Hemostasia primaria

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CASO CLINICO 6 – HEMATOLOGIA
Hemostasia primaria.
A hemostasia é um processo fisiológico que tem como objetivo manter o sangue em estado fluido dentro dos vasos sanguíneos, sem que haja hemorragia ou trombose.
- É resultante do equilíbrio entre proteínas pró-coagulantes, anticoagulantes e fibrinolíticas.
Participam deste processo: 
• Primeira fase:
Vasos sanguíneos 
As plaquetas 
• Segunda fase:
Fatores pró-coagulantes plasmáticos 
• Terceira fase:
Agentes fibrinolíticos
Hemostasia primária formação do trombo plaquetário 
Hemostasia secundária formação do coágulo de fibrina
Hemostasia primária:
- Após lesão endotelial ocorre uma vasoconstrição imediata, responsável pela redução inicial do fluxo sanguíneo na região lesada.
- A diminuição do fluxo sanguíneo permite ativação de contato de plaquetas e fatores de coagulação.
- As aminas vasoativas e tomboxano A2 liberados das plaquetas, além dos fibrinopeptídeos liberados durante a formação de fibrina, também tem atividade vasoconstritora.
- Após ruptura do revestimento endotelial ocorre aderência inicial de plaquetas, via receptores de glicoproteínas 1a e glicoproteínas 1b, ao tecido exposto, mediada pelo fator de von Willebrand (liberado pelo endotélio devido estresse de cisalhamento).
- A exposição de colágeno e a geração de trombina pela ativação do fator tecidual produzida no sitio da lesão fazem as plaquetas aderentes liberarem o conteúdo dos grânulos (ADP, prostaglandinas, TXA2 e serotonina) e ativarem a síntese se prostaglandina, levando a formação de TXA2.
- O ADP liberado provoca ingurgitamento e agregação das plaquetas.
- Plaquetas rolando no sentido do fluxo sobre VWF exposto, com ativação dos receptores de GPIIb/IIIa, aderem mais firmemente.
- Plaquetas adicionais do sangue circulante são atraídas para a região da lesão (secreções dos grânulos plaquetarios são responsáveis por maior vasoconstrição, adesão, ativação e agregação plaquetaria).
- Essa agregação continua de plaquetas promove crescimento do tampão hemostático, que cobre o tecido conectivo exposto.
- O tampão hemostático primário instável, produzido por essas reações das plaquetas já ao fim do primeiro minuto depois da lesão, costuma ser suficiente para controle temporário do sangramento.
- O aumento da atividade plaquetaria por ADP e TXA resulta em uma massa plaquetaria suficiente para cobrir a área de lesão endotelial.
ADP:
Altera morfologia plaquetária promovendo emissão de espículos – Promove a ativação/alteração dos receptores GpIIb/IIIa que passam a interagir fortemente com o fibrinogênio circulante, permitindo a agregação e formação do trombo plaquetário
Fosfolipase C:
Aumentam os níveis de proteína quinase C elevando as concentrações de cálcio importante para o processo de emissão de espículos e pesudópodes, bem como liberação dos grânulos.
Tromboxano A2:
Amplifica a ativação plaquetária e auxilia a agregação – feedback positivo.
Serotonina:
Vasoconstritor – Recrutamento e ativação plaquetária.
Fator III plaquetário:
Participa da ativação da cascata de coagulação – via instrínseca
Estabilização do coágulo:
Liberação de fator V dos grânulos alfa e exposição de fator 3 plaquetário para acelerar a cascata de coagulação e formar uma rede estável de fibrina.
Morfologia das plaquetas.
• Produção plaquetas:
- Plaquetas são produzidas na medula óssea por fragmentação do citoplasma dos megacarioticos.
- Formam-se pela fragmentação das extremidades das extensões do citoplasma do megacariocito, cada megacariocito dando origem a 1000 a 5000 plaquetas.
- processo de geração de plaquetas circulantes pelas células hematopoiética pode ser dividido em megacariopoiese e trombopoiese:
Megacariocitopoiese: processo pelo qual os megacariócitos sofrem proliferação e maturação a partir da célula progenitora da medula óssea, e ocorre em tecidos hematopotiéticos, sobretudo a medula óssea. Os processos de proliferação e maturação que se iniciam na célula progenitora mielóide ocorrem devido à multiplicação clonal, fatores de transcrição e por citocinas, principalmente trombopoietina, culminando na produção de megacariócitos maduros.
Trombopoiese: processo de formação de plaquetas a partir de megacariócitos maduros e sua liberação para a circulação, sendo mediada principalmente pela trombopoietina a qual, sozinha, é a citocina responsável pelas modificações que ocorrem no citoplasma do megacariócito maduro permitindo a liberação de plaquetas na corrente sanguínea.
- Intervalo entre diferenciação da célula tronco humana e a produção de plaquetas é de 10 dias.
- Principal regulador da produção de plaquetas trombopoietina (produzida pelo fígado e pelos rins).
- Trombopoietina aumenta o numero e o ritmo de maturação dos megacariocitos vis receptor c-MPL.
- Há agentes trombomiméticos que se ligam a c-MLP e que são usados para aumentar contagem de plaquetas (que começa a subir 6 dias após inicio tratamento).
- Plaquetas tem receptores para c-MPL para trombopoietina e removem-na da circulação.
- Valor de referência plaquetas: 250.000 a 400.000.
- sobrevida plaquetaria: 7 a 10 dias.
- Do total das plaquetas presentes no organismo humano, 70% estão presentes na circulação e 30% no baço, permanecendo na circulação durante uma média de dez dias, quando são retiradas pelas células reticuloendoteliais do baço e do fígado.
• Estrutura plaquetas:
- Pequenas e discoides (diâmetro de 3x0,5 micrometro; e volume médio de 7 a 11 fL).
- Glicoproteinas de revestimento da superfície são importantes na adesão e agregação de plaquetas, que levam a formação do tampão plaquetario durante hemostasia.
- Adesao ao colágeno facilitada pela GPIa.
- GPIb e IIb/IIIa importantes na ligação de plaquetas ao fator de von Willebrand e em seguida ao aubendotelio vascular.
- Membrana plasmática invagina-se na plaqueta para formar um sistema de membra que constitui uma superfície reativa, na qual podem ser absorvidas as proteínas plasmáticas da coagulação. 
- Fosfolipidios na memb conversão do fator X da coagulação em Xa e da protrombina em trombina.
- Plaquetas contem 3 tipos de grânulos de armazenamento: 
Densos: menos numerosos, contem ADP, ATP, serotonina e Ca.
Alfa: mais numerosos, contem fatores de coagulação, VWF, fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), beta-tromboglobulina, fibrinogênio e proteínas.
Lisossomos: contem enzimas hidroliticas
- Plaquetas também são ricas em proteínas sinalizadoras e proteínas do citoesqueleto, que suportam a rápida modificação de quiescentes para ativadas que segue qualquer dano vascular.
- Várias proteínas da superfície das plaquetas são antígenos importantes na autoimunidade antígenos plaquetarios humanos (HPA). Há 2 alelos diferentes a ou b. 
- Plaquetas também expressam antígenos ABO e antígenos leucocitários humanos (HLA) classe I, apenas.
Estrutura interna é dividida em quatro zonas:
Zona periférica:
- inclui as membranas externa e interna (trilaminar) e estruturas estreitamente associadas, como o sistema de canais conectados à superfície, denominado sistema canicular aberto (SCA).
- SCA é responsável pela troca de moléculas com o meio externo, na qual ocorre uma significativa liberação de diversas moléculas após a ativação das plaquetas.
- membrana da plaqueta é rica em glicoproteínas (adesão).
- encontram-se também os fosfolipídios de membrana, importantes para a coagulação. Esses fosfolipídios servem também como substrato para produção de ácido araquidônico e consequentemente de tromboxano A2 (TXA2), potente agonista da agregação plaquetária e da vasoconstrição.
Zona sol-gel:
- se encontra abaixo da zona periférica.
- composição:
Citoesqueleto fornece a sustentação para a forma discóide da plaqueta;
Sistema contrátil sob ativação, permite a mudança da forma discóide, o prolongamento de pseudópodos, a contração interna e a liberação dos constituintes granulares.
Zona de organelas:
- Consiste em:
Grânulos alfa, que contêm proteínas adesivas, fator de von Willebrand (FvW), trombospondina, vitronectina,fator de crescimento derivado de plaquetas, fator IV plaquetário, fatores da coagulação e inibidor do ativador plasminogênio;
Grânulos densos, que contêm ATP, ADP, serotonina, cálcio;
Componentes celulares, tais como lisossomos e mitocôndria, que além de conter ATP e ADP também participam dos processos metabólicos da plaqueta e armazenam enzimas.
Sistema membranar:
- inclui o sistema tubular denso, onde se encontra concentrado o cálcio, importante para desencadear os eventos contráteis, e os sistemas enzimáticos, envolvidos na produção de síntese de prostaglandinas.
Função das plaquetas.
Principal função: formação do tampão mecânico durante a resposta hemostática normal a lesão vascular.
- Desempenham funções hemostáticas e não hemostáticas:
Não hemostáticas: as plaquetas são importantes na inflamação e na cicatrização de feridas. Elas interagem com leucócitos e liberam aminas vasoativas, citocinas, mitógenos e fatores de crescimento. Os fatores de crescimento, contidos nos α-grânulos plaquetários, promovem quimiotaxia, proliferação e diferenciação celular, neovascularização e deposição de matriz extracelular.
Hemostáticas: consiste em auxiliar na reparação da lesão vascular e impedir a ocorrência de hemorragia por participação na formação do tampão hemostático primário.
- Função pode dividir-se em reações de adesão, agregação e liberação. Também há a amplificação.
- Elas aderem ao colágeno da membrana basal e do estroma extravascular por intermédio de um receptor de superfície (glicoproteína Ib), que se liga ao fator von Willebrand (vWF) da glicoproteína plasmática que, por sua vez, se liga ao colágeno.
- Após a adesão, as plaquetas se unem umas as outras pela interação do fibrinogênio com os receptores de superfície (IIb e IIIa), induzida pelo ADP.
- À medida que ocorre essa aderência, elas se dilatam, centralizam suas organelas e, em seguida, formam pseudópodos e expressam receptores que promovem agregação de plaquetas adicionais.
- A agregação plaquetária e o recrutamento de plaquetas adicionais são induzidos pela reação de liberação, que esvazia o conteúdo de grânulos plaquetários, transferindo-os ao plasma e produz outros mediadores da coagulação.
- Os fatores de coagulação armazenados nos grânulos asseguram a formação de fibrina, necessária para a estabilização do tampão de plaquetas.
- As plaquetas disponibilizam um fosfolipídeo (fator plaquetário III), que atua como receptor do fator de coagulação. A superfície fosfolipídica das membranas das plaquetas agregadas também serve para fornecer uma superfície usada pelos fatores de coagulação ativados concentrados para promover a coagulação.
- Os grânulos plaquetários liberam seu conteúdo no sistema canicular aberto, que se comunica com o exterior. Não há lise de plaquetas durante sua agregação.
Principais alterações plaquetárias (PTI, PTT, SHu). 
Púrpura Trombocitopênica Imunológica (autoimune ou idiopática)
- Aumento de destruição de plaquetas.
- Pode apresentar-se como uma forma crônica ou uma forma aguda.
Purpura Trombocitopenica crônica:
- Relativamente comum.
- Maior incidência: mulheres entre 15 e 50 anos.
- Causa mais comum de trombocitopenia sem anemia ou neutropenia.
- Em geral é idiopática (PTI), mas pode ser associada a outras doenças: LES, infecção por vírus (HIV, HCV) ou helicobacter pylori, leucemia linfocitica crônica, linfoma de Hodkin e anemia hemolítica autoimune.
Patogênese:
- Autoanticorpos antiplaquetas (IgG) removem prematuramente plaquetas da circulação pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial, no baço.
- Ac é dirigido contra Ag nos complexos glicoproteína IIb-IIIa ou Ib.
- A sobrevida normal das plaquetas é de 7 a 10 dias, mas na PTI diminui para poucas horas.
- Massa de megacariocitos e reciclagem de plaquetas aumentam cerca de 5x.
Clínica:
- Inicio insidioso, com petéquias, equimoses fáceis, e em mulheres menorragia.
- Sangramento das mucosas, como epistaxe ou sangramento gengival, ocorre em casos severos, mas hemorragia intracraniana é rara.
- Gravidade do sangramento na PTI é menor do que nos pacientes com trombocitopenia de insuficiência da medula óssea. Devido circulação de plaquetas jovens e funcionantes superiores na PTI.
- PTI crônica tende a recidivar e a regredir de forma espontânea, dificultando a previsão da evolução.
- Muitos casos assintomáticos são descobertos em hemogramas de rotina.
- Baço não é palpável, salvo se houver doença associada causando esplenomegalia.
Diagnostico:
- Contagem de plaquetas >10.000 a 100.000 micro litros, e volume plaquetario médio um pouco aumentado. 
- Hemoglobina e leucograma normais, a menos que haja anemia ferropenica causada por perda de sangue.
- Distensão de sangue mostra diminuição do numero de plaquetas e plaquetas grandes.
- medula óssea em número normal ou aumentado de megacariocitos.
- Presença de Ac específicos antiglicoproteinas GPIIb/IIIa ou GPIb na superfície das plaquetas ou no soro da maioria dos pacientes.
Tratamento:
- Objetivo: manter contagem de plaquetas acima do nível no qual ocorrem equimoses ou sangramento espontâneo com um mínimo de intervenção. 
- Paciente com contagem de plaquetas >50.000 micro litros não requer tratamento.
Corticosteroides:
- 80% dos pacientes entram em remissão com tratamento com corticosteroides em alta dose.
- Prednisolona ou prednisona, 1mg/kg/d tratamento inicial em adultos, reduzindo a dose gradualmente depois de 10 a 14d.
- Indivíduos que respondem mal, dose é diminuída mais lentamente, e tratamentos alternativos, como esplenectomia ou imunossupressão são considerados.
Altas doses de imunoglobulina por via IV:
- Aumento rápido na contagem de plaquetas.
- 400mg/kg/a durante 5 dias ou 1g/kg/d por 2 dias.
- Útil em pacientes com hemorragias que colocam a vida em risco, na PTI refrataria a corticosteroides, durante a gravidez e antes de cirurgia.
- Mec de ação: bloqueio dos receptores Fc dos macrófagos ou mudança na produção de autoanticorpos.
Imunossupressores:
- Vincristina, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetil ou ciclosporina, isoladamente ou em associação reservados para pacientes que não respondem satisfatoriamente ao tratamento com corticosteroides, rituximabe ou esplenectomia.
Ac monoclonais:
- Rituximabe antes de indicar-se esplenectomia.
- respostas duradouras, em cerca de 50% dos casos.
Agonistas da trombopoietina:
- Romiplostim (subcutâneo) e eltrombopag (oral).
- Estimulam trombopoese e são indicados para pacientes com contraindicação ou refratários a corticoides.
Esplenectomia:
- Feito com menor frequência.
- Bons resultados na maioria dos pacientes, mas naqueles com PTI refrataria esteroides e imunossupressores, benefício é pequeno.
Outros tratamentos:
- Podem promover remissão.
- Danazol e imunoglobulina anti-D IV.
Transfusão de plaquetas:
- concentrados de plaquetas indicados para pacientes com sangramento agudo que coloque a vida em risco.
- Efeitos benéficos duram apenas algumas horas.
Transplante de células-tronco:
- alguns casos especialmente graves.
Purpura trombocitopenia aguda:
- Mais comum em crianças.
- 75% dos pacientes, episodio ocorre após vacinação ou infecção, como varicela ou mononucleose infecciosa.
- Maioria dos casos deve-se a ligação de imunocomplexos inespecíficos as plaquetas.
- Remissões espontâneas são usuais, mas em 5 a 10% dos casos, doença torna-se crônica.
- Morbidade e mortalidade na PTI aguda são muito baixas.
Diagnóstico:
- De exclusão.
Tratamento:
- Se contagem de plaquetas for >30.000 micro litro, não há necessidade de tratamento, salvo se houver sangramento relevante.
- Pacientes com contagem <20.000 microlitro são tratados com esteroides e/ou imunoglobulina IV se houver sangramento significativo.
Púrpura trombocitopênica trombótica
- Microangiopatia trombótica disseminada, caracterizada pela oclusao difusa da microcirculação por microtrombos plaquetarios.
- Esses microtrombos causam anemia hemolítica microangiopatica com formação de esquizocitos. 
- Pode resultarem isquemia do SNC e IRA, e alta chance de mortalidade se não tratada rapidamente e adequadamente.
- Mec: deficiência ou inibição da metaloproteinase ADAMTS13, responsável fisiologicamente pela degradação dos polímeros de alto peso do FVW em polímeros de baixo peso.
- Disfunçao endotelial é o elemento desencadeante da microangiopatia, em que haverá a adesão plaquetaria persistente pela presença constante dos multimeros de alto peso do FvW, originando direta e indiretamente a trombose microvascular e promovendo a formação de um trombo primariamente plaquetario na microcirculação. As hemácias, ao tentar vencer o trombo plaquetario, chocam-se, o que resulta em hemólise e formação dos esquizocitos.
- predomina na idade adulta, com pico de incidência na 3ª década de vida, mais comum nas mulheres.
- A PTT ocorre nas formas hereditária e adquirida.
- Há deficiência da metaloprotease ADAMTS13 que cliva multímeros de peso molecular do fator von Willebrand.
- As formas adquiridas decorrem do desenvolvimento de um autoanticorpo IgG inibidor, cuja presença pode ser estimulada por infecções, doenças autoimunes e do tecido conectivo, certos fármacos, transplante de células-tronco ou cirurgia cardíaca.
Cadeias multimericas do fator von Willebrand, secretadas pelos corpos de Weibel-Palade, fixam-se nas células endoteliais e as plaquetas em fluxo aderem por meio de seus receptores GPIb.
O aumento progressivo da agregação plaquetaria sobre essas correntes multimericas do fator de von Willebrand tem potencial para formar trombos plaquetarios grandes, oclusivos, capazes de embolizar para microcirculação a jusante, causando isquemia em órgãos.
- PTT descrita como um quinteto composto de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopatica, alterações neurológicas, insuficiência renal e febre.
- Tromboses microvasculares causam grau variável de isquemia tecidual e infarto e são responsáveis pela hemólise e pela trombocitopenia.
Clinica:
- Trombocitopenia e esquizocitos no hemograma e uma elevação expressiva de desidrogenase láctica (LDH) são suficientes para sugerir diagnostico.
- LDH origina-se tanto das células teciduais isquêmicas ou necróticas como nas da hemólise.
- Testes de coagulabilidade são normais.
ADAMTS13 esta ausente ou significamente reduzida no plasma.
- Quadro clinico: pentade trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopatica, febre, disfunções neurológica e renal.
- purpura é o sinal clinico inicial em 90% dos pacientes, sendo a trombocitopenia inferior a 20.000 plaquetas.
Diagnostico:
- analise do sangue periférico é fundamental para o diagnostico na PTT.
- encontro de esquizocitos >1% do total de glóbulos vermelhos, resultado da fragmentação mecânica das hemacias na microcirculação, é fator determinante da presença da microangiopatia.
- Diagnostico é clinico.
- Em qualquer plaquetopenia associada a presença de esquizocitos em sangue periférico, o diagn de PTT deve ser lembrado, em especial se associado ao achado de anemia microangiopatica e DHL alta.
Tratamento:
- Troca de plasma, usando-se plasma fresco congelado ou criossobrenadante.
Removendo os multimeros de alto peso molecular e o Ac e supre ADAMTS13.
- Contagem de plaquetas são uteis para monitorização da resposta ao tratamento.
- Rituximabe (anto-CD20) é eficaz, usado em conjunto com infusões ou troca de plasma.
- Em casos refratários e casos crônicos, recidivantes, são usados corticosteroides em altas doses, vincristina, imunoglobulina IV, rituximabe e tratamento imunossupressor não tratados, a mortalidade aproxima-se de 90%.
- recidivas são frequentes.
SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA
- Forma de microangiopatia trombótica disseminada com anemia hemolítica microangiopatica.
- afeta principalmente crianças (95% casos)
- Formaçao de microtrombos em circulação que atingem principalmente os rins, podendo causar IR oligoanurica.
- SHU típica: associada a febre, disenteria e infecção pela E. coli produtora de verotoxina.
- subtipo O157:H7 esta presente aproximadamente 80% dos casos, mas pode ser causada ainda por outros sorotipos de E. coli produtores de toxina ou por Shigella dysenteriae tipo I.
- Demais tipos de SHU não são associados a verotoxina, podendo se correlacionar com uso de medicamentos, em especial ciclosporina, quinidina, quimioterápicos, ticlopidina e interferona.
- Maioria dos casos se apresenta com plaquetopenia, porem em níveis não tao baixos como na PTT.
- sintomas neurológicos menor comuns e menos severos: consulsoes, coma e AVC.
- Níveis de ADAMTS13 são normais.
Tratamento:
- Objetivo: manter perfusão renal com fluidos IV, ao mesmo tempo em que se evita a congestão pelo excesso de líquidos.
- hemodiálise e controle da hipertensão e das convulsões.
- Transfusão de plaquetas é contraindicada na síndrome hemolítico-uremica e na PTT.