tratamento de carcinoma mamario com melatonina

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Is melatonin of value in cancer treatment? Experience with a case of feline mammary carcinoma 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5479671/ 
Um gato de cabelos compridos feminino (DSH) maduro e castanho pesando 5,8 kg foi apresentado na minha clínica em janeiro de 2015 para avaliação de uma massa mamária torácica superior esquerda, que foi diagnosticada como um carcinoma mal diferenciado. O gato teve múltiplas recorrências e cirurgias e suplementos de melatonina oral. Ela sobreviveu por 2 anos após a visita inicial. Os detalhes são os seguintes.
A massa subcutânea era difusa, de 5 a 6 cm de diâmetro, e tinha uma textura ropey. Todos os gânglios linfáticos palparam normalmente e as radiografias toráxas não apresentaram anormalidades. Uma contagem sanguínea completa (CBC) mostrou valores leves de linfopenia e bioquimica no sangue dentro dos limites normais. A mastectomia das 2 glândulas mamárias torácicas superiores esquerdas foi realizada sob anestesia geral; A recuperação pós-operatória não foi significativa. A histopatologia revelou um adenocarcinoma mamário de alto grau mal diferenciado com invasão intravascular e intra-linfatica. A referência para administração adicional de oncologia, incluindo a quimioterapia, foi recusada. No entanto, os proprietários optaram por iniciar a suplementação de melatonina oral a 3 mg por dia, administrado pela manhã.
Em janeiro de 2016, o gato recebeu uma massa subcutânea focal de uva solitária na mesma área geral, mas um pouco mais à axila. Não houve outras preocupações clínicas ou físicas. A análise de sangue pré-operatória revelou leucopenia moderada por neutropenia e linfopenia. Foi realizada uma tumorectomia sob anestesia geral e histopatologia diagnosticada ao carcinoma tubular metastático dentro de um linfonodo axilar. A recuperação foi sem incidentes e os proprietários não relataram mais anormalidades até setembro de 2016, quando uma terceira massa subcutânea na região se desenvolveu. Esta massa parecia mais invasiva, difusa, dura, não consistente em textura na palpação e de 6 a 8 cm de tamanho. Os valores de bioquímica do soro pré-anestésico continuaram a estar dentro dos limites normais, mas uma leucopenia persistiu. Uma remoção em massa foi realizada novamente. Os pacientes continuaram com o suplemento de melatonina oral durante todo o período de duração e não relataram quaisquer outros sinais clínicos anormais. A histopatologia foi diminuída na terceira intervenção cirúrgica.
Vinte e quatro meses após a apresentação da massa inicial (janeiro de 2017), o paciente foi apresentado pela quarta vez com uma massa subcutânea torácica / axilar superior esquerda. Esta massa tinha 8 cm de diâmetro e forma irregular, estendendo-se profundamente na axila esquerda e sentindo-se firme e lobular na palpação. Os proprietários relataram um período transitório (24 h) do gato fora dos alimentos de 2 a 3 semanas antes da apresentação, com 1 episódio de vomição. O gato manteve seu peso até este ponto, mas agora pesava 5,3 kg. Além da leucopenia leve, houve um aumento leve na proteína sérica total. A massa foi removida sob anestesia geral e foi colocado um dreno. Foi feito um diagnóstico histopatológico de carcinoma mamário sólido e tubular. O gato sobreviveu mais de 730 d desde o diagnóstico inicial.
Os tumores mamários felinos (FMT) são a terceira neoplasia mais comum em gatos, após hemopoiética e pele (1) e há um risco aumentado associado a estar intacto (2,3). Dorn et al (2) mostraram que a neutralização diminuiu o risco de desenvolver FMT 7 vezes. Da mesma forma, um estudo retrospectivo controlado mostrou que a ovario-histerectomia diminuiu o risco de FMT 2,7 vezes (intervalo de confiança de 95%, 1,4 a 5,3, P <0,0010) em comparação com felinos intactos e que o risco relativo foi reduzido em 91% se a ovario-histerectomia fosse realizada em 6 mo de idade e 86% se feito por 1 e de idade (3).
Um risco associado à raça pode existir com DSH e os gatos siameses estão sobre-representados (4-6). A maioria dos FMTs são classificados como carcinomas com metástase freqüentemente relatada (4-6). Os tumores mamários felinos são subdivididos tanto pelo crescimento quanto pela histologia. Os tumores são graduados de I a IV usando um sistema de tumor, nódulo, metástase (TNM) dependendo do tamanho do tumor e evidência de envolvimento ganglionar ou metástase (5-7). Foram descritos vários subtipos histológicos de FMTs, incluindo células sólidas, tubulares, papilares, tubulopapilares, complexas, invasivas micropapilares, escamosas, cribiformes e misturas (5,8,9). O grau de tumor também pode ser definido com base em histologia usando versões modificadas dos sistemas de classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) ou Elston e Ellis (5,9) em que os tumores da série 1 (I) são bem diferenciados, grau 2) são Os tumores moderadamente diferenciados e de grau 3 (III) são pouco diferenciados. Uma revisão recente de Zapulli et al (7) confirmou a relação entre o tamanho do tumor e o tempo de sobrevivência para felinos com neoplasias mamárias, mas sugere que seja necessária a padronização em classificação histológica e metodologia de estudo. Por exemplo, nem todos os estudos relataram achados significativos para tumores <3 cm que podem estar relacionados a diferenças de precisão e instrumentação (10). Além disso, enquanto Castagnaro et al (8) demonstraram um bom valor preditivo para as classes de tumor I e III, mas não para o grau II, Seixas et al (5) apresentaram significância estatística entre o grau histológico e a sobrevida global utilizando a análise univariada.
Alguns fatores utilizados para determinar o prognóstico em pacientes humanos, como a resposta hormonal (status de receptor de estrogênio ou progesterona) não estão bem desenvolvidos em medicina veterinária (11). No entanto, alguns estudos mostraram que, ao contrário dos seres humanos, os carcinomas mamários felinos não apresentam um alto grau de receptores esteróides positivos (3,4,11,12). A ausência de resposta de estrogênio na maioria dos tumores felinos (11) parece estar em desacordo com o efeito protetor demonstrado da ovario-histerectomia (3).
Este caso destaca um gato diagnosticado com um carcinoma mal diferenciado; de acordo com Seixas et al (5), apenas 3,1% dos gatos com lesões mamárias de grau III sobrevivem a 2 anos após a apresentação. O tamanho inicial do tumor de 5 cm está no intervalo esperado para um tumor de grau III (8). O fato de que a massa dos linfonodos diagnosticada 1 y após a remoção do tumor original foi um tipo histológico diferente pode não ser tão incomum quanto os nódulos linfáticos envolvidos podem exibir resultados discordantes (42,9% do tempo) em comparação com o tumor primário (11) .
A principal recomendação para o manejo de FMT é a remoção cirúrgica (4,13). Não é claro se a mastectomia radical tem algum benefício em relação à remoção cirúrgica mais conservadora em termos de sobrevivência (4,6). Os gatos com doença mais agressiva, como sugerido pelo diagnóstico com tumores histológicos de grau II e III, parecem ser candidatos à terapia adjuvante (6,13). No entanto, os estudos não conseguiram demonstrar consistentemente que a cirurgia mais a quimioterapia confere qualquer efeito benéfico em termos de sobrevivência (4,6,14). Gerenciar os efeitos colaterais de agentes quimioterapêuticos em gatos pode ser um desafio substancial (4,13). Outras barreiras para fornecer quimioterapia incluem os meios financeiros do proprietário e a personalidade do paciente e a capacidade de tratamento. A terapia de radiação não é rotineiramente recomendada para FMT (4).
Nesse caso, o paciente recebeu melatonina oral diária (3 mg / dia) após a remoção do tumor original. A melatonina é um hormônio indol amina produzido por pinealócitos e células extra-pineal (15). As secreções noturnas da glândula pineal fornecem um pico diurno que medeia uma série de efeitos biológicos, incluindo efeitos imunomoduladores, oncostaticos e antioxidantes (15). Vários estudos mostraram que as mulheres que trabalham em turnosou que freqüentemente atravessam fuso horário (por exemplo, comissários de bordo) que envolvem mudanças freqüentes em seu ciclo de sono / vigília estão em maior risco de câncer de mama. A "hipótese da melatonina" sugere que essas rupturas no ritmo circadiano normal também perturbam as emissões noturnas de melatonina (16) e que a perda de melatonina está relacionada ao aumento do risco de malignidade devido à incapacidade de inibir a atividade da ciclooxigenase-2 que foi implicado em várias doenças malignas incluindo carcinomas de mama humanos e felinos (17,18).
Este caso ilustra uma série de pontos interessantes. O mais notável é a duração da sobrevivência do paciente. O prognóstico para carcinomas pouco diferenciados é muito pobre, com alguns estudos que mostram que 100% dos gatos morrem em 1 y após a cirurgia (8) e outros estudos que demonstram que apenas 3% sobrevivem a 2 anos após o diagnóstico (12). A massa primária desse paciente também teve micro vasos sanguíneos e invasão linfática. A observação de que o sujeito recebeu tratamento diário de melatonina sugere que estudos adicionais sobre os possíveis benefícios da melatonina podem ser úteis. Embora não seja possível determinar a partir deste único caso se a melatonina teve algum papel, a escassez de ensaios clínicos randomizados de agentes quimioterapêuticos pós-operatórios e o alto nível de efeitos colaterais do tratamento sugerem que a melatonina pode ser considerada por outros ensaios clínicos com e sem outras terapêuticas. Além disso, como Hughes et al (12) discutem, o papel da ovario-histerectomia na incidência de carcinomas felinos precisa ser considerado uma vez que a maioria dos FMT são receptores de estrogênio negativos. Sugeriu-se que a FMT pode ser um modelo adequado para carcinomas humanos, mas qualquer comparação com mulheres exige que estudos futuros analisem a incidência e o prognóstico separados em todos os subtipos moleculares felinos. Uma nota final precisa reconhecer a dedicação dos donos deste paciente, que desempenhou um papel importante na sua longa sobrevivência. CVJ
References
1. MacVean DW, Monlux AW, Anderson PS, Jr, Silberg SL, Roszel JF. Frequency of canine and feline tumors in a defined population. Vet Pathol. 1978;15:700–715. [PubMed]
2. Dorn CR, Taylor DOM, Schneider R, Hibbard HH. Survey of animal neoplams in Alameda and Contra Costa counties, California. Cancer morbidity in dogs and cats from Alameda County. J Nat Cancer Inst. 1968;40:307–318. [PubMed]
3. Overley B, Shofer FS, Goldschmidt MH, Sherer D, Sorenmo KU. Association between ovariohysterectomy and feline mammary carcinoma. J Vet Intern Med. 2005;19:560–563. [PubMed]
4. Gimenez F, Hecht S, Craig LE, Legendre AM. Early detection, aggressive therapy — Optimizing the management of feline mammary masses. J Feline Med Surg. 2010;12:214–224. [PubMed]
5. Seixas F, Palmeira C, Pires MA, Bento MJ, Lopes C. Grade is an independent prognostic factor for feline mammary carcinomas: A clinico-pathological and survival analysis. Vet J. 2011;187:65–71.[PubMed]
6. Amorim FV, Souza HJM, Ferreira AMR, Fonesca ABM. Clinical, cytological and histopathological evaluation of mammary masses in cats from Rio de Janeiro, Brazil. J Fel Med Surg. 2006;8:379–388.[PubMed]
7. Zappulli V, Rasotto R, Caliari D, et al. Prognostic evaluation of feline mammary carcinomas: A review of the literature. Vet Pathol. 2015;52:46–60. [PubMed]
8. Castagnaro M, Casalone C, Bozzetta E, De Maria R, Biolatti B, Caramelli M. Tumour grading and the one-year post-surgical prognosis in feline mammary carcinomas. J Comp Pathol. 1998;119:263–275.[PubMed]
9. Mills SW, Musil KM, Davies JL, et al. Prognostic value of histologic grading for feline mammary carcinomas: A retrospective survival analysis. Vet Pathol. 2015;52:238–249. [PubMed]
10. Dorn CR, Taylor DOM, Frye FL, Hibbard HH. Survey of animal neoplasms in Alameda and Contra Costa counties, California. Methodology and description of cases. J Nat Cancer Inst. 1968;40:295–605.[PubMed]
11. Brunetti B, Asproni P, Beha G, et al. Molecular phenotype in mammary tumors of queens: Correlation between primary tumour and lymph node metastasis. J Comp Pathol. 2013;148:206–213. [PubMed]
12. Hughes K, Dobson JM. Prognostic, histopathological and molecular markers in feline mammary neoplasia. Vet J. 2012;194:19–26. [PubMed]
13. Cunha SCS, Corgozinho KB, Souza HJM, Silva KVGC, Ferreira AMR. Adjunct chemotherapy with mitoxantrone for cats with mammary carcinomas treated with radical mastectomy. J Feline Med Surg. 2015;17:1000–1004. [PubMed]
14. McNeill CJ, Sorenmo KU, Shofer FS, et al. Evaluation of adjuvant doxorubicin-based chemotherapy for the treatment of feline mammary carcinoma. J Vet Intern Med. 2009;23:123–129. [PubMed]
15. Jenwitheesuk A, Nopparat C, Mukda S, Wongchitrat P, Govitrapong P. Melatonin regulates aging and neurodegeneration through energy metabolism, epigenetics, autophagy and circadian rhythm pathways. Int J Mol Sci. 2014;15:16848–16884. [PMC free article] [PubMed]
16. Stevens RG. Circadian disruption and breast cancer: From melatonin to clock genes. Epidemiology. 2005;18:254–258. [PubMed]
17. Wang J, Xiao X, Zhang Y, et al. Simultaneous Modulation of COX-2, p300, Akt and Apaf-1 signaling by melatonin to inhibit proliferation and induce apoptosis in breast cancer cells. J Pineal Res. 2012;53:77–90. [PubMed]
18. Millanta FG, Citi S, Della Santa D, Porciani M, Poli A. COX-2 expression in canine and feline invasive mammary carcinomas: Correlation with clinicopathological features and prognostic molecular markers. Breast Cancer Res Treat. 2006;98:115–120. [PubMed]