Linfócitos T

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→ Papel das células T no combate a infecções é com 
basicamente 2 funções: 
✓ Quando a célula TCD4+, subtipo Th1 ela age em 
ativação direta do macrófago através de secreção 
de citocina, estimulando a função de macrófago 
por killing dos microrganismos que haviam sido 
ingeridos. Através da ação das células da Th17, 
secreção de citocinas, estímulo a inflamação, mais 
o killing do microrganismo direto. 
 
 
✓ Célula T CD8+ promove o killing direto das células 
infectadas ou microrganismos intracelulares. 
 
→ As etapas da resposta imune mediada por células 
TCD4+: a TCD4 naive está circulando até que há 
ativação direta dessas células via célula apresentadora 
de antígeno (APC) com o reconhecimento chave-
fechadura, ocorre expansão clonal, proliferação das 
células efetoras especificas, parte delas vão para a 
circulação já diferenciadas, para migrar ao local 
infectado. Elas vão exercer a função liberando 
quimiocinas e citocinas, trazendo a campo células 
efetoras de imunidade inata também (neutrófilos, 
monócitos), promovendo ativação desses leucócitos, 
bem como a ligação direta com os macrófagos que já 
fagocitaram esses antígenos, promovendo killing 
através dos radicais ativos de O2 e nitrogênio. 
 
 
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
→ Apresentação de antígenos: 1° momento – o 
linfócito T naive circulante entra em contato com a 
célula dendrítica apresentando uma porção do 
antígeno. 
✓ Receptor TLC na superfície do linfócito T naive e 
MHC II, há o reconhecimento chave-fechadura. 
Então a célula inicia o processo de expansão clonal. 
 
✓ Uma parte dela fica no linfonodo interagindo com 
as células T, auxiliando na maturação, e uma parte 
vai como célula efetora para a circulação, algumas 
agindo direto na ativação do macrófago, outras 
ficando como célula de memória específica . 
 
Prof: Alfredo Neto 
 
 
→ Reconhecimento do antígeno: a célula APC com a 
molécula do antígeno interage com a célula TCD4 
através de receptor MHC II, estimula a diferenciação 
dessa célula T em célula T específica. 
✓ Há produção de citocina IL-2 agindo em receptor 
específico de membrana, gerando expansão 
clonal/proliferação, elas vão se diferenciar em 
célula TCD4 efetora que vai fazer ativação de 
macrófago, ativação de célula B, de outras células 
como neutrófilos, no tecido periférico, além de 
promover inflamação através de suas citocinas. 
Uma parte delas vai dar origem a célula TCD4+ de 
memória (para em uma 2° exposição dar uma 
resposta mais rápida e mais específica). 
 
✓ APC também vai expressar MHC I que vai interagir 
com célula TCD8+, que vai também passar pelo 
processo de proliferação/expansão clonal, uma 
parte dela vai agir direto no killing das células 
infectadas e na ativação dos macrófagos e outra 
parte vai se tornar célula de memória. 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Células T de memória geradas após a ativação são 
células de vida longa. 
→ Há medida que o antígeno vai sendo eliminado, tem 
um down regulation na célula T efetora e 
consequentemente elas vão diminuindo. 
→ Sinais para ativação dos linfócitos T: 
✓ Reconhecimento do antígeno: primeiro sinal 
necessário para que haja o estímulo a resposta 
imune específica. Ativação das células T naive 
requer o reconhecimento do antígeno 
apresentado pela célula dendrítica, sem ela nada 
acontece. 
 
✓ Coestimulação: 2° sinal – fundamental para que 
aconteça a sequência de ativação do linfócito T. Em 
uma situação em que há o reconhecimento de uma 
molécula (MHC – receptor CDR) sendo expressa, e 
ela é própria, não ocorre o estimulo para expressão 
do coestimulador, consequentemente não há 
resposta ou está havendo mecanismo de 
tolerância. 
 
 
Se houver estimulação de antígeno, APC apresenta 
antígeno não próprio, ocorre a presença do 
reconhecimento MHC receptor TCR, mas também 
vai ter ativação das moléculas co-estimulatórias: 
 
 
 
* A IL-2 é a interleucina mais importante para que 
haja a diferenciação de linfócito T em linfócito T 
efetor, tem ação apócrina e parácrina. Conforme 
esse linfócito T é ativado e começa a liberar a IL-2, 
ela vai agir nos próprios linfócitos e nos linfócitos 
que estão sendo gerados na expansão clonal. Isso 
só acontece depois da ativação da molécula 
coestimulatório. 
* 
→ A via mais comum das famílias dos coestimuladores 
é a B7:CD28, o CD28 é expresso na superfície de células 
T e o B7 é expresso na superfície apresentadora de 
antígeno. O B7 tem a subfamília B7-1 e a B7-2. 
→ A partir do momento em que a ligação da molécula 
coestimuladora, ocorre uma mudança na transdução 
de sinal do linfócito T que está sendo ativado, então 
ocorre mais sinalização – que vai culminar no 
aumento da sobrevivência celular do linfócito T, 
estímulo a proliferação celular e expansão clonal e 
estimula a diferenciação em células T efetoras e 
células T de memória. 
→ Só mediante a estimulação que isso tudo vai 
acontecer via estímulo da IL-2 (principalmente). 
→ Da mesma forma que termos a molécula 
estimuladora, existe moléculas inibitórias, então a 
medida que vai caindo a quantidade de antígeno, que 
ele vai sendo combatido no tecido periférico, ocorre o 
tempo todo produção de citocina e nesse momento a 
inibitória. 
→ No caso das moléculas coestimulatórias as 
principais são CTLA-4 que vai competir diretamente na 
ligação com o B7 (tem afinidade na ligação maior que a 
B7:CD28) e isso começa a gerar transdução de sinal 
para o linfócito não havendo estimulação e 
consequentemente ele reduz a proliferação celular, 
expansão clonal e maturação em célula efetora. E a 
presença de molécula PD-1 que bloqueia a sinalização 
do antígeno também por via CD28. 
→ Então quando você tem a molécula, relação ativada, 
a B7 vai estar na célula dendrítica ligado ao 
coestimulador CD28 no linfócito, além do MCH-TCR. 
 
→ Quando começa a ter um down regulation e as 
citocinas que chegam são inibitórias, começa a ter 
produção através da CTLA-4 ocupando o B7 na célula 
apresentadora de antígeno, não havendo ligação com 
CD28 não vai haver estímulo a diferenciação e 
proliferação e maturidade do linfócito T. 
 
→ Outra via importante é a via do CD40 com a do 
CD40L, a partir do momento que há ligação MHC com 
TCR, e o antígeno, com ou sem o estímulo do B7: 
 
→ A célula dendrítica (DC) possui em sua membrana 
outro receptor chamado CD40 que a partir do 
momento em que há essa ligação entre MHC antígeno 
e receptor da célula T – transdução de sinal, a célula T 
começa a expressar na sua membrana o ligante de 
CD40, que vai se ligar com o CD40 que já estava na DC, 
e partir daí há uma transdução de sinal dentro da DC: 
 
→ Estimulando que ela expresse mais receptores do 
tipo B7 para que haja coestimulação: 
 
→ A CD40 promove uma estimulação ainda mais 
potente via molécula coestimulatoria, é como se fosse 
auxiliar da coestimulação, acontece ao mesmo de 
haver a estimulação do B7. A medida em que tem essa 
ligação, antes mesmo de haver a expressão do B7, ou 
mesmo após a expressão, esse CD40L se liga ao CD40 
na célula apresentadora, estimulando mais B7 para 
haver um estímulo mais potente. 
→ Outras alterações moleculares que vão ser 
importantes durante ativação das células T: 
✓ CD69: receptor que aumenta expressão, ela age na 
expressão de S1PR1 (moléculas responsáveis pela 
retirada do linfócito do linfonodo para a circulação) 
e a medida que reduz a expressão do receptor 
S1PR1, o linfócito fica mais tempo dentro do 
linfonodo, propicia uma apresentação mais bem 
feita e uma especificidade maior e + resposta. 
 
✓ CD45 (9IL2Rα): receptor do tipo α para IL-2, 
importante para proliferação do linfócito T. 
 
✓ CD40 L 
 
✓ CTLA-4: muda conformação a medida que tem as 
estimuladoras, essa expressão está menor, quando 
reduz o estímulo antigênico no tecido periférico a 
CTL-4 reduz e o inibitório aumenta. Tudo acontece 
de forma dinâmica.✓ Moléculas de adesão e receptores de quimiocinas: 
há aumento dessas moléculas e nos receptores, 
como o CCR7 (leva o linfócito para a migração) e L-
selectina (que faz adesão ao endotélio do vaso 
para fazer a transmigração). Então a medida em 
que vai havendo a ativação da célula T, tudo isso 
vai sendo expresso na superfície. 
 
✓ CD44: que é a ligação do CD44 com o CD44 ligante 
que funcionam retendo o linfócito no tecido alvo, 
ou seja, aumenta a expressão na superfície do 
CCD44 que quando o linfócito chega no tecido alvo 
vai haver nas células residentes nesse tecido, como 
na célula endotelial, a expressão do ligante para 
CD44 que é quem vai segurar o linfócito no tecido 
periférico para ele realizar sua função. 
(imagem): 
→ Então, há apresentação de antígeno (1), 2 a 3 horas 
depois começa a apresentação maior de IL-2 (2), 
posteriormente CD69 (3), seguido de receptor de IL-
2Rα (CD25) (4), depois ligante CD40 (5) e 12 horas 
depois começa a ter a divisão celular e formação de 
células T de memória quanto a específica (6). 
→ Conforme o tempo de ativação acontece, há uma 
mudança de conformação na superfície do linfócito (7), 
primeiro ele só tem o TCR na célula naive, e a medida 
em que ele vai sendo estimulado aumenta a 
proliferação na superfície do CD69 (8), posteriormente 
receptor de IL-2R (9), depois CD40L (10), e o controle 
da resposta vai acontecer. Então tem a expressão do 
CTLA-4 (11). As etapas vão acontecendo a medida em 
que tem um estímulo antigênico acontecendo, sendo 
controlado ou não no tecido periférico. 
 
→ IL-2: é uma interleucina importante como fator de 
crescimento, sobrevivência e diferenciação para 
linfócitos T.: 
✓ Induz a produção de outra proteína de superfície, 
que é o BCL-2, um receptor anti-apoptose. Já que 
o linfócito T está sendo ativado para a ação, ele 
começa a estimular a produção de sinalizadores 
para que essa célula não morra e exerça a função. 
 
✓ Responsável pelo aumento na expressão na do IFN 
(interferon γ) e IL-4 pelas células T. 
 
✓ Tem ação autócrina e parácrina, age no próprio 
linfócito que a liberou, quanto nos linfócitos de 
mesmo tipo que estão próximos. Responsável pelo 
“pool” de linfócitos – expansão clonal. 
(imagem): 
→ A célula T é ativada pela célula apresentadora de 
antígeno, nesse momento a célula que estava em 
repouso – naive (1), tem-se secreção de IL-2 (2), o 
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receptor de IL-2 que estava inativo na superfície da 
célula T naive sofre uma mudança de conformação, se 
tornando um receptor de alta afinidade para IL-2 (3). 
Consequentemente gera um aumento dessa 
proliferação de célula T, induzida pela própria IL-2 (4). 
 
 
→ Essa IL-2 exerce função em 2 locais: 
A : Após ativação, a célula T começa a produzir IL-2, 
estimulando as células T específica, que entrou em 
proliferação clonal e está sendo diferenciada em célula 
efetora e célula de memória. 
 
 
B : A célula T reguladora recebe estímulo da IL-2 e vai 
sendo produzida, vai até a superfície de ativação no 
tecido alvo e vai ficar monitorando a situação, para que 
possa diminuir ativação da célula específica efetora, 
quando a infecção diminui e não tenha excesso 
(autolesão no tecido periférico). 
 
 
 
DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS TCD4+ 
Existem mais de 3 subtipos, os principais são: 
→ Célula Th1: ela vai ter relação direta expressando IL-
12 e IFN-γ (promove uma ação grande de produção). E 
vai ter sua ação direcionada para microrganismos 
intracelulares. Essas duas citocinas vão ser os principais 
fatores para estimular a diferenciação de célula T naive 
em célula T do subtipo Th1. 
✓ Dependendo do tipo de estímulo a célula 
dendrítica, vai gerar uma molécula para 
apresentação entre MHC e célula T naive, esse 
estímulo específico através da expressão de IL-12 
vai diferenciar essa célula T naive em célula do 
subtipo Th1. 
(imagem): Um microrganismo intracelular gera o 
estímulo na célula apresentadora de antígeno de 
reconhecimento de transdução, há produção de IL-12 
(1). 
- O macrófago no tecido periférico também produz IL-
12 (2), que vai agir durante a diferenciação da célula T 
naive em célula T efetora em maior quantidade de 
receptores para IFN-γ (3). A célula NK que está agindo 
no órgão/tecido alvo também produz IFN-γ. (4). 
- A presença de IFN-γ mais IL-12 (5) vai causar 
transdução de sinal específico na célula T naive para 
que ela se diferencia em célula T do tipo Th1 (6). 
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→ A célula apresentadora de antígeno faz a ligação 
com a célula T naive, estimula a diferenciação para 
célula Th1, que vai produzir e receber IFN-γ que vai 
estimular na periferia a ativação da via clássica do 
macrófago que é responsável pelo killing microbiano. 
→ Temos 2 padrões de macrófago em periferia, o 
monócito que vai ser diferenciado em macrófago que 
é a célula efetora – possui 2 subtipos: 
✓ 1 - Macrófagos classicamente ativados (M1): 
quando o monócito recebe a estimulação 
diretamente por via TRL ou por IFN-γ é o que vai 
fazer o killing do microrganismo e potencializar a 
inflamação. 
 
✓ 2 - Macrófagos alternativamente ativados (M2): 
quando o monócito recebe estímulo via IL-13 e IL-
4, ele se “profissionaliza” no tipo M2, e tem 
responsabilidade no efeito anti-inflamatório e no 
remodelamento tecidual. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
✓ A célula TCD4+ do tipo Th1 vai ter ação direta sobre 
imunidade inata e sobre imunidade celular, ela 
amplifica a resposta do macrófago, faz ligação 
direta com o macrófago que está expressando na 
sua superfície a molécula antigênica. 
 
✓ Ocorre ligação CD40-CD40L, aumento da 
expressão IFN-γ, macrófago tem receptor para IFN-
γ, produz uma quantidade maior de óxido nítrico e 
O2 que são partículas presentes nos 
lisofagossomos que vão destruir as células que foi 
fagocitada. 
 
✓ Estimula o macrófago a produzir ainda maia 
citocinas (TNF, IL-1, IL-12) e quimiocinas – que vão 
funcionar tanto na ativação das células Th1 quanto 
do próprio macrófago. 
✓ E estimula a expressão de moléculas 
coestimuladoras B7 na superfície do linfócito que 
está sendo estimulado na expansão clonal. 
 
✓ Da mesma forma que essa expressão de IFN-γ vai 
estimular o macrófago a produzir mais citocinas 
pró-inflamatórias, bem como a expressão em 
superfície de moléculas requeridas para ativação 
da célula T. 
 
✓ Age na resposta direta do macrófago, e na resposta 
do macrófago que precisa da associação do 
macrófago. 
 
→ Célula Th2: outra família, são estimulados 
principalmente pelo IL-4, a função desse Th2 é fazer a 
resposta contra verme/helminto e resposta alérgica. 
Quando é estimulado aumenta a expressão para 
citocina IL-5, IL-4, e IL-13. 
✓ Então a partir do momento em que tem um 
antígeno proteico ou parasitose intestinal que 
causa resposta alérgica. Algumas proteínas de 
superfície dos vermes são reconhecidas pelas 
células dendríticas, ainda não se sabe quando 
interleucina é a principal responsável por fazer a 
diferenciação das células T naive em célula Th2. 
 
✓ Assim que esse estímulo está presente começa a 
haver expressão de IL-4, pelo mastócito ativado e 
pelo próprio linfócito que começa a ser ativado. 
Essa ativação via IL-4 e por essa interleucina que 
ainda não se sabe qual, ela amplifica a produção 
de IL-4, o que amplifica a diferenciação em célula 
Th2. Que vai agir liberando célula IL-5, IL-4 e IL-13. 
 
✓ A resposta Th2, diferente da Th1, quando tem 
estímulo específico desse padrão celular, vai haver 
proliferação e expansão clonal, e tem basicamente 
dois tipos de resposta: 
Th2 clássica: que acontece liberando IL-4 e IL-13 que 
vão agir. O IL-4 na própria célula T, para estimular ainda 
mais diferenciação, e IL-4 e IL-13 vão agir no macrófago 
ativando aresposta alternativa, ou seja, 
transformando o monócito em macrófago do tipo M2 
Vai liberar L5, que é a principal interleucina de 
estimulação e proliferação de eosinófilos, que é uma 
célula que amplifica resposta inflamatória quando tem 
helmintos e alergia. 
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1 
 
IL-13 vai agir no tecido gastrointestinal aumentando a 
peristalse para auxiliar na defesa contra os vermes. 
✓ A medida em que tem essa diferenciação do 
macrófago para o tipo M2, como a resposta do tipo 
Th2 é muito amplificada por conta do eosinófilo, 
esse macrófago vem corrigindo a lesão celular que 
a própria inflamação do eosinófilo faz, então M2 
faz remodelamento e fibrose do tecido periférico. 
 
✓ A célula TCD4 ativada pela via Th2, tem uma 
ativação também acontecendo em célula Tfh e ela 
vai agir diretamente com a célula B, estimulando a 
produção de anticorpo específico, que vai ser 
responsável pela resposta alérgica em si. 
 
✓ A resposta Th1 é inespecífica a estímulo infeccioso 
que está acontecendo em tecido periférica, e a 
resposta Th2 vai ser tanto a resposta contra a 
parasitose intestinal, quanto a diferenciação da 
resposta alérgica específica. O mecanismo 
tradicional da alergia que é o via resposta-
anticorpo-IgE é pela Th2. 
 
→ Célula Th17: vai ter uma resposta amplificada via 
estimulação IL-6, IL-1, IL-23 (principal), TGF-β. Age em 
resposta principalmente a antígeno bacteriano e 
fúngico, e o principal tipo de ação é o trato 
gastrointestinal. 
✓ Então ocorre um estímulo por bactéria ou fungo, a 
célula apresentadora de antígeno apresenta o 
estímulo para a célula T naive (1). 
 
✓ Além do estímulo específico há ação de IL-6 e IL-1, 
o TGFβ vem de numerosas fontes pró-
inflamatórias tanto de resposta inata quanto de 
resposta imune adaptativa (2). 
 
✓ A presença desses estímulos faz com que haja a 
diferenciação da célula T naive em célula Th17 (3), 
isso produz IL-21 que amplifica a própria 
diferenciação em célula Th17 (4). 
 
✓ A IL-23 (5), além de agir na diferenciação age na 
perpetuação/sobrevida da célula Th17 ativa, que 
exerce a função dela liberando principalmente IL-
17 e IL-22 (6). 
 
 
 
✓ A interleucina IL-17 é a principal responsável pela 
atração do neutrófilo para o sítio inflamatório. 
 
✓ A IL-22 age nas células teciduais aumento a função 
de barreira, estimula presença de peptídeos que 
agem diretamente nessa defesa de barreira, como 
as catalecidinas (que são proteínas que agem 
direto na parede celular da bactéria, possibilitando 
a ação das perforinas – que rompem a barreira de 
proteção da bactéria). 
 
✓ As duas estimulam o epitélio em produzir 
peptídeos antimicrobianos para fortalecer a 
barreira. 
 
DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS TCD8+ 
→ Lembrando: a recirculação da célula TCD8 naive no 
linfonodo, até que chega a APC e ocorre o 
reconhecimento entre as duas. Depois proliferação e 
expansão clonal, boa parte da célula TCD8 cai na 
circulação, migrando para o tecido lesado para que a 
célula exerça a função de killing da célula alvo. 
 
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→ O papel das células T auxiliares na ativação das 
células TCD9+ : 
→ A célula TCD4+ auxiliar quando tem ativação 
relacionada a APC, produz citocina que auxilia na 
ativação dessas células TCD8+, tem ação direta: 
 
 
→ A medida que tem a ligação da célula TCD4+, ela 
produz citocina que age direto na célula TCD8, bem 
como amplifica a capacidade da APC em estimular a 
célula TCD8: 
 
 
✓ A partir do momento que a TDC8+ é ativada vai 
promover o killing direto da célula alvo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Com a diminuição da resposta da célula TCD8+ , há 
uma exaustão, e ela começa a expressar na sua 
superfície receptores de inibição. Quando as células 
vão morrendo começa a diminuir a ativação de células 
efetoras. As infecções que se tornam crônicas fazem 
com que as células TCD8+ não consigam mais realizar 
sua função por exaustão. 
→ Etapas da lise celular/sinapse imunológica: o 
momento em que a célula TCD8+ exerce a função dela 
de lise celular, ela não precisa ficar ligada a célula alvo 
até que ocorrer a morte da célula alvo. 
✓ Há o reconhecimento do antígeno e a formação 
dessa sinapse imunológica, então ocorre ligação 
do TCR8+ com o MHC, auxiliado por moléculas de 
adesão de superfície (1). 
✓ O linfócito TCD8+ se prende a superfície da célula 
lesada, faz a exocitose dos grânulos perforinas e 
granzimas em cima da célula infectada (2). 
✓ Desacopla e vai embora. E depois ocorre a morte 
da célula alvo (3). 
 
 
→ Na exaustão, acabam esses grânulos* que destroem 
e a célula não consegue mais exercer sua função. 
1 
 
2 
 
3 
 
* 
 
→ Morte das células-alvo via TCD8+: o mecanismo da 
sinopse imunológica, é o principal responsável pelo 
killing direto. 
✓ Killing celular mediado por Fas/FasL: a célula 
TCD8+ específica para a célula infectada também 
possui receptores de superfícies do tipo FasL 
ligante par Fas (que é uma proteína que está 
presente na membrana da grande maioria das 
nossas células). 
 
✓ A partir no momento que há o reconhecimento de 
uma célula com uma proteína expressa em 
superfície não própria, a ligação do FasL presente 
no linfócito TCD8+ com Faz presente na superfície 
da célula infectada e estimula a apoptose. Não usa 
granzimas e perforinas. 
 
✓ Então a ação do linfócito TCD8+, a principal é pela 
via da lise/sinapse imunológica, mas ela também 
pode fazer o killing celular pela capacidade de 
estimulação Faz/FazL.