Oxidação de aminoácidos e ciclo da ureia

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Oxidação de aminoácidos e ciclo da ureia 
Júlio César Melo de Sousa
Introdução 
Falaremos nesse trabalho sobre algumas áreas da bioquímica, começando pela oxidação de aminoácidos, onde o grupo α-amino é separado do esqueleto carbonado e desviado para as vias do metabolismo do grupo amino. Por fim, veremos o ciclo da ureia, uma rota metabólica cíclica no fígado dos vertebrados, que sintetiza a ureia a partir de grupos amino e do dióxido de carbono. Esse trabalho, tem características fáceis de entendimento por ser escrito de maneira simples e didática, com esquemas, representações e reações, ficando assim, intuitivo e prático para qualquer tipo de público. 
Oxidação de aminoácidos 
Os aminoácidos tem varias funções sendo uma das mais importantes a produção de energia devido a sua ação oxidava. Por tanto A quantidade de energia metabólica obtida através de aminoácidos, sejam eles adquiridos na alimentação ou por proteínas teciduais varia de acordo com o organismo e as condições metabólicas de cada um.
 * Os animais carnívoros conseguem 90% da energia necessária, através da via de oxidação de aminoácidos
* As plantas quase nunca oxidam aminoácidos para a produção de energia
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Oxidação dos aminoácidos em animais 
*Durante a síntese e a degradação alguns aminoácidos liberados pela hidrólise de proteínas não são necessários para a biossíntese de novas proteínas .
 *Quando uma dieta é rica em proteínas e os aminoácidos ingeridos excedem as necessidades do organismo para a síntese proteica, o excesso é catabolizado; aminoácidos não podem ser armazenados.
*Durante o jejum ou diabete melito quando os carboidratos não estão disponíveis ou não são adequadamente utilizados, as proteínas celulares são utilizadas como combustível .
*Outros processos catabólicos: todos os aminoácidos contêm um grupo amino, e as vias para degradação dos aminoácidos incluem, portanto, uma etapa fundamental, na qual o grupo alfa-amino é separado do esqueleto carbonado e desviado para as vias do metabolismo do grupo amino. 
Distintos metabólicos dos grupos amino 
*Poucos organismos conseguem converter o nitrogênio em formas uteis.
*Nos vertebrados aminoácidos ingeridos são a origem da maioria dos grupos amino sendo a maior parte metabolizado no fígado.
*A amônia que não é reciclada é transformada em acido - urico ou ureia 
* O glutamato e a glutamina têm papéis críticos no metabolismo do nitrogênio.
* O excesso da amônia produzido na maior parte dos outros tecidos é convertido no nitrogênio amítico da glutamina. 
* No músculo esquelético, os grupos excedentes são transferidos para o piruvato para formar alanina
As proteínas da dieta são degradadas até aminoácidos 
* A acontece no trato gastrointestinal degradação das proteínas ingeridas.
* A proteína chega no estômago, ela estimula a secreção da gastrina, que estimula a secreção de ácido clorídrico e de pepsinogênio
* O pH baixo estimula a secreção da secretina na corrente sanguínea, que estimula o pâncreas a secretar bicarbonato no intestino delgado para neutralizar o HCl gástrico.
* Nos humanos, a maior parte das proteínas globulares obtidas através de animais é hidrolisada quase completamente até aminoácidos 
Participação do piridoxal na transferência de grupos 
* São os grupos alfa-amino para o grupo alfa-cetoglutarato.
* As enzimas aminotransferases ou transaminases removem os grupos alfa-amino dos L-aminoácidos.
* o grupo alfa-amino é transferido para o carbono alfa do alfa-cetoglutarato, liberando o correspondente alfa-cetoácido, análogo do aminoácido.
* A s reações catalisadas pelas aminotransferases são livremente reversíveis, tendo uma constante de equilíbrio de cerca de 1,0.
* O piridoxal-fosfato participa de muitas reações nos carbonos alfa, beta e gama de aminoácidos
* As aminotransferases são enzimas que catalisam reações biomoleculares de pingue-pongue onde o primeiro substrato reage e o produto deve deixar o sítio ativo antes que o segundo substrato possa ligar. 
Glutamato libera o grupo amina na forma de amônia 
* O glutamato é transportado do citosol para a mitocôndria onde sofre desaminação oxidavativa , catalisada pela L-glutamato-desidrogenase.
* É a única enzima que pode utilizar NAD+ ou NADP+ como aceptor de equivalentes redutores
*Essa enzima tem sua atividade influenciada por um arranjo complicado de moduladores alostéricos O glutamato-desidrogenase tem um papel importante no metabolismo do carbono.
*mais estudados são os ADP e GTP.
 *Hipoglicemia pode ser causada por mutações que alteram o sítio alostérico para a ligação do GTP, ou que causam uma ativação permanente da glutamato-desidrogenase
Glutamina transporta amônia da corrente sanguínea 
* Amônia é muito toxica para os animais tendo níveis no sangue regulados.
* A amônia produzida se combina com o glutamato e produz glutamina pela ação da glutamina-sintetase.
* Essa reação requer ATP .
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* o glutamato e o ATP reagem para formar um intermediário gama-glutamil-fosfato, que então reage com a amônia, produzindo glutamina e fosfato inorgânico.
* A glutamina serve como fonte de grupos aminas em varias reações 
* A glutamina é encontrado em todos os organismos tendo papel metabolico central 
Alanina transporta amônia 
* A alanina pode transportar grupos amino para o fígado por meio de uma via denominada ciclo da glicose-alanina, que são coletados na forma de glutamato por transaminação. Assim o glutamato pode ser convertido em glutamina ou transferir seu grupo α-amino para o Piruvato pela ação da alanina-aminotransferase, desta forma a alanina produzida passa para o sangue e segue para o fígado.
Transporte de amônia para os músculos 
desidrogenasse libera NH4+ podendo formar aspartato que será utilizado no ciclo da ureia 
Amônia tóxica para os animais 
*Amônia pode ser um grande problema para o meio bioquímico por causa de sua toxidade.
* para remove-la no citosol é necessário a ação da enzima redutora do α-cetoglutarato.
* altos níveis de NH4+ levam a um aumento dos níveis de glutamina que atua como soluto osmótico
Vias de degradação de aminoácidos 
* As vias do catabolismo dos aminoácidos representam de 10 a 15% da produção de energia no organismo humano.
* bem menos ativas que a glicólise e a oxidação dos ácidos graxos. 
Aminoácidos convertidos em glicose 
* sete aminoácidos que são inteiramente ou em parte degradados em acetoacetil-CoA e/ou acetil-CoA- fenilalanina, tirosina, isoleucina, leucina, triptofano, treonina e lisina – podem gerar corpos cetonicos no fígado onde a acetoacetil-CoA é convertida em acetoacetato e então em acetona e β-hidroxibuttirato. 
 * Diversos cofatores enzimáticos desempenham Importantes papéis no catabolismo dos aminoácidos
* A molécula do tetraidrofolato na forma oxidada, o folato, é uma vitamina para os mamíferos 
* pode ser convertida pela ação da enzima diidrofolato-redutase onde o grupo de um carbono pode ser transferido em um de três estados possíveis de oxidação
* S-adenosilmetionina (SAM) é um cofator enzimático envolvido na transferência de grupos metilo. É formada a partir de adenosina trifosfato (ATP) e metionina pela enzima metionina.
 * A Tetraidrobiopterina, outro cofator utilizado no catabolismo dos aminoácidos, é semelhante à porção pterina do tetraidrofolato, mas não está envolvida em reações de transferência de grupos de um carbono, e sim em reações de oxidação.
 
Sete aminoácidos são degradados e produz acetil-CoA
* Triptofano, lisina, fenilalanina, tirosina, leucina, isoleucina e treonina produzem acetil-CoA e/ou acetoacetil-CoA. Algumas etapas finais nas vias de degradação da leucina, lisina e do triptofano assemelham-se a etapas de oxidação dos ácidos graxos. Já a treonina produz acetil-CoA por uma via secundária.
O catabolismo da fenilalanina é geneticamente deficiente em algumas pessoas
* A fenilalanina-hidroxilase é uma enzima denominada oxidase de função mista, quecatalisa a hidroxilação de um substrato por um átomo de oxigênio do O2 e a redução de outro átomo de oxigênio em H2O. 
Cinco aminoácidos são convertidos em a-cetoglutarato
* Os esqueletos carbonados de cinco aminoácidos (prolina, glutamato, glutamina, arginina e histidina) entram no ciclo do ácido cítrico como a-cetoglutarato..
* A arginina e a histidina contêm cinco carbonos adjacentes e um sexto carbono ligado por meio de um átomo de nitrogênio
Quatro aminoácidos são convertidos em succinil-CoA
* Os esqueletos carbonados da metionina, da isoleucina, da treonina e da valina são degradados e produzem succinil-CoA. 
Aminoácidos de cadeia ramificada não são degradados no fígado
* Os aminoácidos de cadeia ramificada isoleucina, leucina e valina, diferentemente dos demais aminoácidos, são degradados apenas em tecidos extra-hepáticos. 
A asparagina e o aspartato são degradados em oxaloacetato
* Os esqueletos carbonados da asparagina e do aspartato entram, no ciclo do ácido cítrico como oxaloacetato. Já os esqueletos da fenilalanina e da tirosina levam à produção de fumarato.
Ciclo da ureia 
* É uma rota metabólica cíclica no fígado dos vertebrados, que sintetiza a ureia a partir de grupos amino e dióxido de carbono
* Esse ciclo ocorre na mitocôndria e no citoplasma, nas células do fígado e em menor grau nos rins
As cinco reações
* contém cinco reações, sendo as duas primeiras a formação do carbamoil fosfato e da citrulina na mitocôndria e as outras três reações à formação do argininosuccinato, fumarato e da ureia no citosol.
1ª Reação: Mitocôndria
 
 
2ª Reação: Mitocôndria
3ª Reação: Citosol
4ª Reação: Citosol
5ª Reação: Citosol
Equação geral do ciclo da uréia
* As reações relacionadas ao ciclo da ureia também causam a redução de 2 NADH
*o ciclo da ureia libera um pouco mais de energia do que ele consome. Esses NADH’s são produzidos de duas formas:
 * Os dois NADH produzidos podem fornecer energia para a formação de 5 ATP. No entanto, se a gliconeogênese está ocorrendo no citosol, a energia da redução do NADH é útilizada na via reversa de GAPDH, ao invés de gerar energia. Depois de formada a ureia é lançada na corrente sanguínea, de onde vai ser captada pelos rins para depois ser excretada na urina.
 
Ligação entre os ciclos do ácido cítrico e da uréia
* Esses dois ciclos têm sido denominados “biciclo (bicicleta) de Krebs”
* Cada ciclo opera independentemente, e a comunicação entre eles depende do transporte de intermediários-chave entre a mitocôndria e o citosol
* Várias enzimas do ciclo do ácido cítrico, como a fumarase (fumarato-hidratase) e a malato-desidrogenase estão presentes como isoenzimas no citosol.
* O fumarato gerado na síntese de arginina no citosol pode assim ser convertido em malato no citosol, e esses intermediários podem ser metabolizados no citosol ou transportados para o interior da mitocôndria, para utilização no ciclo do ácido cítrico
* O aspartato formado na mitocôndria por transmissão entre o oxaloacetato e o glutamato pode ser transportado para o citosol, onde atua como doador de nitrogênio na reação do ciclo da uréia catalisada pela arginino-succinato-sintetase
Regulação do ciclo da uréia 
* Pode ser de forma lenta ou rápida.
* A regulação ocorre de forma lenta quando a dieta for protéica ou durante um jejum prolongado
* Nas duas situações vai ocorrrer um aumento da síntese de enzimas do ciclo da uréia e carbamoilfosfato sintetase.
* Com a dieta rica em proteínas, o excesso de aminoácidos são oxidados, originando cetoácidos, e grupos aminos, resultando aumento na produção de uréia.
* A regulação rápida, chamada de alostérica, ocorre quando a carbamoilfosfato sintetase é estimulada por N-acetilglutamato, que é um composto produzido a partir de glutamato e acetil-coa. 
Patologia 
* Aminoácidos ingeridos em excesso, são desaminados no fígado, produzindo amônia livre, não podendo ser convertida em uréia para ser exportada para a corrente sanguínea.
* A ausência de uma enzima do ciclo da uréia pode resultar em hiperamonemia ou no aumento de um ou mais intermediários do ciclo da uréia.
* Embora a degradação dos aminoácidos possa apresentar sérios problemas para a saúde das pessoas com deficiências no ciclo da uréia, uma dieta com pouca proteína não seria uma opção de tratamento.
Tratamento 
* A administração na dieta dos ácidos aromáticos benzoato ou fenilbutirato pode ajudar a diminuir os níveis de amônia no sangue.
* A deficiência de N-acetilglutamato-sintaxe resulta na ausência do ativador normal para a cabamoil-fosfato-sintase I. Pode ser tratada administrando carbamoil-glutamato, um análogo do N-acetilglutamato. 
*A suplementação da dieta com arginina é útil no tratamento de deficiências de ornitina-transcarbamoilase, arginino-succinato-sintase e arginino-succinase. Muitos desses tratamentos devem ser acompanhados por controle dietético rígido e suplementação de aminoácidos essenciais.
* Em casos de pacientes com quadro mais grave de hiperamonemia o tratamento é realizado por meio de hemodiálise.
Conclusão 
Neste trabalho aprendemos sobre algumas áreas da bioquímica, como a oxidação de aminoácidos, que consiste na oxidação do excesso de aminoácidos no organismo quando as necessidades proteicas estão satisfeitas, pois a maioria dos seres vivos não são capazes de armazenar aminoácidos ou proteínas. Vimos também o ciclo da ureia, que é um ciclo de cinco reações. Ocorre na mitocôndria e no citoplasma, nas células do fígado e em menor grau nos rins, assim a ureia é sintetizada a partir dos grupos amino e do dióxido de carbono. Por fim, concluímos que tudo estudado neste trabalho será de grande importância e é indispensável para uma carreira promissora e completa dentro da zootecnia. 
Referencias bibliográficas 
Nelson, D. L.; Cox, M. M. Principios de Bioquímica de Lehninger, 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011. p. 682-702.
Obrigado !!!
Júlio César Melo de Sousa
Graduando em Zootecnia pela UFSJ
E-mail: juliocesarsousa@live.com