Citocinas transcrição

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17/09/15
CITOCINAS
É um grupo heterogêneo de proteínas solúveis produzidas por diversos tipos celulares, e que basicamente regula toda a resposta imune. A manutenção do equilíbrio (ou o estado de doença) é controlada pelas citocinas que são produzidas pelos diversos tipos celulares, e quem coordena tudo isso é a célula CD4.
Uma vez o macrófago (pode ser também o neutrófilo ou o mastócito) ativado, reconhece o antígeno de maneira inespecífica. O macrófago produz vários tipos de citocinas, e as primeiras produzidas são as de fase aguda, produzidas de maneira inespecífica, antes de a resposta adaptativa acontecer. Todas as citocinas produzidas, tanto na resposta inespecífica quanto na específica, serão praticamente as mesmas, e o que vai definir a predominância de um tipo de citocina em relação a outro é a natureza do antígeno. 
Há, dentro desse contexto, citocinas que vão trabalhar na hematopoiese, no recrutamento inflamatório na indução de prostaglandina pela hipófise.
No primeiro momento (primeiras 24h ou 2 dias), a resposta é basicamente inespecífica. A partir do momento em que o antígeno é carreado até o linfonodo mais próximo (ou for conduzido até o baço ou cair nos GALTs), há o processamento e a apresentação desse antígeno, e aí uma célula CD4 vai reconhecê-lo através do MHC. Então, a célula vai se ativar e começar a se proliferar, e para que isso aconteça, é necessária a presença de uma determinada citocina que ela mesma vai produzir. Uma vez essa célula ativada e se reproduzindo, ela vai se diferenciar tanto no padrão Th2 como no padrão Th1, e quem vai direcionar as respostas para esses padrões será a natureza do antígeno- se é um antígeno que precisa ser neutralizado fora da célula (infecção bacteriana, por verme), terá uma resposta maior com Th2 (depende da classe de imunoglobulinas que será produzida), e se é um antígeno que causa uma infecção intracelular, há um padrão de resposta Th1.
O padrão Th2 é para antígenos extracelulares, e tem uma predominância de anticorpos. 
O novo componente, Th17, conta com citocinas que levam ao recrutamento inflamatório. Então, a produção de citocinas que vão levar a esse tipo de resposta mediada por células Th17 é uma resposta em que se precisa também de um processo inflamatório para tentar recuperar a homeostasia do organismo. A IL-17 induz o padrão Th17, que vai trazer neutrófilo, recuperar tecido.
A célula Th0 é naive, que não foi ativada ainda, e será ativada quando reconhecer o seu peptídeo específico através do MHC, seja de classe I ou II. Então, ela entra no ciclo celular e começa a se reproduzir, e é quando surge a íngua. Para que isso aconteça, é necessária a presença de uma citocina. Aí, o padrão da resposta vai ser diferenciado para a natureza do antígeno. 
O que vai definir os padrões de resposta Th1 e Th2 serão dois tipos de citocinas básicos: a IL-4 para Th2 e IFN-γ (interferon gama) para Th1.
Quando o padrão Th1 é ativado, pode ter citocinas produzidas pelas células que ativam os macrófagos ou pode induzir a ativação das células CD8. Então, o padrão de resposta Th1 pode ser tanto induzindo à ativação a célula infectada a destruir o que está dentro dela ou promovendo a destruição direta da célula infectada, lembrando que a destruição direta sempre vai ocorrer via MHC de classe I, através das células CD8. 
No padrão Th2, a célula será ativada e vai se proliferar, e o padrão de citocina produzida por ela (IL-4) vai tirar o linfócito B do repouso e ele, reconhecendo seu antígeno, vai ser ativado e se proliferar, se transformando em plasmócito. O plasmócito vai produzir anticorpos.
Obs.: no estado de plasmócito, o linfócito B não tem mais receptores de superfície, e só produz imunoglobulinas. 
A sequência de eventos que leva até o amadurecimento total da célula B até ela se tornar um plasmócito conta com a participação de várias citocinas. 
É importante guardar que, nos padrões de resposta de Th1 e Th2, há predominância de um em relação ao outro quando se tem a natureza daquele antígeno necessária para tal. Mas isso não significa que nunca vai ter o outro trabalhando- os dois lados vão trabalhar sempre, só que um vai ter uma importância maior que o outro. Quando houver esse desequilíbrio, então há uma doença. Por exemplo, um vírus está dentro de uma célula; para ele infectar outra célula, ele tem que sair da que ele está, e nesse momento, ele está vulnerável aos anticorpos, então precisa ter tanto a resposta celular para equilibrar a resposta viral (Th1), como também precisa de uma resposta humoral para neutralizar os vírus que precisam sair de uma célula para chegar até a outra (Th2)- nesse caso, a predominância vai ser de Th1, na destruição da célula infectada pelo vírus, mas se a destruição da célula acontecer por necrose, em que o vírus sai inteiro, ele tem a capacidade de infectar demais células, e então são necessários os anticorpos para neutralizar isso. Se há excesso de Th1 ou excesso de Th2, citocinas vão reequilibrar a resposta. No caso de falha desse equilíbrio, há doença.
Também há a amplificação da resposta, com a chegada de outros tipos celulares, como eosinófilos. 
>Quais são as propriedades e características gerais das citocinas? 
Elas atuam sobre a resposta imune inata e adaptativa. A sua secreção é breve e limitada, o que é importante para não haver superprodução e levar a um choque, e por isso também normalmente não são estocadas. O RNA mensageiro tem vida curta, é ativado e desativado ao mesmo tempo, para produzir só aquela quantidade e pronto, e a síntese só ocorre quando necessário. Apresentam alta afinidade de ligação com seus receptores, lembrando que uma célula só será influenciada por uma citocina se ela possuir um receptor para ela (portanto, para tratar uma doença, pode ser usado um anticorpo monoclonal que pode se ligar tanto à citocina quanto ao receptor dela). 
Uma célula produtora de citocina recebe um estímulo, o gene da citocina é ativado e ela é produzida. Essa citocina vai atuar em outra célula-alvo e promover os efeitos biológicos diversos. 
Há basicamente 3 tipos de efeito: o efeito autócrino, aonde tem a citocina sendo utilizada pela célula que a produziu (a principal citocina que leva a célula se proliferar é a IL-2); o efeito parácrino, em que uma citocina é produzida por um tipo celular e atua na célula vizinha; e o efeito sistêmico/endócrino, em que a citocina cai na circulação e vai atuar em outro tecido, em um local longe de onde ela foi produzida. 
Cada citocina pode ser produzida por mais de um tipo de célula. Por exemplo, a célula natural killer pode produzir IFN-γ, assim como a célula Th ativada.
>Pleiotropia: uma citocina pode agir sobre diferentes tipos celulares, e os efeitos podem ser semelhantes ou diferentes, dependendo das características das células em questão. Por exemplo, a IL-4 está envolvida em pacientes asmáticos; é a citocina marcadora do padrão Th2; tem a capacidade de ativar a célula T e induzir ela a se proliferar; também tem a capacidade de ativar timócitos, como também eosinófilos. 
>Redundância: diferentes tipos de citocinas causam o mesmo efeito numa célula.
>Sinergia: sozinha, a citocina não teria a capacidade de induzir uma proliferação tão intensa, mas quando ela se une a outra, se tem a proliferação mais intensa. É a interação cooperativa, em que o efeito de duas citocinas juntas mostra ser maior do que os efeitos de cada uma isoladamente.
>Antagonismo: a IL-4, por exemplo, induz o linfócito B a se proliferar, a produzir anticorpos; já o IFN-γ desativa isso. Da mesma forma que o IFN-γ bloqueia isso, a IL-4 também pode bloquear a produção de outros padrões de citocina de Th1, desativando esse padrão.
-Dicotomia Th1 e dicotomia Th2: as células Th2 produzem IL-10, que desativa o macrófago da resposta Th1, ao passo que o IFN-γ tem o efeito contrário, de ativador dessa resposta, e também diminui a resposta Th2; isso é antagonismo. 
SLIDE 28