IMUNOLOGIA - RESPOSTA INATA

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IMUNOLOGIA
Estudo dos mecanismos fisiológicos usados pelo homem e por outros animais para defender seus corpos da invasão por outros organismos
As doenças infecciosas são causadas por micro-organismos que têm a vantagem de se reproduzir e evoluir de forma muito mais rápida do que seus hospedeiros humanos
O sistema imune é crucial para a sobrevivência humana
Na área medica, o maior triunfo da imunologia foi a vacinação, ou imunização, procedimento no qual doença grave é evitada por exposição prévia ao agente infeccioso em uma forma que não causa doença possibilita ao sistema imune adquirir a experiência necessária para produzir uma resposta de proteção, com baixo risco à saúde ou à vida.
A principal função do sistema imune é proteger o corpo humano de doenças infecciosas
Espécies comensais = micróbios que vivem nas vísceras de um humano adulto saudável e contribuem para o peso do corpo (2 libras = 0,9072 kg)
Flora = espécies de micróbios que habitam um determinado nicho do corpo humano como pele, boca, intestinos ou vagina pouco estudadas só crescem em situações especificas 
Quando um paciente faz um tratamento com antibióticos muito de sua flora intestinal normal é morta junto com as bactérias causadoras da doença depois do tratamento, o organismo é recolonizado por uma nova população nessa situação, pode estabelecer bactérias oportunistas, causando uma nova doença e, as vezes, a morte
Patógeno: qualquer organismo com potencial para causar doença não só micro-organismos como vírus da gripe, mas também aqueles que colonizam o corpo humano sem efeito mórbido na maior parte do tempo, provocando doenças, se as defesas estiverem enfraquecidas (patógenos oportunistas)
Os patógenos podem ser classificados em: bactérias, vírus, fungos e parasitos internos (protozoários unicelulares e invertebrados multicelulares)
BARREIRAS
A pele é a primeira defesa do corpo humano contra uma infecção possui barreira impenetrável de epitélio protegido por camadas de células queratinizadas
Epitélios que revestem os tratos respiratórios, gastrointestinal e urogenital nessas superfícies internas, há tecidos especializados em comunicação com seus ambientes e que são mais vulneráveis à invasão microbiana = superfícies mucosas ou mucosas são continuamente banhadas pelo muco que secretam contem glicoproteínas, proteoglicanos e enzimas que protegem as células epiteliais contra danos e ajudam a limitar a infecção
Todas as superfícies epiteliais secretam também substâncias antimicrobianas o sebo, secretado pelas glândulas sebáceas associadas com os folículos capilares, contem ácidos graxos e ácido láctico, inibidores do crescimento bacteriano na superfície da pele
Todos os epitélios produzem peptídeos antimicrobianos chamados defensinas, que matam bactérias, fungos e vírus envelopados, interferindo em suas membranas
Com essas defesas, a pele e a mucosa fornecem e mantêm barreiras mecânicas, químicas e microbiológicas que impedem que a maioria dos patógenos tenha acesso a células e tecidos do corpo
Com poucas exceções, as infecções permanecem localizadas e se extinguem em poucos dias, sem doença ou incapacitação. Essas infecções são controladas e eliminadas pela resposta imune inata, que está pronta para reagir rapidamente
Essa resposta consiste em duas etapadas: a primeira é o reconhecimento de que há um patógeno presente isso envolve proteínas solúveis e receptores de superfície celular que se ligam ao patógeno e a seus produtos ou a células humanas e proteínas do soro, que se tornam alteradas na presença do patógeno segunda etapa da resposta envolve o recrutamento de mecanismos efetores destrutivos que o matam e eliminam. Os mecanismos efetores são fornecidos pelas células efetoras, de vários tipos, que engolem as bactérias, matam as células infectadas por vírus ou atacam os parasitos protozoários, e uma série de proteínas séricas, denominadas complemento, que auxiliam as células efetoras sinalizando os patógenos com “bandeiras” moleculares, mas que também os atacam em conjunto = imunidade inata
Muitas famílias de proteínas receptoras contribuem para o reconhecimento dos patógenos na resposta imune inata são de vários tipos estruturais diferentes e se ligam a ligantes quimicamente diversos, como peptídeos, proteínas, glicoproteínas, proteoglicanos, peptideoglicanos, carboidratos, glicolipideos, fosfolipideos e ácidos nucleicos
INFLAMAÇÃO
Mecanismo de reação dos tecidos para que haja uma eliminação, neutralização e destruição da causa da agressão se caracteriza pela saída de líquidos e células (exsudação) e induz o processo de reparo celular
A inflamação pode ser aguda ou crônica, porém, os mecanismos iniciais serão os mesmos para os dois tipos. Assim sendo, o que diferencia essa divisão é o tempo de exposição ao agente agressor, o tipo de agente e a resposta imune
Existem 5 sinais no processo inflamatório, chamados de sinais cardinais: calor, rubor, tumor, dor e perda da função calor e o rubor são decorrentes da vasodilatação que leva ao local afetado uma maior quantidade de sangue (hiperemia) e, portanto, há um aumento da temperatura pelo aumento de sangue e há vermelhidão pela concentração de sangue. O tumor se dá pelo aumento da permeabilidade vascular que permite o extravasamento de líquidos e, portanto, o edema é sinônimo de tumor. A dor aparece tanto por compressão dos nervos pelo tumor quanto por mediadores químicos liberados como prostraglandinas E2 e cininas. A perda da função pode ser total ou parcial e ocorre em decorrência dos outros 4 sinais
Para que ocorra o processo inflamatório, existem 5 etapas (5 R’s): Reconhecimento do agente agressor; Recrutamento das células que auxiliarão no processo; Remoção do agressor; Regulação da inflamação e Resolução
Inflamação aguda: a partir de uma fenômeno irritativo como um trauma, infecções ou corpo estranho, há uma resposta rápida com leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos) nesse momento, há fenômenos vasculares, exsudativos e proliferativos os fenômenos vasculares: vasoconstrição transitória mediada por tromboxanos para impedir uma possível hemorragia e também para direcionar o sangue para o local que mais necessita; vasodilatação mediada por aminas vasoativas (como a histamina), óxido nítrico (NO), prostraglandinas, cininas e fragmentos do complemento (C3a e C5a) para que haja maior concentração de sangue e, consequentemente, maior número de leucócitos para o processo inflamatório e aumento da permeabilidade para auxiliar na saída de céulas do sistema imune. A partir daí, há os fenômenos exsudativos. Em consequência da hiperemia, a velocidade sanguínea diminui (estase) e favorece a marginação dos leucócitos na parede endotelial. Quando o leucócito encontra a parede do endotélio até encontrarem um espaço entre as células endoteliais e passarem ao processo de transmigração (diapedese) no qual o leucócito migra de dentro da parede vascular com o auxílio de mediadores como fragmentos do complemento que são responsáveis pela quimiotaxia, isto é, o direcionamento do leucócito para o agente lesivo. No momento da transmigração, uma rede de fibrina serve de sustentação para a migração. Uma vez fora do vaso sanguíneo, o leucócito vai ao encontro do agente lesivo. Para que essa célula do sistema imune reconheça o agente lesivo, anticorpos fazem opsonização, ou seja, envolvem todo o agressor. Com isso, o leucócito se aproxima, reconhece o agente e engloba por endocitose formando, então, uma vesícula endocítica. É dentro dessa vesícula que o leucócito fará a morte do agressor e sua digestão por enzimas lisossomais a inflamação aguda pode evoluir para a cronicidade, para regeneração ou para cicatrização
Inflamação crônica: a célula característica são os leucócitos mononucleares (linfócito e macrófago). Todos os fenômenos vasculares, exsudativos e proliferativos também ocorrem, porém, a diferença é que esse processo inflamatório se dá em decorrência a infecções persistentes e doenças autoimunes pode ser dividida em específica (granuloma)e não especifica (tecido de granulação) o granuloma é um padrão especifico da inflamação crônica na tentativa de conter uma lesão que é difícil erradicar. Células epitelióides, ou seja, macrófagos ativados que tem sua morfologia alterada, compõem o granuloma juntamente com células gigantes e um halo linfocítico. Esse processo se dá quando há um agente especifico como, por exemplo, um fio de sutura não absorvível. Existem alguns tipos de granuloma como o tuberculóide. O tecido de granulação (ou granulomatoso) compreende a inflamação crônica não especifica. Nesse tecido há células de defesa, fibroblastos e novos vasos sanguíneos (angiogênese) que são responsáveis por levar mais nutrientes ao local afetado. A intensa atividade dos leucócitos junto com o processo inflamatório desencadeiam o reparo tecidual
IMUNIDADE INATA
As barreiras físicas e alguns dos mecanismos de imunidade inata estão prontos para atuarem a qualquer momento desde o início da infecção, outros são mobilizados depois que as células do sistema imune detectam a presença da infecção e ativam a expressão gênica e a síntese proteica necessárias para a resposta essas respostas são induzidas pela infecção, e precisam desde algumas horas até 4 dias para que o seu desenvolvimento se torne completamente funcional
Infecções extracelulares: patógenos que vivem e se replicam nos espaços entre as células humanas
Infecções intracelulares: patógenos que se replicam dentro das células humanas
O local onde um patógeno vive e se replica determina a forma de um mecanismo imune que terá mais chance de sucesso
As formas extracelulares dos patógenos são acessíveis a moléculas solúveis do sistema imune, ao passo que as formas intracelular não o são os patógenos intracelulares que vivem no núcleo ou no citosol podem ser atacados por matarem as células infectadas; isso interfere no ciclo de vida do patógeno e expõe os patógenos liberados das células mortas às moléculas solúveis do sistema imune os patógenos que vivem nas vesículas intracelulares podem ser atacados pela ativação das células infectadas para intensificar sua antimicrobiana
Apesar das diferenças, todos os patógenos, geralmente, ficam algum tempo nos espaços extracelulares, onde podem ser atacados por moléculas efetoras solúveis do sistema imune
As infecções humanas, quase em totalidade, resultam da transmissão direta ou indireta do patógeno por outra pessoa já infectada
A capacidade de diferentes patógenos de persistir fora do organismo varia muito e caracteriza a facilidade de disseminação de uma determinada doença
Assim que um patógeno penetra a barreira epitelial e começa a viver no tecido humano, os mecanismos de defesa são ativados. Um dos primeiros mecanismos a atuar é um sistema de proteínas solúveis, produzidas pelo fígado e que estão presentes no sangue, na linfa e nos fluidos extracelulares. Essas proteínas plasmáticas são conhecidas como sistema do complemento, ou apenas complemento reveste a superfície das bactérias e das partículas virais extracelulares, tornando-as mais facilmente fagocitáveis. Sem essa cobertura proteica, muitas bactérias resistem à fagocitose, em especial aquelas que são recobertas por espessas cápsulas de polissacarídeos
Muitos componente do complemento são enzimas proteolíticas, ou proteases, que circulam de forma funcional inativa conhecida como zimógeno a infecção desencadeia a ativação do complemento que ocorre em cascata
Embora mais de 30 proteínas façam parte do sistema do complemento, o componente 3 (C3) é o mais importante a ativação do complemento por infecção sempre leva à clivagem do C3 (em fragmento menor = C3a; fragmento maior = C3b). 
No processo, alguns dos fragmentos C3b se ligam de forma covalente à superfície do patógeno essa ligação é função essencial do sistema do complemento, chamada de fixação do complemento porque o C3b se fixa no patógeno a ligação de C3b marca o patógeno para destruição pelos fagócitos e, também, pode organizar a formação de complexos proteicos que danificam sua membrana
O fragmento solúvel C3a também contribui para as defesas do organismo, atuando como um quimioatraente para recrutar células efetoras, inclusive os fagócitos, do sangue para o local da infecção
 
Três vias de ativação do complemento são definidas. Embora diferenciem-se no modo de ativação e nas primeiras reações da cascata, todas levam a ativação de C3, à disposição de C3b na superfície do patógeno e ao recrutamento de mecanismos efetores similares para a destruição do patógeno
A via que atua no inicio é a via alternativa de ativação do complemento. Uma segunda via, a via da lectina de ativação do complemento, também faz parte da imunidade inata, mas é conduzida ela infecção e leva algum tempo para ser ativada totalmente. A terceira via, a via clássica de ativação do complemento, faz parte tanto da imunidade inata quanto da adaptativa e requer a ligação do anticorpo ou de uma proteína do sistema imune inato, chamada de proteína C-reativa, à superfície do patógeno
No inicio de uma infecção, a ativação do complemento prossegue pela via alternativa
Via alternativa – principalmente em infecções bacterianas
Quando o C3 é produzido no fígado, a ligação tioéster é sequestrada para o interior da proteína, mas quando ele é secretado no ambiente aquoso do plasma, ocorre uma mudança conformacional na proteína, que torna a ligação tioéster disponível para hidrólise o primeiro passo na via alternativa da ativação do complemento envolve a exposição e a hidrólise da ligação tioéster de uma pequena proporção das moléculas C3, para produzir uma forma chamada de iC3 ou C3(H2O), uma reação que não envolve a clivagem do C3. Essa reação ocorre espontaneamente no plasma, em baixas taxas, mas é catalisada pelo ambiente nas adjacências de determinados patógenos
O iC3 se liga ao fator B do complemento inativo, tornando-o suscetível à clivagem pela protease fator D. Essa reação produz um pequeno fragmento, Ba, que é liberado, e um fragmento grande, Bb, que tem atividade de protease e permanece ligado ao iC3. O complexo iC3Bb se liga às moléculas C3 intactas e sua atividade de protease cliva-as com eficiência em fragmentos C3a e C3b, com consequente ativação da ligação tio éster e alguns C3b tornam-se covalentemente ligados ao patógeno
As proteases que clivam e ativam o C3 são denominadas convertases de C3, sendo o iC3Bb um exemplo de uma convertase de C3 soluvel assim como o iC3, o C3b ligado ao patógeno liga-se ao fator B e facilita a sua clivagem pelo fator D. Essa reação leva à liberação de Ba e à formação do complexo C3bBb, na superfície microbiana. A C3bBb é uma potente convertase de C3, chamada de convertase de C3 alternativa, que atua diretamente na superfície do patógeno. A C3bBb liga-se com o C3 e cliva-se em C3b e Bb, ativando a ligação tio éster essa convertase está situada na superfície do patógeno e é incapaz de se difundir como a iC3Bb, uma maior proporção dos fragmentos C3b que ela produz ficam fixados ao patógeno. Quando algumas moléculas de convertase de C3 são reunidas, elas clivam mais C3 e fixam mais C3b na superfície microbiana, levando à reunião de mais convertases esse processo de realimentação positiva, em que o produto C3b da reação enzimática pode reunir mais enzima é uma das amplificações progressivas da clivagem do C3. A partir da deposição inicial de poucas moléculas de C3b, o patógeno fica rapidamente recoberto
Proteínas reguladoras determinam a extensão e o local de deposição de C3b
Proteínas reguladoras de C3b 2 categorias 
1) Proteínas plasmáticas que interagem com o C3b ligado às superfícies celulares humanas e microbianas
Proteína plasmática properdina (fator P): aumenta a rapidez e a força de ativação do complemento ao ligar-se à convertase de C3, a C3bBb, na superfície microbiana e impede sua degradação por proteases
Proteína plasmática fator H: se liga à C3b e facilita sua clivagem adicional em uma forma chamada de iC3b, pelaprotease de serina do plasma, o fator I deficiência no fator I faz com que o indivíduo fixe quantidades anormalmente baixas nas superfícies bacterianas; mais suscetíveis a infecções de orelhas e abcessos causados por bactérias encapsuladas
2) Proteínas de membrana das células humanas, que impedem a fixação do complemento na superfície celular
O fator de aceleração e decaimento (DAF) liga-se ao componente C3b da convertase de C3 alternativa, causando sua dissociação e inativação
A proteína do cofator de membrana (MCP) também tem essa função, mas a ligação do MCP ao C3b também o torna suscetível à clivagem e à inativação pelo fator I o fator H também pode se associar a membrana algumas bactérias se recobrem com ácido siálico, deste modo, imita a célula humana
Muitas das diversas proteínas que regulam o complemento, como DAF, MCP e fator H, são estruturas longas, formadas por números variáveis de módulos estruturalmente semelhantes, conhecidos como módulos de proteínas de controle do complemento (CCP) cada módulo consiste em 60 aa que se dobram em um “sanduiche” compacto, formado de 2 fatias de folhas β-pregueadas, estabilizadas por 2 ligações dissulfeto conservadas as proteínas compostas de moléculas de CCP também são chamadas de reguladoras da ativação do complemento (RCA)
O efeito combinado das reações que promovem e regulam a ativação do C3 é para garantir que o C3 seja depositado apenas em células patogênicas chamado de discriminação entre o próprio (self) e o não próprio (non-self)
A fagocitose pelos macrófagos fornece a primeira linha de defesa celular contra micro-organismos invasores
Quando um patógeno invade um tecido humano, as primeiras células efetoras que ele encontra são os macrófagos resistentes
Os macrófagos são as formas maduras dos monócitos circulantes que deixaram o sangue e residem nos tecidos prevalentes nos tecidos conjuntivos, no revestimento do TGI e respiratório, nos alvéolos pulmonares e no fígado (células de Kupffer) células fagocitárias de vida longa, que participam da imunidade inata e adaptativa
Embora realizem a fagocitose de forma inespecífica, o processo se torna mais eficiente devido aos receptores em sua superfície, que se ligam a ligantes específicos um desses receptores se liga aos fragmentos C3b que foram depositados em grande concentração na superfície de um patógeno, por meio da ativação da via alternativa do complemento = receptor 1 do complemento ou CR1 a interação de uma variedade de fragmentos de C3b de um patógeno com uma variedade de moléculas CR1 no macrófago facilita a captura e a destruição do patógeno bactéria recoberta com C3b são fagocitadas com mais eficiência opsonização = a cobertura de um patógeno com uma proteína que facilita a fagocitose
O CR1 tambem atua para proteger a superfície das células nas quais é expresso ele rompe a convertase de C3, tornando o C3b suscetível à clivagem pelo fator I durante a clivagem algumas moléculas CR1 do macrófago terão essa função protetora, enquanto outras se prenderão nos fragmentos C3b depositados na superfície do patógeno assim como o MCP e o fator H, o CR1 é formado por módulos CCP
Dois outros receptores de macrófagos, o receptor 3 do complemento (CR3) e o receptor 4 do complemento (CR4) ligam-se aos fragmentos iC3b das superfícies microbianas embora o fragmento iC3b não tenha atividade de convertase de C3, ele facilita a fagocitose e a destruição do patógeno ao servir como ligante para o CR3 e CR4 não estão relacionados com o CR1, mas são membros de uma família de glicoproteínas de superfície, as integrinas, que contribuem para a interação adesiva entre células
Juntos, os receptores CR1, CR3 e CR4 atuam com mais eficiência na fagocitose de patógenos recobertos com complemento do que cada um de modo isolado
A combinação da opsonização pelo complemento, ativado através da via alternativa com subsequente fagocitose pelos macrófagos, permite que os patógenos sejam reconhecidos e destruídos desde o início de uma infecção
As proteínas do complemento terminal lisam os patógenos formando um poro na membrana
O produto mais importante da ativação do complemento é o C3b ligado à superfície do patógeno a cascata de reações do complemento se estende para além dessa fase, envolvendo 5 componentes adicionais do complemento o C3b se liga à convertase de C3 alternativa, para produzir uma enzima que atua no componente C5 do complemento, chamada de convertase de C5 alternativa; ela consiste em Bb mais dois fragmentos de C3b, sendo denominada C3b2Bb
O componente da C5 do complemento é estruturalmente semelhante ao C3, mas não tem ligação tioéster e desempenha função diferente clivado pela convertase de C5 em um fragmento menor, o C5a e um fragmento maior, o C5b
A função do C5b é iniciar a formação de um complexo de ataque à membrana, que pode abrir poros nas membranas dos patógenos bacterianos e das células eucarióticas. Em seguida, C6 e C7 ligam-se ao C5b – interações que expõem o sitio hidrofóbico em C7 – que se insere na bicamada lipídica quando o C8 se liga ao C5b, um sitio hidrofóbico é exposto em C8 e, ao inserir-se na membrana, essa parte do C8 inicia a polimerização de C9, o componente que forma os poros transmembrana
Nas células humanas, a atividade dos componentes terminais do complemento é regulada por proteínas solúveis e associadas às superfícies as proteínas solúveis, chamadas de proteínas S, clusterina e fator J, impedem a associação do complexo solúvel de C5b com C6 e C7 com as membranas celulares
Na superfície das células humanas, proteínas chamadas de fator de restrição homologo (HRF) e CD59 (protectina) pempedem o recrutamento de C9 para o complexo C5b, C6, C7 e C8 DAF, HRF e CD59 estao todos ligados à membrana plasmática por caudas lipídicas de glicosilfosfatidilinositol a síntese alterada dessa cauda é uma causa comum da hemoglobinúria paroxística noturna, uma doença que se caracteriza por episódios de lise mediada pelo complemento das hemácias que não possuem o DAF, HRF ou CD59 em suas superfícies 
Pequenos peptídeos liberados durante a ativação do complemento induzem a inflamação local
Durante a ativação do complemento, tanto o C3 como o C5 são clivados em dois fragmentos os maiores (C3b e C5b) permanecem na via de ativação do complemento os fragmentos solúveis menores (C3a e C5a) também são fisiologicamente ativos e aumentam a inflamação no local de ativação do complemento ao ligar-se com receptores de vários tipos celulares
Uma das principais consequências da resposta imune inata contra à infecção é a inflamação = resposta inflamatória 
Em algumas circunstancias, os fragmentos C3a e C5a induzem o choque anafilático resposta inflamatória aguda ocorre de forma simultânea nos tecidos do organismo anafilatoxinas C5a é mais potente e estável induzem a contração do músculo liso e a degranulação dos mastócitos e basófilos, com consequente liberação de histamina e de outras substancias vasoativas que aumentam a permeabilidade capilar efeitos vasoativos: aumentam o fluxo sanguíneo e a permeabilidade vascular facilitam a passagem das proteínas do sangue para o local de infecção
C5a atua diretamente sobre os neutrófilos e monócitos, aumentando sua aderência às paredes dos vasos sanguíneos, e age como um quimioatraente direcionando sua migração para os locais onde o complemento está sendo fixado aumenta a capacidade de fagocitose e a expressão do CR1 e CR3 na superfície dessas células
Dessa forma, as anafilatoxinas atuam em conjunto com outros componentes do complemento para acelerar a destruição dos patógenos pelos fagócitos
Várias classes de proteínas plasmáticas limitam a disseminação da infecção
Danos aos vasos sanguíneos ativam o sistema de coagulação, uma cascata de enzimas plasmáticas que formam coágulos sanguíneos, os quais imobilizam os micro-organismos e impedem que entrem no sangue e na linfa, além de reduzir a perda de sangue e de líquidos as plaquetas são os principais componentes dos coágulos incluem as prostaglandinas, enzimas hidrolíticas,fatores de crescimento e outros mediadores que estimulam vários tipos celulares
Outros mediadores, inclusive o peptídeo vasoativo bradicinina, são produzidos pelo sistema da cinina, uma segunda cascata enzimática de proteínas plasmáticas, que é desencadeada por lesão tissular causa vasodilatação, a bradicinina aumenta o suprimento de materiais celulares e solúveis da imunidade inata no local infectado
Como parte do mecanismo invasivo, muitos patógenos possuem proteases em suas superfícies ou as secretam, de forma a degradar o tecido humano ou auxiliar na disseminação do patógeno para conter esse mecanismo invasivo, as secreções e o plasma contêm inibidores de protease
Defensina são uma família de peptídeos antimicrobianos variáveis 
A principal família de peptídeos antimicrobianos humanos compreende as defensinas, peptídeos de 35 a 40 aa, ricos em resíduos de arginina positivamente carregados, e contendo 3 ligações dissulfeto
Se dividem em duas classes: α-defensinas e β-defensinas tem caráter anfipático (possui região hidrofóbica e hidrofílica)
As α-defensinas são expressas principalmente por neutrófilos, fagócitos predominantes na imunidade inata pelas células de Paneth, células epiteliais especializadas do intestino delgado, situadas na base das criptas entre as vilosidades intestinais HD5 e HD6
As β-defensinas são expressas por várias células epiteliais, principalmente as da pele, do trato respiratório e do trato urogenital.
Nos neutrófilos, as defensinas matam os patógenos que foram capturados por meio de fagocitose. No intestino, as defensinas secretadas pelas células de Paneth matam os patógenos entéricos e preservam a flora intestinal normal
Há pelo menos 6 α-defensinas e 4 β-defensinas variam em cada individuo 
Os receptores da imunidade inata distinguem as características da estrutura microbiana
Muitos dos ligantes microbianos para os receptores da imunidade inata são carboidratos e lipídeos o grupo de carboidratos possuem componentes e estruturas diferentes das células imunes inata o grupo de receptores e de proteínas plasmáticas que reconhecem os carboidratos é chamado de lectina; exemplo são o receptor de manose e receptor de glicano o receptor de limpeza é um receptor gafocitário de macrófagos que não é uma lectina; incluem polissacarídeos sulfatados, ácidos nucleicos e acido lipoteicoico fosfatado, presente nas paredes celulares das bactérias gram-positivas
Os receptores do complemento CR3 e CR4 reconhecem vários produtos microbianos, além de seu ligante iC3b, incluindo o lipolissacarídeo bacteriano (LPS)
A ligação desses receptores de macrófagos aos seus ligantes microbianos inicia o processo de engolfamento chamado de endocitose mediada pelo receptor, no qual o patógeno ligado ao receptor é envolvido pela membrana do macrófago e internalizado em uma vesícula cercada de membrana chamada de endossoma ou fagossoma depois os fagossomas se fundem com as organelas celulares denominadas lisossomas, para formar os fagolisossomas, vesículas carregadas de enzimas degradadoras e de substancias tóxicas, que destroem o patógeno
Os macrófagos possui outra classe de receptor, cuja função não é promover a fagocitose mas enviar sinais para o interior da célula quando os patógenos são detectados os sinais ativam o macrófago para produzir e secretar pequenas proteínas biologicamente ativas, as citocinas, que recrutam outras células do sistema imune para o tecido infectado, onde atuam em conjunto com os macrófagos, para limitar a disseminação da infecção no início essas citocinas não estão presentes como parte das defesas fixas dos macrófagos na imunidade inata, mas sua síntese é induzida pela presença de patógenos
Os mais importantes dentre os receptores de sinalização da imunidade inata são os receptores semelhantes ao Toll (TLRs de Toll like receptors)
Os receptores semelhantes ao Toll detectam a presença de infecção
Os receptores semelhantes ao Toll (TLRs) são uma família de receptores de sinalização, sendo cada um especifico para um conjunto diferente de produtos microbianos
São expressos em diferentes tipos celulares, permitindo uma variação na resposta imune inata de acordo com o tipo de patógeno e o local de infecção os macrófagos expressam o TLR4, que possui especificidade para lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) e compostos relacionados, presentes no exterior das bactérias gram-negativas
Na presença de infecção bacteriana, o TLR4 envia sinais para o núcleo dos macrófagos, que alteram o padrão de expressão gênica citocinas inflamatórias
Os receptores semelhantes ao Toll são proteínas transmembrana, compostas de um domínio extracelular que reconhece o patógeno e de um domínio citoplasmático de sinalização, que transmite a informação para o interior da célula domínio de reconhecimento do patógeno é chamado de região de repetição rica em leucina (LRR) as proteínas receptoras semelhantes ao Toll variam quanto ao numero de LRRs que, em conjunto com outras diferenças nas sequencias, contribuem para a diversidade 
O domínio citoplasmático do receptor semelhante ao Toll é chamado de domínio do receptor de interleucina-Toll (TIR) porque está presente no receptor semelhante ao Toll e no receptor da interleucina 1, uma das citocinas inflamatórias produzidas pelos macrófagos em resposta à sinalização pelo TLR4
Como o reconhecimento dos componentes microbianos pelos receptores semelhantes ao toll pode envolver a participação de outros cofatores, chamados de correceptores, os receptores semelhantes ao Toll, com frequência, são descritos como “sensores” ou “detectores” da presença de um componente microbiano, em vez de se ligarem diretamente a ele
Os receptores semelhantes ao Toll como o TLR5, TLR4, TLR1:TLR2 e TLR2:TLR6, que detectam as proteínas, os carboidratos e os lipídeos característicos de superfícies celulares microbianas, estão localizados nas superfícies das células humanas em contraste, o TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9, que detectam os ácidos nucleicos dos patógenos, não estão presentes nas superfícies das células humanas, mas situam-se nas membranas dos endossomas, dentro do citoplasma nessas vesículas, o DNA e o RNA, liberados dos patógenos capturados do ambiente extracelular e degradados, estão disponíveis para detecção 
As respostas aos LPS mediadas pelo TLR4 são importantes para as defesas inatas do organismo contra as bactérias gram-negativas, muitas das quais são patógenos potenciais, sendo que o TLR4 é o receptor tipo Toll mais estudado
A sinalização por meio dos receptores semelhantes ao Toll leva a duas respostas diferentes de citocinas
Em um tecido infectado por bactérias gram-negativas, os macrófagos reconhecem o LPS extracelular por meio do complexo de superfície celular TLR4, MD2 e CD14 esse evento desencadeia as reações intracelulares que levam o macrófago a secretar as citocinas inflamatórias
A primeira etapa dessa via ocorre no citoplasma e leva à ativação do fator de transcrição fator nuclear kB(NFkB) papel importante tanto na resposta imune quanto na adaptativa quando não é necessário, é mantido no citoplasma, em um complexo inativo com inibidor do kB (IkB) a ativação exige sua liberação e translocação do citoplasma para o núcleo
A segunda etapa da via ocorre no núcleo, onde o NFkB inicia a transcrição dos genes que codificam as citocinas inflamatórias
 
A maioria dos receptores humanos semelhantes ao Toll sinaliza por uma via iniciada pela ligação da proteína adaptadora MyD88 e ativa o NFkB
Exceção: TLR3 usa outra via de sinalização que leva à ativação do fator de transcrição de resposta ao fator 3 do interferon (IRF3) e à produção de citocinas antivirais interferons tipo I
A ativação dos macrófagos residentes induz a inflamação nos locais da infecção
Ao detectar a presença de patógenos por meio do TLR4 e de outros receptores, os macrófagos são estimulados a secretar uma série de citocinas e de outras substâncias, que recrutam células efetoras, em especial os neutrófilos, para área infectada
As células infiltradas causamum estado de inflamação do tecido, ou seja, acúmulo local de líquido, acompanhado por inchaço, vermelhidão e dor. 
A translocação do NFkB para o núcleo do macrófago inicia a transcrição de vários genes de citocinas as citocinas mais notáveis produzidas pelos macrófagos ativados são a IL-1, IL-6, CXCL8, IL-12 e o fator de necrose tumoral-α (TNF-α)
A CXCL8 é um membro de uma grande família de cerca de 40 citocinas quimioatraentes ou quimiocinas são mensageiras que dirigem o fluxo do transito de leucócitos duas principais famílias são definidas conforme os pares de resíduos de cisteína estejam adjacentes (CC) ou separados por outro aminoácido (CXC)
As quimiocinas são atraídas do sangue para o tecido infectado seguindo o gradiente de concentração interagem com suas células-alvo, ligando-se aos receptores de superfície celulares específicos que, no homem, compreende uma família de 16 proteínas de 7 passagens transmembranas que sinalizam por meio de proteínas associadas ligadoras ao GTP
A principal função da CXCL8, uma quimiocina CXC, é recrutar neutrófilos do sangue para as áreas infectadas 2 receptores: CXCR1 e CXCR2, que se ligarão ao CXCL8 proveniente de um tecido infectado
A citocina IL-12 ativa uma classe de linfócitos denominada linfócitos NK (natural killer), que entram nos locais infectados logo após a infecção resposta inata defesa viral ao induzirem mudanças nas paredes das células endoteliais dos vasos sanguíneos locais, as citocinas IL-1 e TNF-α facilitam a entrada dos neutrófilos, das células NK e de outras células efetoras nas áreas infectadas outras moléculas efetoras liberadas pelos macrófagos são o ativador do plasminogênio, a fosfolipase, as prostaglandinas, os radicais de oxigênio, os peróxidos, o óxido nítrico, os leucotrienos e o fator ativador das plaquetas (PAF), todos eles contribuindo para a inflamação e a lesão no tecido durante a ativação do complemento, os fragmentos solúveis dos complementos C3a e C5a recrutam neutrófilos do sangue para os tecidos infectados e estimulam a degranulação dos mastócitos, liberando as moléculas inflamatórias histaminas e TNF-α, entre outros as moléculas envolvidas são conhecidas como mediadores inflamatórios
O TNF-α liberados pelos macrófagos em consequência do estimulo pelo receptor semelhante ao Toll pode ter benefícios e danos
Infecção no sangue = sepse ou septicemia
Uma infecção bacteriana sistêmica induz os macrófagos do fígado, baço e outros locais, a liberar TNF-α, causando a dilatação dos vasos sanguíneos e vazamento de líquido nos tecidos do corpo choque profundo = choque séptico
Neutrófilos são fagócitos dedicados recrutados para os locais da infecção
As células fagocíticas são os principais meios pelos quais o sistema imune destrói os patógenos 2 tipos: macrófagos e neutrófilos
Macrófagos: vida longa, residem nos tecidos, atuam desde o inicio da infecção, dao o alarme e possuem outras funções além de fagocitar
Neutrófilos: matadores dedicados, de vida curta, circulam no sangue esperando um chamado de um macrófago para entrar no tecido infectado são um tipo de granulócito que possuem numerosos grânulos no citoplasma, também são conhecidos como leucócitos polimorfonucleados
60% da atividade hematopoiética da medula é dedicada à produção de neutrófilos mantida por 5 dias na medula antes de ser liberados
A chegada dos neutrófilos é a primeira série de reações – resposta inflamatória – através das quais células e moléculas da imunidade inata são recrutadas para os locais de lesão ou de infecção embora esejam especializados para atuar sob condições anaeróbicas, eles morrem poucas horas depois de entrar ao fazê-lo, formam o pus que se desenvolve nos ferimentos infectados e em outros sítios de infecção
O alojamento dos neutrófilos nos tecidos inflamados envolve interações alteradas com o endotélio vascular 
Os movimentos dos leucócitos entre o sangue e os tecidos são determinados por interações entre pares complementares de moléculas de adesão compreendem 4 classes: selectinas, mucinas de superfície celular chamadas de adressinas vasculares, integrinas e membros da superfamília das imunoglobulinas 
O processo pelo qual os neutrófilos migram para fora dos capilares sanguíneos e para o interior dos tecidos é chamado de extravasamento e ocorre em 4 etapas 1) interação entre os leucócitos circulantes e as paredes dos vasos sanguíneos, que retarda os neutrófilos interação mediada por selectinas ligadoras de carboidratos nos tecidos sadios, as células do endotélio vascular contem grânulos, conhecidos como corpos de Weibel-Palade, que contem P-selectina exposta a mediadores inflamatórios é transportada para a superfície celular uma segunda selectina, E-selectina, também é expressa poucas horas depois as duas se ligam a uma cadeia lateral de carboidrato, glicolipideos e glicoproteínas as superfície celular do leucócito essas reações reversíveis permitem que os neutrófilos se prendam às paredes dos vãos sanguíneos e “rolem” lentamente ao longo deles, formando novas interações de adesão; 2) depende das interações entre as integrinas LFA-1 e CR3 no neutrófilo e das moelculas de adesão do endotélio; 3) o neutrófilo atravessa a parede do vaso sanguíneo o leucócito se esgueira entre as células endoteliais adjacentes, uma manobra conhecida como diapedese, e atinge a membrana basal, uma parte da matriz extracelular então atravessa a membrana basal secretando proteases que a degrada; 4) movimento do neutrófilo em direção ao centro da infecção no tecido 
Em diferentes etapas da maturação, da ativação e da execução de suas funções efetoras, todos os tipos de leucócitos deixam o sangue e migram para tecidos específicos = alojamento
Neutrófilos são potentes matadores de patógenos e eles mesmos são programados para morrer
Os neutrófilos fagocitam os micro-organismos por métodos similares aos usados pelos macrófagos
Logo após o patógeno ter sido engolfado por um neutrófilo, varias enzimas degradadoras e subtancias tóxicas são trazidas junto com o patógeno, e sua morte ocorre rapidamente
Os fagossomas que contem micro-organismos recém capturados são funsionados com 2 tipos de grânulos pré-formados nos neutrófilos: grânulos azurofílicos (ou primários) e grânulos específicos (ou secundários)
NADPH oxidase = enzima essencial para a função dos neutrófilos, que é reunida no fagossoma, após a fusão deste com grânulos azurofilicos e específicos 
No ataque intracelular do neutrófilo, que pode matar bactérias gram-positivas e gram-negativas, além de fungos, ocorre um aumento transitório no consumo de oxigênio, a explosão respiratória 
Os neutrófilos maduros não conseguem refazer seu conteúdo granular de modo que, quando são usados, os neutrófilos morrem por apoptose e acabam sendo fagocitados por um macrófago
As citocinas inflamatórias elevam a temperatura corporal e ativam os hepatócitos a produzir a resposta da fase aguda
Um efeito sistêmico das citocinas inflamatórias é causar o aumento da temperatura corporal, febre
As moléculas que induzem febre são denominadas pirógenos produtos bacterianos = pirógenos exógenos, pois se originam fora do corpo; citocinas = pirógenos endógenos, pois se originam dentro do corpo
Um efeito sistêmico adicional das citocinas inflamatórias é alterar o espectro das proteínas solúveis no plasma, secretadas pelo fígado, pelos hepatócitos, produzindo assim a resposta da fase aguda proteínas da fase aguda = proteína C reativa e lectina ligadora de manose aumentam a fixação do complemento nas superfícies do patógeno
Lectina ligadora de manose (MBL): depende do cálcio que se liga a carboidratos contendo manose de bactérias, fungos, protozoários e vírus ao ligar-se à superfície de um patógeno, a lectina ligadora de manose desencadeia a via da lectina, de ativação do complemento; também atua como opsonina que facilita a captura das bactérias pelos monócitos no sangue é membro da família de colectinas
Proteína C reativa: membro da família pentraxinas fosforila bactérias e fungos 
A viada lectina de ativação do complemento é iniciada pela lectina ligadora de manose
A proteína C reativa desencadeia a via clássica de ativação do complemento
Quando a proteína C reativa se liga a uma bactéria, ela também pode interagir com o C1, o primeiro componente da via clássica de ativação do complemento. O C1 possui organização parecida com o MASP-1 e MASP-2
A proteína C reativa liga-se às hastes C1q, causando a clivagem de uma molécula C1r da outra molécula C1r e de ambas das moléculas C1s ela cliva C4 e C2 levando à formação da convertase C3 clássica, a C4bC2a nesta etapa, a via clássica e a lectina convergem
No inicio da infecção, a ativação do complemento ocorre principalmente pela via alternativa a medida que a resposta inflamatória se desenvolve e as proteínas da fase aguda são produzidas, a lectina ligadora de manose e a proteína C reativa proporcionam ativação aumentada do complemento, através da via da lectina e da via clássica, respectivamente.
Todas as 3 vias contribuem para a imunidade inata e atuam juntas para produzir quantidades de fragmentos C3b e de convertases de C3, na superfície do patógeno
Os interferons tipo I inibem a replicação viral e ativam as defesas do hospedeiro
Quando qualquer célula humana é infectada por um vírus, ela responde produzindo citocinas chamadas de interferons tipo I ou apenas interferons o efeito imediato é o de interferir na replicação viral na célula infectada e de sinalizar para as células vizinhas não infectadas que elas também devem se preparar para resistir a uma infecção viral além de alertar as células do sistema imune que uma infecção é iminente e tornar as células infectadas por vírus mais vulneráveis ao ataque pelos linfócitos matadores
Várias formas: seres humanos possuem uma única forma de interféron- β (IFN- β), múltiplas formas de interferon-α e vários isotipos adicionais
A síntese do interferon tipo I é induzida por eventos intracelulares após as infecções virais ou a ativação da sinalização do receptor, por exemplo a detecção do RNA de fita dupla pelo TLR3
Quando o interferon se liga com seu receptor, as quinases intracelulares Jak1 e Tyk2, associadas com os receptores, iniciam as reações que alteram a expressão de uma variedade de genes humanos, um processo chamado de resposta ao interferon
 
Embora a maioria das células humanas possa secretar certa quantidade de interferon tipo I, as células especializadas, denominadas células produtoras de interferon (IPCs) ou células produtoras de interferon naturais (NIPCs)
No 1° dia após a estimulação viral, as células produtoras de interferon produzem quantidades maciças de interferons tipo I. Nos 2 dias seguintes, a célula produtora de interferon se diferencia em um tipo de célula dendritica denominada célula dendritica plasmacitoide que mantem a capacidade de produzir interferon. Durante uma infecção, essas células se agrupam nas áreas das células T dos linfonodos drenantes, depois de terem vindo do sangue através das parees das vênulas endoteliais altas embora haja células dendriticas plasmocitoides e mieloides (conhecidas como convencionais), acredita-se que as células dendriticas plasmocitoides não tenham grande envolvimento na ativação das células T na imunidade adaptativa. No contexto da imunidade inata, elas produzem quantidades relativamente pequenas de interferons tipo I, mas produzem grandes quantidades de IL-12 (citocina que age em conjunto com os interferons tipo I para ativar respostas das células NK à infecção viral)
As células NK proporcionam uma defesa inicial contra infecções intracelulares
As células NK são linfócitos matadores da resposta imune inata
São maiores que as células B e T e contem grânulos citotóxicos
Proporcionam imunidade inata contra infecções intracelulares e migram do sangue para os tecidos infectados em resposta a citocinas inflamatórias 
As células NK desempenham, na resposta imune inata, funções semelhantes às das células T citotóxicas na resposta imune adapatativa
A estimulação das células NK com IFN-α e por IFN-β favorece o desenvolvimento das funções das células NK, ao passo que o estímulo com IL-12 favorece a produção de citocinas
A principal citocina liberada pelo NK é o IFN-γ, também chamado de interferon tipo II principal função: ativar os macrófagos
As interações entre as células NK e as células dendríticas também pode levar à ativação mútua, ou à morte das células dendríticas, eventos que influenciam a possibilidade e o momento das células dendríticas migrarem para os tecidos linfoides secundários e iniciarem a resposta imune adaptativa
Na fase inicial de uma infecção, as células NK são as principais produtoras de IFN-γ que ativa os macrófagos para secretarem citocinas que auxiliam a ativar as células T e assim darem inicio à resposta imune adaptativa com a chegada das células T efetoras, as funções das células NK são desativadas pelas IL-10, uma citocina inibidora produzida pelas células T citotóxicas 
Os receptores das células NK diferem quanto aos ligantes aos quais se ligam e aos sinais produzidos
As células NK respondem de forma rápida a infecções porque circulam em um estado parcialmente ativado, devido ao seu tamanho e seus grânulos citoplasmáticos repletos de moléculas efetoras tóxicas
NK não expressa receptor de superfície celular
2 tipos de receptores de NK: receptores de células NK semelhantes às imunoglobulinas e receptores de células NK semelhantes às lectinas
CICATRIZAÇÃO
O reparo de feridas, uma solução de continuidade dos tecidos, decorrente da lesão por agentes mecânicos, térmicos, químicos e bacterianos, é esforço dos tecidos para restaurar a função e estruturas normais
A reparação de feridas passa pelas seguintes etapas básicas: fase inflamatória, fase proliferativa (que incluem reepitelização, síntese da matriz e neovascularização) e fase de maturação
1 – fase inflamatória 
Inicia-se no exato momento da lesão 
O sangramento traz consigo plaquetas, hemácias e fibrina, selando as bordas da ferida, ainda sem valor mecânico, mas facilitando as trocas. O coagulo formado estabelece uma barreira impermeabilizante que protege da contaminação
Com a lesão tecidual, há a liberação do local de histamina, serotonina e bradicinina que causam vasodilatação e aumento de fluxo sanguíneo no local e, consequentemente, sinais inflamatórios como calor e rubor
A permeabilidade capilar aumenta causando extravasamento de líquidos para o espaço extracelular e consequente edema
A resposta inflamatória que perdura cerca de 3 dias e na qual ocorre a migração sequencial das células para a ferida é facilitada por mediadores bioquímicos que aumentam a permeabilidade vascular, favorecendo a exsudação plasmática e a passagem de elementos celulares para a área da ferida
Mediadores de ação curta: histamina e serotonina; mediadores de ação longa: leucotaxina, bradicina e prostaglandina (um dos mais importantes)
Os primeiros elementos celulares a alcançar o local da ferida são os neutrófilos e os monócitos com a função de desbridar as superfícies da ferida e fagocitar as partículas antigênicas e corpos estranhos
O pico da atividade polimorfonuclear ocorre nas primeiras 24-48 horas após o trauma. A maior parte do aporte é de macrófagos (2 a 3 dias seguintes); ele também ativa os elementos celulares das fases subsequentes como fibroblastos e células endoteliais
2 – fase proliferativa
Composta de 3 eventos importantes: neo-angiogênese, fibroplasia e epitelização essa fase caracteriza-se pela formação de tecido de granulação, que é constituídos por um leito capilar, fibroblastos, macrófagos, um frouxo arranjo de colágeno, fibronectina e ácido hialurônico inicia-se por volta do 3° dia após a lesão, perdura por 2 a 3 semanas e é o marco inicial da formação da cicatriz
1) neo-angiogênese
Processo de formação de novos vasos sanguíneos, necessário para manter o ambiente de cicatrização da ferida
Em todas as feridas, o suprimento sanguíneo dos fibroblastos responsáveispela síntese de colágeno provém de um intenso crescimento de novos vasos, caracterizando a cicatrização por segunda intenção e o tecido de granulação
Os novos vasos formam-se a partir de brotos endoteliais sólidos, que migram no sentido da periferia para o centro da ferida, sobre a malha de fibrina depositada no leito da ferida
A bradicinina, a prostaglandina e outros mediadores químicos oriundos dos macrófagos, ativados, estimulam a migração e a mitose das células endoteliais
Responsável não apenas pela nutrição do tecido, com uma demanda metabólica maior, como também pelo aumento do aporte de células como macrófagos e fibroblastos para o local da ferida
2) Fibroplastia 
Após o trauma, células mesenquimais normalmente quiescentes e esparsas no tecido normal, são transformadas em fibroblastos e atraídas para o local inflamatório, onde se dividem e produzem os componentes da matriz extracelular
O fibroblasto só aparece no sitio da lesão a partir do 3° dia, quando os leucócitos polimorfonucleares já fizeram seu papel higienizador da área traumatizada a função principal dos fibroblastos é sintetizar colágeno, ainda na face celular da inflamação
O colágeno é uma proteína de alto peso molecular, composta de glinica, que se organiza em cadeias longas de 3 feixes polipeptídicos em forma de hélice, responsáveis pela força da cicatriz a síntese é dependente da oxigenação das células, da hidroxilação da prolina e lisina, reação essa mediada por uma enzima produzida pelo próprio fibroblasto, em presença de co-enzinas (vitaminas A, C e E), ferro, testosterona, tiroxina, proteínas e zinco é responsável pela sustentação e força tensil da cicatriz, produzido e degradado continuamente pelos fibroblastos
Inicialmente, a síntese de colágeno novo é a principal responsável pela força da cicatriz, sendo substituída ao longo das semanas, pela formação de ligações cruzadas entre os feixes de colágeno a taxa declina por volta de 4 semanas e se equilibra com a taxa de destruição então se inicia a fase de maturação do colágeno que continua por meses ou anos
3) Epitelização
Nas primeiras 24 a 36 horas após a lesão, fatores de crescimento epidérmicos estimulam a proliferação de células do epitélio
Na pele os ceratinócitos são capazes de sintetizar diversas citocinas que estimulam a cicatrização das feridas cutâneas 
As células epiteliais migram, a partir das bordas, sobre a área cruenta da ferida e dos folículos pilosos próximos, induzindo a contração e a neoepitelização da ferida e, assim, reduzindo a sua superfície 
Os ceratinócitos, localizados na camada basal da epiderme residual ou na profundidade de apêndice dérmicos, revestidos de epitélio, migram para recobrir a ferida. As células epiteliais movem-se, aos saltos e desordenadamente, até as bordas, aproximando-as
A epitelização envolve uma sequencia de alterações nos ceratinócitos da ferida: separação, migração, proliferação, diferenciação e estratificação
Matriz extracelular (ou substancia fundamental): substitui rapidamente o coagulo depositado no leito da ferida logo após o trauma principal função é a restauração da continuidade do tecido lesado, funcionando como um arcabouço para a migração celular
3 – fase de maturação
1) contração da ferida
A ferida sofre um processo de contração por meio de um movimento centrípeto de toda a espessura da pele circundante, reduzindo a quantidade e o tamanho da cicatriz desordenada
Se ocorre de forma exagerada e desordenada causa defeitos cicatriciais importantes por causa da diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos, estimulados por fatores de crescimento 
2) remodelação 
A maturação da ferida tem inicio durante a 3ª semana e caracteriza-se por um aumento da resistência, sem aumento na quantidade de colágeno
Há colagenase nesse período = equilíbrio da produção e destruição das fibras de colágeno o desequilíbrio favorece cicatrizes hipertróficas e queloides 
O aumento da resistência deve-se à remodelagem das fibras de colágeno, com aumento das ligações transversas e melhor alinhamento do colágeno, ao longo das linhas de tensão 
A fase de maturação dura toda a vida da ferida, embora o aumento da força tensil se estabilize após um ano em 70-80% da pele intacta
3) tipos de cicatrização
Existem 3 tipos pelas quais uma ferida por cicatrizar, que dependem da quantidade de tecido lesado ou danificado e da presença ou não de infecção 
Primeira intenção: ocorre quando as bordas são apostas ou aproximadas, havendo perda mínima de tecido, ausência de infecção e mínimo edema. A formação granular não é visital. Exemplo: ferimento suturado cirurgicamente
Segunda intenção: ocorre perda excessiva de tecido com a presença ou não de infecção. A aproximação primária das bordas não é possível. As feridas são deixadas abertas e se fecharão por meio de contração e epitelização
Terceira intenção (fechamento primário retardado): designa a aproximação das margens da ferida (pele e subcutâneo) após o tratamento aberto incial. Isto ocorre principalmente quando há presença de infecção na ferida, que deve ser tratada primeiramente, para então ser suturada posteriormente
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINES)
Compõem um grupo heterogêneo de compostos, que consiste de um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional são ácidos orgânicos fracos que atuam principalmente nos tecidos inflamados e se ligam, significativamente, à albumina plasmática
Sua absorção é rápida e completa, depois da adm oral (excetos as preparações entéricas e liberação lenta) não atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado
Todos AINEs são convertidos em metabólitos inativos pelo fígado e são, predominantemente, excretados pela urina
As prostaglandinas (PG) são produtos originados do ácido aracdônico, o qual é obtido da dieta ou do acido linoleico, encontrando-se presentes em todos os tecidos animais e exercendo várias funções quimicamente fazem parte do grupo chamado eicosanoides
As cicloxigenases (COX-1 e COX-2) e a hidroperoxidase catalisam as etapas sequenciais de síntese dos prostanóides (prostaglandinas clássicas e tromboxanos) e as lipoxigenases transformam o ácido aracdônico em leucotrienos e outros compostos
O principal mecanismo de ação dos AINEs ocorre através da inibição especifica da COX e consequente redução da conversão do ácido aracdônico (AA) em prostaglandinas. Reações mediadas pelas COXs, a partir do AA produzem PGG2, que sob ação forma PGH2, sendo então convertidas às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (TXs)
As prostaglandinas tem ação vasodilatadora a PGD2 é liberada de mastócitos ativados por estímulos alérgicos ou outros PGE2 inibe a ação de linfócitos e outras células que participam das respostas alérgicas ou inflamatórias; além de promoverem a vasodilatação, sensibilizam os nociceptores e estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação a prostaglandina I2 predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária o TX, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários como vasoconstrição e agregação plaquetária
Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o sítio da lesão a histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos 
COX-1 = constituitivas auxiliam na manutenção da integridade da mucosa gastroduodenal, homeostase vascular, agregação plaquetária e modulação do fluxo plasmático renal
COX-2 = enzima indutível, geralmente indetectável na maioria dos tecidos, sua expressão é aumentada em processos inflamatórios expressa constitutivamente no cérebro, rim, ossos e provavelmente sistema reprodutor feminino atividade: modulação do fluxo sanguíneo glomerular e balanço hidroeletrolítico expressão inibida pelos glicocorticoides
Atualmente, descobriu o COX-3 expressa em altos níveis no sistema nervoso central e encontrada também no coração e na aorta seletivamente inibida por drogasanalgésicas e antipiréticas
A aspirina e os demais AINEs inibem a síntese de PG mediante a inativação da COX, inativando-as de forma irreversível e não seletiva
A maioria dos AINEs age de forma reversível e não seletiva sobre as mesmas enzimas
A inibição de PG é responsável por seus principais efeitos colaterais: gastrite, disfunção plaquetária, comprometimento renal e broncoespasmo 
AINEs tradicionais (inibir COX 1 (causa ulcera) e COX 2) e seletivos (COX 2 – inibe a ação vasodilatadora e anti-agregante plaquetaria – afeta o coração)