Aula 05 - Agentes anticonvulsivantes

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Universidade Federal do Ceará 
Faculdade de Farmácia,Odontologia e Enfermagem 
Departamento de Farmácia 
Disciplina: Química Farmacêutica 
Prof ª. Mirian Parente Monteiro 
 
 
 2000 AC – registro de ataques convulsivos. 
 
 Aproximadamente 400 AC – Hipócrates - monografia 
sobre epilepsia. 
 
 “A doença sagrada” - a causa sobrenatural da epilepsia 
e sua cura mágica foi desmistificada por Hipócrates. 
 
 Epilambanein (grego) - convulsionar. 
 
 
Histórico 
Prevalência de 8/ 
1000 em menores de 
7 anos 
Mais comum em 
crianças que em adultos. 
Aproximadamente 1% 
da população mundial 
tem epilepsia. 
Prevalência.. 
Incidência 44/100000 pessoas ano 
A terapia padrão para 
epilepsia permite 
controlar em torno de 
80% dos pacientes 
acometidos, os demais 
apresentam epilepsia 
não controlada com 
medicamentos. 
Definições... 
Epilepsia 
• Etiológica e clinicamente refere-se a diversos 
grupos de desordens neurológicas 
caracterizadas por descargas cerebrais 
recorrentes, espontâneas e paroxísticas 
chamadas convulsões. 
Convulsão 
 
• Convulsões são episódios finitos de 
disfunção cerebral resultante de 
descargas de neurônios cerebrais. 
 
 
As causas de convulsões são 
muitas e incluem uma ampla 
gama de doenças neurológicas – 
de infecção a neoplasma e 
trauma da cabeça. 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Quando surgem sem um 
estímulo evidente. 
Convulsões 
não 
provocadas 
• Eletrochoque 
• Convulsivante químico 
Convulsões 
provocadas 
Tipos de Crises convulsivas 
 Córtex cerebral, e não em 
outras estruturas como tálamo, 
tronco cerebral ou cerebelo. 
 
 Camadas 5 e 3 que contém as 
células piramidais. 
 
Origem das convulsões 
Classificação das convulsões 
 A forma de apresentação depende em larga 
medida da área do cortex cerebral afetada. 
A B 
A) Crises focais (parciais) 
• Sem perda da consciência Simples 
• Convulsões psicomotoras 
• I- começo como parcial 
simples progredindo para 
parcial complexa 
• II- Com prejuízo da 
consciência no início. 
Complexas 
• Convulsões parciais 
complexas evoluindo para 
convulsões tônico-clônicas 
generalizadas. 
Outras 
(60% de todas as 
epilepsias) 
B) Crises generalizadas 40% das epilepsias 
 (usualmente genéticas) 
• Crises de ausência 
• a) Típica (pequeno mal) 
• b) Atípica 
i) 
• Mioclônica ii) 
• Clônica iii) 
• Tônica iv) 
• Tônico-clônica (grande mal) v) 
• Atônica vi) 
Crise de 
ausência 
https://www.slideshare.net/carlossalazardr/convulsiones-y-epilepsia-59441610 
 Convulsão atônica 
Perda repentina durante 1 a 2 
segundos do tônus muscular 
postural. 
 
Breve alteração de consciência. 
https://www.slideshare.net/carlossalazardr/convulsiones-y-epilepsia-59441610 
https://pt.slideshare.net/gabrieljsax/08-aula-convulses-e-choque 
Crise tônico-clônica 
https://www.slideshare.net/carlossalazardr/convulsiones-y-epilepsia-59441610 
Auxílio ao indivíduo em crise tônico-clônica 
Convulsões parciais complexas evoluindo para 
convulsões tônico-clônicas generalizadas. 
 
https://www.slideshare.net/carlossalazardr/convulsiones-y-epilepsia-59441610 
C) Convulsões epilépticas não classificadas 
(inclui algumas convulsões neonatais) 
 
Epileptogênese 
Epilepsia Secundária ou 
Sintomática 
Fatores 
genéticos 
associados a 
patologias 
adquiridas 
como 
traumas da 
cabeça. 
Erros inatos 
do 
metabolismo 
Epilepsia 
Primária ou 
Idiopática 
Epileptogênese 
Epilepsia Secundária 
ou Sintomática 
Epilepsia Primária 
ou Idiopática 
Presumivelmente 
genética; ou nenhuma 
etiologia de base 
documentada ou 
suspeitada. 
Pode envolver evidência de 
dano cerebral ou uma 
doença de base conhecida. 
Influência genética... 
Detectada a localização 
cromossomial para alguns 
tipos de epilepsias humanas. 
Gene e proteína 
correspondente: 
ainda não 
identificados. 
Anormalidades cromossomiais 
Doenças monogênicas 
Doenças metabólicas hereditárias 
 Outras causas identificadas 
 de epilepsia 
A CAUSA DA EPILEPSIA É DESCONHECIDA EM MAIS 
DE 1/3 DE TODAS AS EPILEPSIAS . 
Causas identificadas 
 Derrame 
 Trauma da cabeça 
 Uso de álcool 
 Doenças neurodegenerativas 
 Demência de Alzheimer 
 Doença de Huntington 
 Desordens neurocutâneas 
 Tumores cerebrais. 
Causas de epilepsia 
Causas associadas... 
A. Injúria traumática e lesões focais podem ser 
epileptogênicas. 
 
I. Epilepsia comumente é consequência tardia de 
traumas da cabeça. 
II. Sangue ou ferro - ação epileptogênica . 
III. Intervalo: trauma ou injúria  início da epilepsia. 
IV. Outras formas de injúria focal. 
 tumores benignos ou malignos. 
 abcessos. 
 parasitoses malária 
 cisticercose 
B. Desordens metabólicas que podem iniciar 
convulsões . 
 
 
I. Hipoglicemia 
II. Hipóxia cerebral 
III. Outras desordens metabólicas 
 
* Dependência de piridoxina. (GAD/ Vit.B6 ). 
* Fenilcetonúria (Fenilalanina 4-hidroxilase). 
* Hipertermia  limiar de convulsões em 
 crianças de 6 meses a 5 anos. 
 
 
 
 
Anticonvulsivantes 
Barbitúricos 
Hidantoínas 
Oxazolidinodionas 
Succinimidas 
Acetiluréias 
 Até 1990 
Derivados cíclicos da ureia 
Anticonvulsivantes 
Barbitúricos 
Hidantoínas 
Oxazolidinodionas 
Succinimidas 
Outros 
Derivados do GABA 
Benzodiazepínicos 
Triazínicos 
Ác. valpróico e 
derivados 
Dibenzazepinas 
Após 1990 
Cronologia 
do tratamento 
antiepiléptico 
Barrera, N. Evolución del tratamiento antiepiléptico 
desde los bromuros a la farmacogenética 
Barbitúricos 
i. São empregados no controle da maioria das 
formas de epilepsia, principalmente nas crises 
tônico-clônicas generalizadas e nas crises focais. 
 
ii. Apresentam a propriedade de induzir enzimas 
microssômicas hepáticas e consequentemente 
aceleram biotransformação de vários fármacos. 
 
iii.Fármacos da classe: 
 
a) Fenobarbital 
b) Metilfenobarbital 
c) Metarbital 
d) Primidona 
 
 Observações !!! 
 
 Grupos alquil pequeno e fenil são 
determinantes de sua ação terapêutica, 
na posição 5 do anel. 
 
 
(-CH3 e – C2H5) 
 
Alquil pequeno 
 Grupo fenil 
• Grupos alquil pequenos tornam o fármaco 
adequado para tratar crises de ausência. 
 
 
• Grupos fenil tornam o fármaco útil para 
tratar crises tônico-clônicas. 
• Ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico 
• Usado na forma livre e na forma 
de sal sódico. 
• Antiepilético, sedativo-hipnótico 
e anti-hiperbilirrubinemia. 
 Fenobarbital 
 
 
• Fármaco de 1ª escolha na 
maioria dos tipos de epilepsia, 
especialmente nos ataques 
tônico-clônicos generalizados e 
acessos focais. 
 
• Indutor enzimático 
 
b) Mefobarbital 
 
• ác. 1-metil-5-etil-fenilbarbitúrico 
 
 
• Metabolismo: perda do grupo N-metilfenobarbital 
 
 
 
 
 
c) Metarbital 
 
• ác. 1-metil -5-5 dietilbarbitúrico 
• Menos efetivo e com ação mais sedativa. 
• Metabolismo: desmetilação barbital 
 
 
 
d) Primidona 
 
• Congênere do fenobarbital. 
• É metabolizada em fenobarbital e 
feniletilmalonamida (PEMA). 
 PEMA potencia a ação anticonvulsivante 
do fenobarbital.2-desoxifenobarbital 
Primidona, e seus 
metabólitos, é efetiva 
contra convulsões 
parciais e tônico-
clônicas generalizadas 
e pode ser mais efetiva 
que o fenobarbital. 
 
Embora a primidona 
seja convertida a 
fenobarbital, o 
mecanismo de ação da 
primidona assemelha-
se ao da fenitoína. 
 
 
 
 
 
Hidantoínas 
• 5,5-difenil-2-4-imidazolidinediona 
• Anticonvulsivante, antiarrítmico, antineurálgico, 
miorrelaxante esquelético e inibidor da secreção / 
síntese da colagenase. 
• Usado nas crises tônico-clônicas generalizadas, 
parciais complexas e parciais simples. 
a)Fenitoína 
• Pode ser administrado em associação 
com ácido valpróico, carbamazepina, 
fenobarbital ou primidona. 
 
• Efeito colateral grave: hiperplasia 
gengival. 
 
• Indutor enzimático 
 
Hidantoínas 
• 5,5-difenil-2-4-imidazolidinediona 
• Anticonvulsivante, antiarrítmico, 
antineurálgico, miorrelaxante 
esquelético e inibidor da secreção / 
síntese da colagenase. 
• Usado nas crises tônico-clônicas 
generalizadas, parciais complexas e 
parciais simples. 
Fenitoína 
b) Mefenitoína 
• 3-metil-5-etil-5-fenil hidantoína 
• Rapidamente metabolizada por 
• N-desmetilação a 5-etil-5-fenilhidantoína 
(Nirvanol) . 
• Produz hepatite, pancitopenia, dermatite 
exfoliativa e anemia aplástica. 
 
 
 
 
c) Etotoína 
• 3-etil-5-fenilhidantoína 
• Menos tóxica, mas produz maior 
 sedação. 
• Eficácia mínima e precisa ser utilizada 
 4x/dia. 
 
Fosfenitoína 
Fosfofenitoína sódica é um 
pró-fármaco da fenitoína. 
 
Foi desenvolvido para 
resolver problemas de pH e 
solubilidade com as 
formulações parenterais da 
fenitoína sódica. 
 
Amplamente solúvel em 
soluções aquosas e 
rapidamente absorvida por 
via IM. 
Fosfenitoína 
 Atua lentificando os 
impulsos cerebrais que 
causam convulsão. 
 
 Seu principal 
mecanismo é bloquear 
canais de sódio 
dependente de voltagem 
e portanto limitar os 
disparos repetitivos dos 
potenciais de ação. 
Oxazolidinodionas 
 
 
• Usada nas crises de 
ausência. 
• Indicação para pacientes que 
não respondem ou não podem 
tolerar a succinimida ou o ác. 
valpróico. 
 
 
a)Trimetadiona 
b) Parametadiona 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Efeitos tóxicos: nefrose, anemia aplástica, 
depressão da MO, fotofobia, hemeralopia 
(cegueira à luz) e tonturas. 
 
• Recomendada para pacientes que não 
respondem ou não podem tolerar a succinimida 
ou o ác. valpróico. 
 
 
• 2-etil-2-metilsuccinimida 
• Mais efetivo e menos tóxicos para 
crises de ausência. (1ª escolha). 
a)Etossuximida 
Succinimidas 
b) Metosuccinimida 
(N, 2-di-metil-2-
fenilsuccinimida). 
 
 
 
 c) Fensuximida 
(N-metil-2-fenilsuccinimida) 
 
 
Usadas no controle de ausências e crises 
parciais. 
 
 
 
d) Aciluréias 
• Compostos derivados dos barbituratos por 
clivagem do anel. 
 
 
 
 
e) Fenacemida 
• Membro mais ativo da série, porém muito 
tóxica deve ser o último recurso para as 
crises parciais refratárias. 
 
 São usados principalmente como 
sedativos-hipnóticos e ansiolíticos. 
 
Benzodiazepínicos 
a) Diazepam 
• Tratamento do status epilepticus. 
 
b) Clonazepam 
• Tem ação essencialmente 
antiepiléptica. 
• Apresenta também efeito 
miorrelaxante. 
• Usado nas crises de ausência e 
crises mioclônicas e epilepsia 
fotossensível. 
 
c) Outros 
 
• Clobazam 
• Lorazepam 
• Clorazepato dipotássico 
• Midazolam 
Dibenzazepinas 
• Anticonvulsivante, antipsicótico, 
antineurálgico, antimaníaco e 
antidiurético. 
• Isolado ou em associação com 
outros anticonvulsivantes. 
• Crises parciais, especialmente as 
complexas, tônico-clônicas 
generalizadas (1ª escolha). 
• Potente indutor enzimático. 
 
Carbamazepina 
(Tegretol) 
• Relacionada à carbamazepina com perfil 
terapêutico similar e melhor tolerada. 
• Convulsões tônico-clônicas 
generalizadas e convulsões parciais 
com ou sem generalização. 
• Atividade reside no metabólito 10-
monohidroxicarbazepina (MHD). 
OXCARBAZEPINA 
Eslicarbazina 
Acetato de eslicarbazepina é um pró-fármaco, aprovado 
como adjunto à terapia das convulsões parciais, com ou 
sem generalização secundária . 
ESL é rapidamente convertido a S(+)-licarbazina 
(eslicarbazine). 
O mecanismo de ação de carbazepina , oxcarbazepina e 
eslicarbazepina, parece ser o mesmo, ou seja, bloqueio dos 
canais de sódio operados por voltagem. 
Clinicamente, o fármaco é similar, em seu espectro de 
ação, à carbazepina e oxcarbazepina. 
Ác. Valpróico e derivados 
 a) Ácido valpróico 
 (Ác. 2-propilpentanóico ; ác. n-dipropilacético.) 
 
Características: 
 
 Devido ao pKa do ácido valpróico ser 4,7, o 
fármaco é completamente ionizado no pH 
fisiológico, daí o íon valproato ser a espécie 
farmacologicamente ativa. 
 
Ác. Valpróico e derivados 
 
 Faz parte de uma série de ácidos graxos 
carboxílicos que apresentam atividade 
anticonvulsivante. 
 
 A atividade anticonvulsivante parece ser maior 
para cadeias com 5 a 8 átomos. 
• A ramificação ou a insaturação não alteram 
significativamente a atividade do fármaco, mas 
podem aumentar sua lipofilicidade, contribuindo 
para maior duração de ação. 
 
• Amidas e ésteres do ácido valpróico também são 
anticonvulsivantes ativos. 
 
• Reduz a frequência de vários tipos 
de crises epilépticas, porém é mais 
eficaz em crises generalizadas do 
que nas parciais. 
• Indicado nas crises de ausência, 
fotossensíveis e tônico-clônicas 
generalizadas. 
• Epilepsia mioclônica juvenil. 
Ácido 
valpróico 
(Depakene , 
Valpakine) 
• Usado nas crises de ausência 
e de 1ª escolha quando 
paciente apresenta crises 
tônico-clônicas generalizadas 
concomitantemente. 
Valproato de 
sódio( Valprene®) 
Divalproex sódico (Depakote) 
{ 
Gabapentina 
Pregabalina 
Vigabatrina 
Progabida * 
Derivados do GABA 
• Ácido 4 amino 5-hexenóico; ác. 
gama –vinil butiríco 
• Comercializada na forma de 
racemato; o enantiômero S(+) é ativo, 
enquanto R(-) parece ser inativo. 
• Indicações: Coadjuvante no 
tratamento de epilepsia parcial. 
VIGABATRINA 
(Sabril ®) 
• Coadjuvante no tratamento de outras formas de 
epilepsia refratárias aos tratamentos usuais. 
 
 
• 1-aminometil-ciclohexanoacético 
• Análogo do GABA mas não afeta 
esse sistema. 
• Indicada para convulsões focais, com 
ou sem progressão para convulsões 
bilaterais tônico-clonica, quando 
usada em adição a outros agentes 
anticonvulsivantes. 
Gabapentina 
(Neurotin) 
Gabapentina tem sido utilizada para 
o tratamento de dor neuropática e 
também para a neuralgia pós 
herpética em adultos em doses de 
1800mg ou acima. 
Efeitos adversos comuns são 
sonolência, tontura, ataxia, dor de 
cabeça e tremores. 
• Atua pré –sinapticamente para decrescer a 
liberação de glutamato. 
• Esse efeito é provavelmente dependente da 
entrada de cálcio, dependente da reduzida 
entrada pré-sináptica de cálcio, via canais 
ativados por voltagem. 
PREGABALINA 
Pregabalina foi aprovada pelo FDA como 
terapia adjuvante para adultos com 
convulsões focais; tratamento das 
convulsões parciais com ou sem 
generalização; 
Pregabalina foi aprovada para uso na dor 
neuropática, incluindo neuropatia periférica 
diabética e neuralgia pós herpética. 
Foi o primeiro fármaco aprovado nos 
Estados Unidospara a fibromialgia. 
Ácido (3S)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico 
• Eficaz na epilepsia primária, 
secundária generalizada e 
epilepsia parcial. 
• Derivado da -amino butiramida, 
produz efeitos GABA-miméticos 
por estimulação direta dos 
receptores GABA. 
 
Progabida 
 ácido 4-[(Z)-[(4-clorofenil)(5-fluoro-2-
hidroxifenil)metilideno]amino]butanimidico 
Triazínicos 
• Derivado diclorofenílico da 
triazina 3,5- diamina. 
• Tratamento de crises parciais e 
crises tônico-clônicas 
generalizadas não controladas 
com outros fármacos. 
Lamotrigina 
(Lamictal) 
• dicarbamato de propanodiol ; 2-
fenil-1,3-propanodiol dicarbamato. 
• Usos: pacientes refratários com 
crises tônico-clônicas generalizada e 
crises parciais complexas. 
• Efeitos adversos: insônia, anorexia 
e dor de cabeça. 
FELBAMATO 
(Felbatol) 
 Embora seja efetivo em alguns pacientes 
com convulsões parciais, o fármaco causa 
anemia aplástica e hepatite grave em doses 
elevadas e tem sido relegada ao status de 
terceira linha de tratamento para casos 
refratários. 
3-(carbamoiloxi)-2-fenilpropil carbamato 
• É um monossacarídio substituído, 
estruturalmente diferente de todos 
os outros anticonvulsivantes. 
• Crises tônico-clônicas 
generalizadas. 
TOPIRAMATO 
(TOPAMAX) 
• É um derivado do ácido 
nipecótico “racionalmente 
desenvolvido” como inibidor 
da captação do GABA. 
Tiagabina 
(GABITRIL) 
(3R)-1-[4,4-bis(3-metiltiofen-2-il)but-3-en-
1-il]piperidina-3-acido carboxílico. 
 
Tiagabina é eficaz na terapia 
adjuvante para convulsões focais 
refratárias com ou sem 
generalização secundária. 
• Derivado das sulfonamidas. 
• Tratamento das crises parciais 
e crises tônico-clônicas 
generalizadas. 
• Pode também ser útil nos 
espasmos infantis e em certas 
mioclonias. 
 
ZONISAMIDA 
• MECANISMO DE AÇÃO 
 Produz bloqueio em 
canais de sódio e 
canais de cálcio 
dependente de 
voltagem. 
 
1,2-benzoxazol-3-ilmetanosulfonamida 
• Usado para as crises parciais. 
• Análogo do piracetam, que é 
ineficaz contra as crises 
induzidas por eletrochoque 
máximo ou por pentilenotetrazol, 
mas que possui atividade 
proeminente no modelo de 
estimulação elétrica. 
 
LEVETIRACETAM 
(2S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida 
Levetiracetam foi aprovado como 
terapia adjuvante para convulsões 
mioclônicas de início focal, e 
convulsões tônico-clônica 
generalizadas em adultos e crianças 
acima de 4 anos de idade. 
Ative seu cerébro!!! 
Só pssaoes epsertas cnsoeugem ler itso. 
Eu não cnogseui acreidatr que relmanet pidoa etndeer 
o que etvsaa lndeno. O pdoer fnemoeanl da mntee 
huamna! De aorcdo com uma psqueisa da 
Unvireisadde de Cambrigde, não ipmrota a odrem em 
que as lteras em uma plavara etsão, a úcina cisoa 
ipmotratne é que a piremira e a útimla ltreas etseajm 
no lguar ctreo. O rseto pdoe etasr uma ttaol bnauguça 
e vcoê adnia pdoreá ler sem perolbmea. Itso pruqoe a 
mtene haunma não lê cdaa lreta idnvidailuemtne, mas 
a pvrlaaa cmoo um tdoo. Ipessrinaonte hien? É e eu 
smrepe pnenesi que slortaerr era ipmorantte! Se vcoê 
pdoe ler itso pssae aidntae ! 
Mecanismos de Ação 
dos anticonvulsivantes 
Sinapse nervosa 
 
NEUROTRANSMISSORES 
 
Aminoácidos 
 -Acido-gama-amino-butirico (GABA) 
 -Glutamato (Glu) 
 -Glicina (Gly) 
 -Aspartato (Asp) 
Aminas 
 - Acetilcolina (Ach) 
 - Adrenalina 
 - Noradrenalina 
 - Dopamina (DA) 
 - Serotonina (5-HT) 
 - Histamina 
Purinas 
 - Adenosina 
 - Trifosfato de adenosina (ATP) 
Excitatórios: 
disparam o potencial 
de ação da célula 
seguinte 
 
 Inibitórios: inibem 
a possibilidade de 
descarga 
 
Nas epilepsias... 
• são distúrbios da excitabilidade neuronal. i. 
• As convulsões podem resultar do aumento ou do 
desajuste das funções excitatórias ou do decréscimo ou 
desajuste das funções inibitórias. 
ii. 
• Os principais íons envolvidos nos fenômenos epilépticos são sódio e 
cálcio (majoritariamente extracelular), potássio (majoritariamente 
intracelular), cloreto (igualmente distribuído) e magnésio (atuando 
primariamente no canal e em nível enzimático). 
iii. 
• Os neurônios sofrem despolarização e apresentam 
potenciais de ação com maior freqüência. 
iv. 
• Os neurotransmissores que medeiam 
grande parte da atividade sináptica no 
cérebro são o glutamato e o GABA (ác. -
aminobutírico). 
v. 
1) Aumento da transmissão GABAérgica (inibitória) 
2) Diminuição da transmissão excitatória (usualmente 
glutamatérgica) 
3) Modificação de condutâncias iônicas . 
4) Efeitos pré-sinápticos sobre a liberação de transmissor 
parece ser particularmente importante, e alguns alvos 
moleculares são conhecidos, exemplo a proteína 
SV2A. 
 
Mecanismos de ação dos 
agentes anticonvulsivantes 
Via 
glutamatérgica... 
Canais de sódio operados por voltagem (fenitoína; 
carbamazepina, lamotrigina, lacosamida) ; 
 Canais de cálcio operados por voltagem 
(etosuximida, lamotrigina, gabapentina, e 
pregabalina); 
Canais de K+ (retigabina); 
Proteínas da vesícula sináptica, SV2A,(levetiracetam); 
CRMP-2, proteína mediadora da resposta a 
colapsina. 
Alvos moleculares pré-sináticos 
 Receptores AMPA (bloqueados por fenobarbital, 
topiramato, lamotrigina, e perampanel) 
 Receptores NMDA (bloqueados pelo felbamate). 
Transportadores de aminoácido excitatório (TAAE); 
 Fatores neurotróficos ; 
 Proteinas vesiculares sinápticas (SV2A). 
 
Alvos moleculares pós-sináticos 
SINAPSE GLUTAMATÉRGICA 
 N-metil D-aspartato (NMDA) 
 α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-
propionato. ( AMPA ) 
 Quisqualato; 
 Cainato (ácido caínico) 
Receptores do glutamato 
 
V 
I 
A 
do 
G 
L 
U 
T 
A
M
A 
T 
O 
Inibição de canais iônicos 
Canais de Sódio 
Mutações genéticas em canais iônicos e suas 
implicações para a gênese da epilepsia 
• Alterações na estrutura ou função de um canal iônico 
causadas por mutação em um gene que codifica uma das 
subunidades do canal parecem estar associadas com o 
desenvolvimento de epilepsia idiopática generalizada. 
 
• Alterações menores na estrutura ou expressão de um gene 
pode predispor um dado indivíduo à convulsões parciais. 
Mutações ocorridas em canais de sódio e 
potássio 
Mutações no canal de sódio e potássio são 
mais comuns, pois dão origem a 
hiperexcitabilidade e ao disparo neuronal. 
 Sub-unidade do 
canal de sódio 
Tipo de epilepsia 
SCN2A1 Epilepsia neonatal 
familiar benigna 
SCN1A Epilepsia mioclônica 
grave da infância 
SCN1B Epilepsia 
generalizada da 
infância com 
convulsões febris. 
SCN1B 
 
Reduz a resposta a 
fenitoína. 
 Mutações em canal de sódio 
genes Mutações 
 
KCNQ2 e KCNQ3 Estão implicadas em 
alguns casos na epilepsia 
neonatal benigna. 
Mutações no canal de potássio 
 Canais de cálcio 
gene Tipo de epilepsia 
CACNB4 epilepsia tipo crise de 
ausência na adolescência 
CACN1A1 Epilepsia idiopática 
generalizada. 
Mutações em canal de cálcio 
NEM TUDO É O QUE PARECE .... 
Via Gabaérgica... 
V 
I 
A 
G
A
B
A
É
R
G 
I 
C
A 
 Transportadores do GABA (especialmente GAT-1, tiagabina); 
 GABA-transaminase (GABA-T, vigabatrina); 
 Receptores GABAA (benzodiazepinas); 
 Receptores GABAB (potencialmente) ; 
 Proteínas vesiculares sinápticas vesicular (SV2A). 
 Alvos “não-específicos”tais como canais iônicos operados 
por voltagem e proteínas sinápticas. 
Alvos moleculares da via gaba-érgica. 
SINAPSE GABAérgica 
Mutações no Receptor GABA A 
Sub-unidade  1 – GABRG1 Epilepsia mioclônica juvenil 
Sub-unidade  - GABRG2 Epilepsia generalizada com 
convulsões febris; epilepsia tipo 
crise de ausência na infância. 
Genes Mutações 
CLCN2 Encontra-se alterado em vários casos de 
epilepsia idiopática generalizada : 
epilepsia por crise de ausência na infância 
e adolescência; epilepsia mioclônica 
juvenil. 
Mutações no canal de cloreto 
Mutações em receptor do GABA 
Mecanismo de ação dos 
Fármacos 
• Liga-se ao receptor de 
GABA-benzodiazepínicos, 
e intensifica a corrente 
mediada pelos receptores 
de GABA ao prolongar a 
abertura dos canais de 
Cl- . 
1 
• Bloqueia as respostas 
excitatórias induzidas 
pelo glutamato, 
principalmente aquelas 
mediadas pela ativação 
do receptor AMPA e 
cainato. 
2 
Fenobarbital 
Liga-se a um sítio regulatório alostérico no 
receptor GABA A , aumenta a corrente mediada 
pelo receptor GABA prolongando a abertura dos 
canais de cloreto. 
Decresce respostas excitatórias. 
Um efeito sobre a liberação do glutamato é 
provalmente mais significante do que o bloqueio 
de respostas do AMPA. 
FENOBARBITAL 
Fenitoína 
• Altera a condutância dos íons Na+, K+, and Ca2+; 
potenciais de membrana, e as concentrações de 
aminoácidos e dos neurotransmissores 
norepinefrina, acetilcolina, e do ácido γ-
aminobutírico(GABA). 
• Decresce a liberação sináptica de glutamato e 
aumenta a liberação de GABA. 
Bloqueia o disparo repetitivo de alta frequência de 
potenciais de ação. 
• Bloqueia a corrente de Na+ persistente e prolonga o 
estado inativado dos canais de sódio. 
• O metabólito ativo, 
dimetadiona tem o 
mesmo efeito da 
etossuximida sobre 
as correntes 
talâmicas de Ca+ 
1 
Trimetadiona 
• Exerce 
importantes 
efeitos sobre as 
correntes de 
Ca++ reduzindo a 
corrente de baixo 
limiar (tipo T). 
1 
Etossuximida 
• Inibe os canais de sódio 
em concentrações 
terapêuticas, retardando a 
recuperação dos canais de 
Na+ operados por 
corrente. 
1 
• Deprime a transmissão 
sináptica no sistema de 
ativação reticular, 
tálamo e estruturas 
límbicas. 
2 
Carbamazepina 
• Seu metabólito, MHD, 
produz um bloqueio dos 
canais de sódio 
dependente de voltagem, 
portanto decrescendo o 
disparo repetitivo e a difusão 
da atividade elétrica. 
• Oxcarbazepina e MHD 
modulam as correntes de 
Ca++ ativadas por voltagem 
e aumentam a condutância 
ao K+. 
1 
Oxcarbazepina 
• O valproato bloqueia descargas 
repetitivas e sustentadas de alta 
frequência resultantes das 
correntes de sódio. 
1 
• Bloqueio dos receptores NMDA. 2 
• O valproato facilita a síntese de 
GABA estimulando a GAD. 
3 
• Em alta concentração, o valproato 
inibe GABA-T no cérebro, bloqueando 
a degradação de GABA. 
4 
Ác. Valpróico e Valproato 
• Inibe a GABA-T 
( GABAaminotransferase), 
responsável pela 
degradação do GABA. 
1 
• Parece aumentar a 
liberação de GABA 
nos locais sinápticos, 
aumentando assim os 
efeitos inibitórios. 
2 
Vigabatrina 
• Parece não atuar nos 
receptores de GABA. 1 
• Pode alterar o 
metabolismo, a liberação 
sináptica ou a 
recaptação por 
transportadores de 
GABA. 
2 
Pregabalina 
Pregabalina e gabapentina ligam-se com avidez a sub-
unidade α2δ de canais de Ca++ tipo N. 
 
• Eleva os níveis de GABA , 
alterando a síntese ou revertendo 
o transportador de GABA. 
1 
• Inibe canais de Ca²+ 
ativados por correntes de 
alta voltagem (Tipo N) 2 
• Alterar o metabolismo do 
GABA, sua liberação não-
sináptica ou sua recaptação 
por transportadores de 
GABA. 
3 
Gabapentina 
• Produz bloqueio do disparo 
repetitivo dos canais de 
sódio. 1 
• Parece reduzir a 
transmissão excitatória 
glutamatérgica. (decresce a 
liberação sináptica de GLU. 
2 
• Ações sobre canais de 
Ca++ ativados por voltagem, 
particularmente canais tipo 
N; P e Q. 
3 
Lamotrigina 
• Mecanismo de Ação ainda 
não esclarecido. 
• Produz potenciação das 
respostas do receptor GABA-A 
como aquela dos barbitúricos. 
1 
• Evidências sugerem 
bloqueio dos receptores 
NMDA, evitando o 
aumento usual induzido na 
frequência de abertura dos 
canais de cálcio e 
reduzindo as correntes de 
cálcio. 
2 
Felbamato 
 Antagoniza o receptor NMDA. 
Mecanismo de ação do felbamato 
• Bloqueia o disparo repetitivo dos 
canais de sódio. 1 
• Potencializa o efeito inibitório do 
GABA. 2 
• Antagoniza os receptores 
AMPA e Cainato, bloqueando 
assim os efeitos do glutamato. 
3 
• Evidências de inibição do 
bloqueio de correntes de cálcio 
tipo L. 
4 
Topiramato 
• Inibidor da captação do 
GABA tanto nos 
neurônios quanto na glia. 1 
• Inibe preferencialmente a 
isoforma 1 do transportador 
(GAT-1) mas não o GAT-2 
ou GAT-3. 
2 
• Aumenta os níveis 
extracelulares de GABA 
no prosencéfalo e no 
hipocampo. 
3 
Tiagabina 
 Lamotrigina, como a fenitoína, suprime o disparo rápido 
e sustentado de neurônios e produz um bloqueio de 
canais de Na+ voltagem-dependente. Essa ação 
provavelmente explica a eficácia da lamotrigina na 
epilepsia focal. 
 Parece que a lamotrigina também inibe os canais de 
Ca2+ operados por voltagem , particularmente canais do 
tipo N e canais tipo P/Q, o que poderia justificar sua 
eficácia nas crises generalizadas na infância , incluindo 
ataques de ausência. 
 Lamotrigina também decresce a liberação sináptica de 
glutamato. 
 
lamotrigina 
MECANISMO DE AÇÃO DO 
LEVETIRACETAM 
 
Levetiracetam liga-se seletivamente 
a uma proteína vesicular sináptica 
SV2A. 
 
A função dessa proteína não é 
compreendida mas é provável que 
levetiracetam modifique a liberação 
sináptica de glutamato e GABA 
através de uma ação sobre a função 
vesicular. 
 
 
 
 Inibe canais de cálcio tipo N e inibe liberação 
de cálcio dos estoques intracelulares. 
 
MECANISMO DE AÇÃO DO 
LEVETIRACETAM 
 
 Compostos que aumentam a transmissão 
GABAérgica; 
 Compostos que diminuem a transmissão 
excitatória (usualmente glutamatérgica); 
 Modificação das condutâncias iônicas. 
 
Novos fármacos anticonvulsivantes 
Único anticonvulsivante que atua 
como facilitador de canal de 
potássio. 
Retigabina é recomendada 
somente nos casos onde outros 
anticonvulsivantes não são 
adequados ou tolerados. 
Apresenta riscos de 
anormalidades da retina, possível 
perda da visão e descoloração 
azulada da pele, podendo ser 
permanente. 
Retigabina 
(USA - ezogabina) 
Derivado triazol com pouca 
similaridade com outros 
anticonvulsivantes. 
Aprovado pelo FDA como adjunto de 
tratamento para as convulsões 
associadas com a síndrome Lennox-
Gastaut em pacientes com 4 anos de 
idade ou mais. 
Efetivo contra todos os tipos de 
convulsões nessa síndrome. 
Dados recentes sugerem efetividade 
contra as convulsões parciais. 
Rufinamida prolonga o estado inativo 
dos canais de sódio operados por 
voltagem estabilizando membranas, 
dessa forma bloqueia a dispersão da 
atividade da convulsãoparcial . Rufinamida 
 Lacosamida está indicada como adjunto a terapia de ataque 
nas convulsões parciais, com ou sem generalização em 
pacientes com epilepsia com idade acima de 17 anos. 
 A terapia com lacosamida está correlacionada com um 
decréscimo na frequencia de convulsão. É proposto que a 
inibição dos canais de sódio é responsável pela analgesia. 
 Lacosamida pode ser seletiva para provocar inibição dos 
neurônios despolarizados preferencialmente aos neurônios 
com potencial de repouso normal. Dor e hiperexcitabilidade 
nociceptora estão associadas com a despolarização da 
membrana neural. 
 Lacosamida prolonga a inativação dos canais de Na+ 
operados por voltagem. 
Lacosamida 
Perampanel (Fycompa®) é um antagonista não 
competitivo do receptor AMPA do glutamato. 
Indicado como adjunto de tratamento em pacientes 
acima de 12 anos, para o tratamento de convulsões 
parciais que podem ou não ocorrer conjuntamente 
com convulsões generalizadas. 
O FDA inclui na bula do medicamento. alerta de 
efeitos adversos sérios e que podem ser fatais como 
reações comportamentais e psiquiátricas nos 
pacientes. 
Perampanel 
Teste seus conhecimentos ! 
Exercício 
1. Observe as estruturas abaixo e responda. 
a) Qual a melhor estrutura que se relaciona a 1ª opção terapêutica 
para convulsões tônico-clônicas. Considere em primeira escolha 
fármacos que obedecem a padrão de relação estrutura-atividade. 
b) Identifique a classe química a qual pertence o fármaco do item 
anterior. 
c) Aponte uma ou mais estruturas de fármacos, como 2ª opção 
terapêutica, que possa ser usado por um paciente com convulsões 
como as mencionadas no item a. mas que pertence a “nova geração de 
anticonvulsivantes”. 
d) Qual das estruturas corresponde a fármaco utilizado em 
associação a outro anticonvulsivante, particularmente por seus efeitos 
miorelaxantes. 
e) Fale sobre o mecanismo de ação dos fármacos escolhidos nos 
itens a e c. 
 
 1 2 3 
 4 5 6 
Relaxe a 
mente para 
ver 
melhor!!!!