não sente mais nada porque ele desenvolve uma rápida tolerância a esse efeito nas veias e permanece somente o efeito na pos-carga e o efeito nas artérias que continua mantendo o efeito na PA. Se o paciente tiver comido uma dieta pobre em sódio e tiver feito um exercício intenso, ele pode ter uma crise severa. 
Pode acontecer também obstrução nasal devido a vasodilatação dos microcapilares da mucosa nasal. 
Geralmente são utilizados em associação com diuréticos ou com b bloqueadores ou até com outros agentes hipertensivos como os IECA. 
Usos terapêuticos 
São usados no tratamento da hipertensão crônica e moderada, devido a manutenção da redução da pós-carga, ou da ação do fármaco nas artérias e arteríolas. 
Pode ser utilizado no tratamento da insuficiência cardíaca. Tanto a ação na pre-carga quanto na pos-carga é importante. Um coração insuficiente é deficiente porque ele não consegue ejetar todo sangue que chega nele. O nosso coração funciona sempre numa faixa de compensação. Chegou um determinado volume de retorno venoso, é ejetado um volume proporcional de DC. Mas um coração insuficiente ejeta menos quantidade do que ele recebe porque tem alguma deficiência ou no momento da sístole ou no momento da diástole. Ele não consegue trabalhar, distender as fibras pra ter força suficiente pra ejetar todo sangue que chega ao coração. Então, um fármaco que diminui a pré-carga, vai aliviar a carga de sangue que chega ao coração e o dc do paciente até melhora. E, além disso, se diminuir a RVP o coração vai fazer menos força pra bombear o sangue. 
Também existem outros compostos como alfuzosin e tanzulosin que servem pra tratar a hiperplasia prostática benigna por diminuir a resistência ao fluxo sanguíneo. 
Antagonistas B adrenérgicos 
O protótipo do grupo continua sendo o propranolol. Existe uma classificação que incluem 4 grupos diferentes: os fármacos de 1 geração que inclui o propranolol que são os antagonistas b não seletivos. 
Temos o timolol utilizado pra tratar glaucoma
O pindolol que substitui o propranolol na clínica se o paciente desenvolver bradicardia sintomática 
Os bloqueadores b1 seletivos: No caso atenolol é um fármaco prescrito pra tratar hipertensão do paciente taquicardico. Porque o paciente é hipertenso porque o DC tá aumentado o tempo todo. O cardiologista prefere fazer o atenolol pra amenizar o taquicardia e fazendo isso a hipertensão, por consequência, já melhora. Então dá uma dose mais baixa. Nesse caso, tem que ser usado um bloqueador b1 seletivo que vai atuar no coração. 
3ª geração inclui os compostos b2 seletivos com ações adicionais que incluem caverdilol e labetalol. 
E também 3ª geração inclui os compostos b1 seletivos com ações adicionais: “taxolol”*** 
Propranolol então vai bloquear a atividade simpática a nível do receptor, vai antagonizar as ações de norepinefrina no receptor. E toda cascata de sinalização então, fica inibida. 
O aumento da atividade de adenilato ciclase, leva ao aumento de AMPc que ativa a PKA. No MLV as ações são mediadas por receptores b2 e no coração b1. No vaso sanguíneo quando ocorre estimulo b2 adrenergico ocorre vasodilatação. No coração, o estimulo de b1 leva ao aumento de contratilidade, aumento da FC e aumenta todas as atividades intrínsecas do coração. Todos dois mediados por PKA. Quando a gente faz o bloqueador, a gente faz vasoconstrição e diminui as propriedades intrínsecas do coração. Receptor b1 tá no miocito cardíaco. É um receptor acoplado a ptn G. A ligação do nt estimula toda essa cascata de evento, que começa com o aumento de adenilato ciclase, acumulo de AMPc, aumento da ativade catalítica da subunidade da PKA, que vai fosforilar o canal de cálcio voltagem dependente, abrindo esse canal, ocorre o influxo de cálcio, que se liga a canais específicos na membrana do reticulo sarcoplasmático, que são canais de cálcio intracelulares, esses canais se abrem e os cálcios são mobilizados ainda mais pro citoplasma das células e esse cálcio todo vai estimular as ptns contrateis a gerar a contração. Quando se administra o propranolol, toda essa cascata de eventos fica inibida. 
Com relação ao MLV, sabe-se que o aumento de adenilato ciclase via acomplamento GS, vai levar ao aumento de atividade da pka que fosforila algumas ptns localizadas no MLV, por exemplo, algumas ptns que captam cálcio pra dentro do RS que são chamadas SERCA, que vão começar a remover cálcio do citoplasma dessas células o que acaba gerando vasodilatação. Isso acontece tanto no vaso sanguíneo, quanto no coração. Quando o coração relaxa, a SERCA do reticulo começa a captar cálcio. 
O estimulo b1 produz o estimulo que se chama cálcio induz liberação de cálcio. No MLV, b2 induz ao relaxamento do musculo liso vascular, fazendo vasodilatação via SERCA.
Aspectos hemodinâmicos 
Pacientes portadores de angina de peito e que são hipertensos: pra baixar a pressão arterial desses pacientes, o propranolol, pelo bloqueio b1 no coração, gera diminuição do DC, porque a força de contração está diminuída, então há diminuição do debito sistólico e consequentemente, diminuição do DC. Também há diminuição da FC, diminuindo o DC, diminuindo a PA. Ao mesmo tempo, inicialmente o b bloqueador também bloqueando b2, fazendo vasoconstrição no vaso sanguíneo e há o aumento da RVP. Então, inicialmente, a diminuição do DC e o aumento da RVP mantem a PA do paciente no mesmo patamar. O médico então fala para o paciente manter o tratamento e mede a pressão uma semana depois. Depois de um tempo a RVP desses pacientes voltam ao valor de pre-tratamento. Portanto, o b bloqueador não faz vasodilatação, só que continuando o tratamento a RVP volta pro nível de pre-tratamento. Então, além disso, o DC continua inibido, o que faz com que a PA caia. Resultado a longo prazo é que o sistema renina-angiotensina-aldosterona também vai estar inibido porque a liberação de renina pela célula justaglomerulares ocorre devido a estimulação de norepinefrina no receptor b1 nos rins. Esses aspectos fazem a PA do paciente cair. 
Farmacocinetica 
São bem administrados por via oral. 90% é bem absorvida, mas a biodisponibilidade desses fármacos diminui muito por conta de um efeito de primeira passagem intenso no fígado e a fração biodisponivel é 25% da dose administrada. São muito lipossolúveis (no caso do propranolol), o propranolol produz metabolitos ativos. 
Efeitos adversos 
Verificar se o paciente não é asmático e não tem bronquite porque o bloqueio b2 vai aumentar a resistência aérea e precipitar a crise. 
Deve-se ter cuidado com síndrome de abstinência porque a retirada abrupta pode causar nervosismo, taquicardia, angina e consequentemente,aumento da pressão arterial. 
Interrupção abrupta e desenvolvimento da hipertensão rebote, é que durante o tratamento, o bloqueio b1 levou a um aumento de densidade de receptores b nos vasos sanguíneos e no coração. O nível desses receptores aumentado, com um estimulo simpático, pode levar ao aumento da pressão arterial. 
Deve-se ter muito cuidado com paciente que tem dislipidemia. O aumento de TG não pode fazer o uso desses compostos porque o propranolol por exemplo aumento os níveis de TG e diminui os níveis de HDL, que é a única lipoproteína protetora cardiaca. 
O uso de AINEs também pode levar a perda de eficácia do efeito anti-hipertensivo desses medicamentos porque eles inibem a formação de prostaciclinas que são vasodilatadoras. 
Usos terapêuticos 
É usado para o tratamento da hipertensão moderada severa. Pode ser usado em monoterapia, associado com diuréticos ou vasodilatadores. 
Pode ser usado no tratamento da doença isquêmica do coração e na angina de peito
Pode ser utilizado como antiarrítmico, por exemplo atenolol na taquicardia sinusal. 
Na insuficiência cardíaca congestiva facilita o metabolismo e a performance cardíaca porque ele lentifica o coração dos pacientes. Então ele mantem esse coração em diástole, recebendo oxigênio, relaxado, facilita o tratamento da insuficiência cardíaca. 
E doenças neuropsiquiátricas também 
Antagonistas a1-b não seletivos 
Labetalol é um fármaco que representa essa classe. Labetalol é uma mistura racêmica de 4 esteroisomeros. Tem atividade antagonista beta não seletiva 7x maior do que a atividade antagonista a1. Não diminui muito o DC do paciente e diminui a PA, também diminiu a RVP o que também diminui a PA. O antagonismo no receptor a1 não vai provocar nenhum tipo de taquicardia no paciente porque ele vai tá também bloqueado no receptor b1. O receptor a1 nos vasos de resistência gera uma vasodilatação muito rápida, baixa muito rapidamente a PA isso pode ser percebido pelo expresso-receptores e o coração entende isso como um defeito e o coração começa a acelerar pra restaurar a pressão. Nesse caso, isso não acontece porque no coração também tá bloqueado. 
Efeitos adversos 
Hepatite tem que se descontinuar 
É um fármaco restrito pra uso em emergência 
Caverdilol 
Tem um efeito antioxidante e antiproliferativa importante. É um bloqueador a1,b não seletivo. Produz várias ações. Bloqueia o influxo de cálcio nos canais de cálcio voltagem dependente, dai a sua ação vasodilatadora no coração. Bloqueia a cascata de eventos relacionada ao receptor a1 que leva ao aumento da liberação de cálcio. Bloqueia a mobilização de cálcio no reticulo, bloqueia todas as ações de ROS que tem a ver com oxidação de ptns, peroxidação de lipídeos, apoptose. 
Agentes vasodilatadores diretos 
O sítio de ação, mecanismo de ação, envolve diretamente a produção de vasodilatação. Por isso, esse fármacos são considerados bastante seletivos para o tratamento da hipertensão. Os vasodilatadores diretos vão atuar especificamente ou seletivamente nas arteríolas que são os vasos de resistência. 
Hidralazina, vastamente utilizada é o fármaco de primeira escolha pra tratar eclampsia e a pre-eclampsia grave. E outros vasodilatadores monoxidil e diazoxido que são fármacos utilizados na emergência com restrições. 
Vasodilatadores arteriolares específicos 
Hidralazina - vasodilatadora direta arteriolar especifica. 
O mecanismo de ação da hidralazina não é bem conhecido. Sabe-se que ela pode ativar canais de K de alta condutância e ativados pelo cálcio. Ele abre quando a concentração de cálcio for elevada no citoplasma das células, que é a concentração relacionada com a produção da contração. Chega uma hora que a contração tem que parar e esse mecanismo de parar a contração está relacionado com esses canais de K. Esses canais se abrem, o ion sai de dentro da célula (maior concentração), para fora das células (menor concentração). E com isso a célula perde carga positiva e entra em estado de repouso de hiperpolarização e com isso, a musculatura vascular, relaxa. Ou seja, ocorre a vasodilatação 
Mecanismo 2: Bloqueio de receptor de IP3 que é um canal de cálcio intravascular. Esse receptor de IP3 está localizado na membrana do RS que é a principal organela armazenadora de cálcio nas células. O cálcio tá em maior concentração no lumem do reticulo. Quando esse receptor abre, o cálcio no interior do RS sai para o citoplasma da célula. Isso marca o inicio do evento celular. O cálcio então no interior dessas células da musculatura vascular vai acionar uma cadeia de eventos que envolve a formação do complexo cálcio-calmodulina ativado, levando a atividade de miosina cinase, fosforilação da cadeia leve de miosina, formação do complexo actina-miosina, gerando contração. Hidralazina bloqueia as ações do Inositol trifosfato no seu receptor, bloqueando a contração. Esses eventos descritos estão ligados aos efeitos a1-adrenergicos que está presente no MLV. 
Receptor a1 ativa fosfolipase C, quebra o inositol fostato de membrana em DAG e Inositol trifosfato que vai se ligar no receptor gerando os efeitos anteriores. 
A hidralazina não age no receptor a1 do contrário ela seria antagonista a1 adrenergica. Ela age no receptor intracelular e por isso é vasodilatadora direta. 
Não se sabe se são essas ações que provocam a diminuição da PA. 
Efeitos hemodinâmicos 
A vasodilatação das arteríolas levam a diminuição da RVP muito rapidamente, levando a diminuição da PA porque a RVP está diretamente relacionada a PA. Quando a PA baixa muito rapidamente, ocorre taquicardia reflexa por conta dos pressoreceptores que percebem essa modificação e tenta corrigir isso. A taquicardia reflexa tende a aumentar o DC do paciente. Portanto, o abaixamento da PA tem a ver com a diminuição da RVP. 
Tem aumento discreto da TFG e fluxo sanguíneo renal. 
Ocorre aumento da atividade da renina plasmática que é uma enzima envolvida na produção de angio II que é uma molécula que produz vasoconstrição. Isso acontece porque a hidralazina está fazendo uma vasodilatação muito grande e o organismo não entende aquilo e começa a produzir mais angio II. 
Farmacocinética
Administrada por via oral na hipertensão grave e na pre-eclampsia grave. Ou por via intravenosa na emergência hipertensiva. 
Após a administração ela é biotransformada a nível hepático, gerando uma biodisponibilidade baixa. Para ser biotransformada, ela precisa ser acetilada para ser inativada, acontece a nível hepático e no intestino essa biotransformação. Essa biotransformação envolve os acetiladores lentos e os acetiladores rápidos. Os que metabolizam mais lentamente tem biodisponibilade de 35% e os rápidos fazem com o que a biodisponibilidade seja de 16%. Então, para os acetiladores rápidos tem-se que dobrar a dose de hidralazina para se manter o efeito anti-hipertensivo. 
Meia vida curta: 1 hora
E ela é totalmente eliminada por via urinaria sem problema algum porque ela não compromete o aparelho renal do paciente
Efeitos adversos 
Cefaleia, rubor fácil, congestação nasal, lacrimejamento, edema – resultado da vasodilatação periférica
Pode causar crise de angina em pacientes que tenham doença isquêmica do coração e em pacientes idosos devido ao aumento do DC. Não é indicada para esses pacientes
Sindrome semelhante ao lúpus eritematoso que acontece com uso prolongado de metabolizadores lentos. O paciente faz o uso da hidralazina, ela acumula no organismo e gera artralgia, que são dores nas articulações, artrite, febre, pleurite, pericardite com derrame pericárdico. Esse efeito adverso é característico da hidralazina e depende da dose. Vai ocorrer preferencialmente em indivíduos caucasianos, nas mulheres e com fenótipo acetilador. 
Tratamento: suspensão imediata do fármaco e administração de glicocorticodes pra tratar os efeitos anti-inflamatorios 
Usos terapêuticos 
Emergência hipertensiva no tratamento da eclampsia. Ela é o fármaco de primeira escolha no tratamento da eclampsia porque produz seu efeito rapidamente, faz o efeito hipotensor namãe, aumenta o DC da mãe, garantindo a irrigação placentária pro feto. 
Hipertensão severa por via oral associada com b-bloqueador pra evitar a taquicardia reflexa e um diurético pra evitar a formação de edema. 
Minoxidil 
Atua nos canais de K sensível a ATP que está relacionado com a liberação de insulina. No pâncreas tem canal de K ATP sensível cujo agonista é a glicose, que aumenta a relação ATP-ATP, o que despolariza esse canal e com isso então ocorre a secreção de insulina. O canal de K atp sensível está localizado na musculatura lisa vascular. O minoxidil abre esse canal, o K sai do interior das células, hiperpolariza as células e gera vasodilatação. 
Efeitos hemodinâmicos 
Produz efeitos muitos parecidos com a hidralazina porque tá agindo nos vasos de resistência. Então ocorre a diminuição da RVP com diminuição rápida PA, libera o reflexo taquicardizante e aumenta o DC do paciente. 
Não interfere na função renal do paciente: aumento discreto na TFG e no fluxo sanguíneo renal 
Também aumenta os níveis de renina plasmática devido ao efeito vasodilatador intenso. 
Farmacocinética 
Após administração oral alcança a concentração plasmática em 1hr mas o efeito hipotensor mais tardio porque ele é um profarmaco e precisa ser transformado por sulfotransferases hepáticas no seu princípio ativo (sulfato de minoxidil) pra gerar o efeito. Após esse efeito ele é eliminado por via urinaria conjugado ao ácido glicuronico. 
Meia vida rápida: 3-4hrs 
O efeito é de até 24hrs porque o minoxidil fica ligado de alguma forma com sítios de alta afinidade que está presente na MLV
Efeitos adversos 
Como é vasodilatador direto tem efeitos bastante parecido com a hidralazina: cefaleia, rubor facial, edema, congestão nasal, lacrimejamento. 
Mas um efeito adverso característico seria hipertricose que está relacionado com uso tópico desse fármaco. Ele pode ser usado por via tópica no tratamento da calvice. Faz vasodilatação na raiz do pelo, provocando aumento de nutrientes e provocando um aumento do nascimento de pelos. Como no tratamento da hipertensão o fármaco é dado por via sistêmica, ele pode provocar hisurtismo que é o nascimento pelo corpo todo. 
Usos terapêuticos
Tratamento da hipertensão refratária a outros fármacos (adultos ou crianças) via sistêmica
Pacientes hipertensos com insuficiência renal crônica porque ele não afeta a função renal do paciente 
Também se faz o uso associado com b-bloqueador pra evitar a taquicardia reflexa e diurético pra evitar formação de edema 
O minoxidil tem efeitos muito parecidos com a hidralazina, mas não é prescrito pra eclampsia. Porque ele precisa ser biotransformado por isso não pode ser usado na emergência. 
Diazóxido 
Tambem tem como mecanismo de ação de ativar os canais de K atp sensível como minoxidil. Tem os mesmos efeitos que o minoxidil e mesmos efeitos hemodinâmicos. 
Efeitos adversos 
Os mesmos efeitos adversos relacionados a vasodilatação dos fármacos anteriores. 
Pode causar isquemia cardíaca, não pode ser utilizado por pacientes que já tiveram infarto agudo do miocárdio ou de doença isquêmica do coração. 
Não pode ser usado em paciente muito idoso. 
É um benzotiadiazinico. Leva a formação de edema. 
Hiperglicemia em indivíduos diabéticos porque diminui a liberação de insulina. 
Produz relaxamento uterino portanto ele não pode ser utilizado no tratamento da eclampsia. Apesar de aumentar o DC da mãe e garantir irrigação pro feto (que é a indicação da hidralazina) ele pode precipitar o trabalho de parto. 
Usos terapêuticos 
Emergências hipertensivas em pacientes que não tem histórico de doença isquêmica do coração. 
Na hipertensão maligna que é um tipo de hipertensão grave associado com desenvolvimento de insuficiência renal progressiva. Ele é utilizado porque melhora um pouco a função renal do paciente 
Vasodilatadores arteriolares específicos: antagonistas de canais de cálcio
Nifedipina, verapamil e diltiazem – atuam no canal de cálcio voltagem dependente do tipo L, que é o mais comum na MLV. Ele é responsável, quando aberto, pelo influxo maciço de cálcio no interior dessas células e esse cálcio que flui através dos canais se junta ao que é mobilizado pra produzir contração e eles tem uma importância maior que os canais de IP3 e de rianodina pra produzir contração. Esses canais de cálcio do tipo L são muito mais abundantes nas artérias e arteríolas. Eles existem também nas veias, mas a densidade dele nas veias é muito menos importante em termos hemodinâmicos do que aqueles que são situados nas artérias. Não se fala da ação deles nas veias porque não é importante pro tratamento da PA nas veias. 
No coração esse canal de cálcio é mais dependente da atividade dos canais de cálcio intracelulares. No coração, o estimulo b1 adrenergico abre esses canais e esse cálcio que sofre influxo que se liga nos canais de rianodina e libera mais cálcio (cálcio libera cálcio). 
Esses fármacos têm estruturas químicas diferentes e são diferentes em termos de seletividade de ação. Produzem vasodilatação com intensidade diferente, efeitos na musculatura cardíaca interferindo nas propriedades intrínsecas do coração 
Nifedipina x Verapamil 
Nifedipina produz um grau de vasodilatação de 5, quase não interfere na força de contração, quase não interfere na automaticidade do coração e não interfere na condução dos estímulos cardíacos. 
Verapamil atua com a mesma intensidade no vaso sanguíneo, bloqueia o inotropismo cardíaco, bloqueia o automatismo cardíaco e bloqueia o dromotropismo cardíaco, sendo muito menos seletivo que a nifedipina então. 
Nifedipina seria mais indicada pro tratamento da hipertensão que o verapamil porque é mais seletiva. Mas, por causar uma vasodilatação muito intensa, diminuição intensa da RVP ela pode provocar taquicardia reflexa, tendo contraindicações. Se o paciente tiver tido infarto vai se preferir o verapamil. O verapamil segura a aceleração do coração porque ele bloqueia as propriedades intrínsecas do coração. 
O diltiazem é muito menos seletivo do que a nifedipina 
Farmacocinetica 
Nifedipina – via IV em emergência e o efeito começa em 1m. Via sublingual no tratamento da urgência (efeito em até 3 min) ou por via oral efeito em até 20 min 
Diltiazem – via IV ou oral (efeito em até 30 min) 
Verapamil – via IV ou oral (efeito em até 30 min) 
Alodipina – é um fármaco de duração prolongada. A meia vida pode chegar a 50 min. Pra inicio de tratamento começa com alodipina ou antes de dormir ou antes do café da manhã 
Efeitos adversos 
Cefaleia
Rubor facial, confusão mental (não aparecem em preparações de liberação lenta) 
Pode produzir efeito periférico porque tá vasodilatando intensamente, podendo causar edema
Refluxo gastroesofágico pode acontecer por antagonismo de canais de cálcio do tipo L que tão no esfíncter esofagiano, relaxando esse esfíncter. 
Taquicardia reflexa só ocorre com a nifedipina 
Bradicardia reflexa, redução da FC, depressão do sinal cardíaco, redução do dromotropismo cardíaco, constipação e nauseas vão ocorrer com uso do verapamil. Não pode ser usado com pacientes que tem algum grau de bloqueio atrioventricular 
Usos terapeuticos 
Entram em todos os graus de hipertensão e em pacientes que tem diminuição da renina no sangue, que são pacientes que tem a forma de hipertensão mais grave e são resistentes aos efeitos dos iECA. 
Podem ser usados em asmáticos, diabéticos e pacientes que tem algum grau de disfunção renal. 
Na hipertensão severa, usam-se fármacos de longa duração do grupo, incluindo bloqueado de canal de cálcio, inibidor da ECA e um simpatolico pra contrapor o bloqueador b. 
Na urgência hipertensiva pode-se fazer o uso sublingual. 
Pacientes com doença isquêmica do coração, dependendo do grupo. 
Pode ser usado em monoterapia ou em associação, portanto, em todas das fases da hipertensão. 
Agentes vasodilatadores diretos: arteriolares e venosos 
Nitroprussiato de sódio atua tanto nas veias quanto nas artérias. Ele apresenta Oxido Nitrico na molécula. O fármaco é metabolizado nocitoplasmas da MLV, libera CN- que metabolizado pela rodanase hepática em tiocianato que é excretado na urina, isso ocorre rapidamente. E o NO é responsável pela ação vasodilatadora venosa e arteriolar. Se acumular tiocianato no paciente o paciente vai manifestar efeito toxico, se acumular NO, ocorre efeito terapêutico. 
O NO é liberado no endotélio pela ação do Oxido Nitrico Sintase, associado a isso libera mais oxido nítrico por causa do radical da molécula de nitroprussiato e esse oxido nítrico vai se difundir do endotélio para MLV e lá vai ativar guanilato ciclase, convertendo GTP em GMPc que vai ter ação vasodilatadora, levando a formação de PKG que vai estimular ptns envolvidas na remoção de cálcio no interior dessas células, levando a vasodilatação. 
Efeitos hemodinâmicos 
Em doses terapêuticas, esse fármaco é um vasodilatador preferencialmente venoso. Se dilata a veia, o sangue retorna com uma pressão intravenosa é menor e nesse caso diminui o retorno venoso ao coração, diminui o volume de sangue que entra no coração. A pressão de enchimento no átrio direito também vai ser menor, o volume sistólico também vai ser menor a princípio. O sangue que chega ao coração é o sangue que é bombeado e, por essa ação, o nitroprussiato de sódio diminui o DC em pacientes normais. 
Em pacientes portadores de Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ocorre, ao contrário, aumento do DC. Nesses pacientes, a vasodilatação promovida pelo fármaco é maior nas artérias, portanto diminui mais na pós-carga (artérias) do que na pré-carga (veias). O sangue que chega ao coração do paciente normal, diminuído por conta do fármaco, vai ejetar menos sangue. O paciente com ICC tem o coração todo alterado e muito fraco, trabalha com dificuldade. Não se sabe porque, nesses pacientes o fármaco diminui muito mais a pós-carga. Como chega menos sangue, ele faz menos esforço pra ejetar o sangue, porque as fibras se distendem menos e, pra corroborar com isso, as artérias estão mais vasodilatadas então é mais fácil a contração do coração. 
No paciente que o coração trabalha com dificuldade (o miocito se distende muito, mas contrai pouco). Uma forma de tratar isso é diminuir a sobrecarga do coração. Nesse contexto, esse fármaco vai ajudar e muito. Vai diminuir o volume de sangue que chega ao coração, o miocito tem que se distender menos e a diminuição da pós-carga é menor ainda porque ele vai enfrentar menos resistência pra poder bombear o coração uma vez que as artérias estão mais dilatadas. 
Relaxamento arteriolar, também em doses terapêuticas, diminui a RVP, o que provoca a diminuição da PA. 
Efeitos adversos 
Cefaleia, náuseas e vômitos 
Taquicardia se a velocidade da infusão venosa for rápida porque ai aumenta o efeito na RVP. 
Psicose toxica aguda – sinais de desorientação, cansaço ou fadiga, anorexia e psicose e todos os sintomas estão relacionados com o aumento do tiocianato no sangue. E ocorre dependendo da velocidade de infusão. Se a velocidade de infusão dor maior que 5mcg/kg.min. Como a concentração aumenta muito, todos esses efeitos são manifestados. O tratamento é diminuir a velocidade de infusão ou pode remover o tiocianato do organismo do individuo por hemodiálise caso haja complicações 
Usos terapêuticos 
Emergência hipertensiva, paciente com infarto, insuficiência atrioventricular 
Em cirurgias de dissecção de aorta e diminui bastante a PA do individuo
Produção de hipotensão controlada durante a anestesia. 
*Esse fármaco é um pó liofilizado e só pode ser preparado na hora do uso, podendo usar até 30 minutos depois. Essa solução tem que tá sempre protegida, o equipo deve ta envolvido no papel alumínio, se a solução tiver marrom, não pode ser usada. 
Agentes vasodilatadores indiretos 
Fármacos que afetam o sistema Renina-angiotensina-Aldosterona. 
A angiotensina II é um importante mediador é capaz de produzir uma ação pressórica rápida, lenta ou ações e modificações estruturais, tanto no coração quanto na MLV, que também acaba por aumentar a PA. 
Ação pressórica rápida está relaciona com a ação desse mediador nos receptores presentes na MLV que aumenta muito a RVP e aumenta a PA. Ou então, a médio e longo prazo, podem ser desencadeadas por aumento da reabsorção de sódio, devido a uma ação renal de produção de aldosterona (angio II leva a produção de aldosterona pelas células renais o que aumenta a reabsorção de sódio). Todas as alterações estruturais do coração vão acontecer através de efeitos hemodinâmicos porque a angio II pode aumentar a pós-carga por aumentar a RVP ou aumentar a pre-carga por aumento de reabsorção de sódio. Pode gerar estímulos tróficos como aumento da produção de fatores de crescimento, aumento da síntese de ptns extracelulares que entram em todo processo de fibrose. 
Classicamente, angiotensinogenio pode ser metabolizado pela renina em um decapeptídeo que é a angio I, que por ação da ECA, vai ser convertida em um octapeptideo, a angio II que tem ação vasopressora. Os fármacos então vão atuar nessas enzimas. 
Esse grupo de fármacos então constituem os inibidores da ECA. São indiretos porque estão inibindo uma enzima que vai produzir a substancia vasopressora. 
O protótipo do grupo é o captopril. A ECA é uma lipoproteína é uma ectoenzima que está voltada pra superfície externa da celula no coração, no cérebro e nos vasos sanguíneos. Existe produção sistêmica e local de angio II. Essa enzima tem 170kDA de pm e possui dois domínios de ligação iguais para zinco, que são os sítios ativos da enzima, sem Zn a ECA não funciona. A ECA é bastante parecida com a cininase II que é uma enzima que inativa a bradicinina. 
Os fármacos que inibem a ECA e a formação de angio II também inibe a cininase II e impedem a metabolização de bradicinina. 
A ECA tem um grande domínio extracelular que é do aminoterminal, um pequeno domínio intracelular que é do grupo carboxila terminal e uma região hidrofóbica que tem 17 aa que é onde ela fica ancorada na membrana. A função da ECA é quebrar dipeptideos a partir da carboxila terminal. O segundo aa a partir da carboxila não pode ser a prolina e, portanto, a ECA não metaboliza angio II. 
O captopril se liga no mesmo local que a ECA, bloqueando o sitio catalítico dessa enzima. 
O sistema renina-angiotensina-aldosterona é muito complexo. A ECA é importante pra formar angio II e cininase II é importante pra inativar bradicinina. Já se sabe que com a inibição da ECA vai se acumular bradicinina cuja via de sinalização envolve a participação de NO. Então a bradicinina é uma substancia vasodilatadora e pode contribuir pro efeito vasodilatador. 
A angio I é metabolizada a angio II pela ECA e a angio II pode ser metabolizada por carboxipeptidases, endopeptidases por novas isoformas de ECA, assim como também a ECA pode ser inibida pelos iECA e a segunda isoforma de ECA não é inibida por esses fármacos. Ela pode, por exemplo, contribuir através de ação de outras endopeptidases pra formação de angio Ia-7 que é vasodilatadora. Se visa produzir, agora, agonistas dos receptores de angio Ia-7 que é vasodilatadora porque inibir a formação de angio II é muito inespecífico no sistema, apesar de funcionar. 
Efeitos hemodinâmicos 
O iECA diminuem a pós-carga por diminuir a RVP. Com isso a fibra cardíaca se tenciona menos pra poder contrair porque encontra menos resistência pra poder ejetar o sangue. Por outro lado, diminui também a pré-carga porque diminui liberação de aldosterona e, consequentemente, reabsorção de sódio o que acaba diminuindo o volume de liquido circulante, gerando um menor retorno venoso e uma menor pressão de enchimento no átrio direito. A vasodilatação arteriolar e a venosa é a diminuição da pós-carga e pré-carga, respectivamente. 
E essa diminuição da reabsorção de sódio também mostra a ação diurética desses compostos. 
Farmacocinética 
A biodisponibiladade do captopril é 75%. O enalapril é um profarmaco que tem que ser metabolizado por esterases hepáticas no princípio ativo que é o enalaprilat pra ter ação anti-hipertensiva. O princípio ativonão é administrado diretamente porque ele não é solúvel, por isso se faz a administração de um éster de composto. Pra aumentar a absorção e a biodisponibilidade dele. 
Atravessa a barreira placentária sendo contraindicado até o fim do primeiro trimestre de gravidez porque eles são teratogênicos. 
Efeitos adversos 
Tosse seca (acumulo de bradicinina) e rubor facial, proteinúria, hipercalemia (principalmente pacientes com insuficiência renal). Um efeito especifico desse grupo é o edema angioneurotico em que ocorre o inchaço das fossas nasais, da garganta, boca, faringe, vias aéreas e é motivo de descontinuidade do tratamento. 
Uso terapêutico
Tratamento da hipertensão moderada a severa. Hoje se prefere iniciar o tratamento com inibidor de ECA porque ele vai evitar, a longo prazo, o desenvolvimento das complicações da pressão arterial. Fazer proteção renal, proteção cardíaca, proteção vascular. 
Pode ser usado em pacientes diabéticos, pacientes com doença renal crônica, hipertrofia cardíaca porque vai evitar toda ação hipertrófica de angio II. 
Pode ser usado em paciente com ICC. Pode-se fazer ou inibidor da ECA ou associação de nitratos com hidralazinas. 
Contraindicado pra pacientes que apresentem aumento da renina plasmática associada com aumento do volume plasmático. Quando o volume plasmático está aumentado, há aumento da PA, mas com isso, a renina esta diminuída. Nesses pacientes, como a renina está diminuída, não liberação de renina, então eles não são sensíveis aos inibidores de ECA. 
Todas ações de angio II que dão origem a hipertensão são mediadas pelo receptor AT1. Ele promove vasoconstrição, antidiurese, proliferação celular, remodelamento cardíaco, ativação simpática, stress oxidativo, fibrose e ansiedade. 
Como a inibição da formação de angio II não para ai, vários outros fragmentos são formados, outras vias estão sendo ativadas nesse complexos e os pesquisadores decidiram fazer um fármaco pra antagonizar as ações de angio II no seu receptor. 
Agentes vasodilatadores indiretos: antagonistas do receptor de angio II
Losartan, valsartan, candesartan, irbesartan – foram sintetizados para sem diretos e terem eficácia terapêutica maior que os iECA. Mas eles apresentaram a mesma eficácia. E isso não tem explicação a não ser pelo fato que o sistema renina-angiotensina-aldosterona existem em outros tecidos. 
Efeitos adversos 
Não provocam tosse seca, são mais bem tolerados que os inibidores de ECA
Usos terapêuticos 
Hipertensão moderada a severa (com eficácia comparada ao captopril). Também podem ser usados tratamento da insuficiência cardíaca e no tratamento da insuficiência renal progressiva. 
Mesmas indicações do uso de inibidores de ECA
Aliskireno
Se liga no sitio de ligação do angiotensinogenio a renina, então inibe a formação de angio I. Ele diminui a atividade de angiotensina plasmática, ela é liberada mas não tem atividade. Pode ser utilizado como monoterapia, pode ser utilizado em dose única diária porque a meia vida é de 40 horas. Pode produzir diarreia, cefaleia, nasofaringite, não causa tosse seca. 
Não se observa nenhuma eficácia adicional aos ARAII nem aos iECA