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Farmacologia – Ansiolíticos
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Ansiedade
Tensão, apreensão, desconforto, se origina de perigo interno ou externo eminente, podendo ser resposta a estresse e estímulo ambiental.
Muitas vezes a ansiedade está relacionada a certos tipos de patologias, como hipertensão, asma, hipertireoidismo ou câncer. 
A incidência maior é na população ativa.
Em alguns casos é mais importante o tratamento psicológico do que o farmacoterapêutico. 
Quadros clínicos da ansiedade:
Reação de ajustamento com humor ansioso;
Transtorno de pânico;
Transtorno de pânico com agorofobia;
Agorofobia sem ataques de pânico;
Fobia social;
Fobias específicas;
Transtorno obsessivo compulsivo;
Transtorno de ansiedade generalizado;
Transtorno pós-traumático;
Reação de ajustamento com humor ansioso:
Refere-se a sintomatologia apresentada diante de evento vital estressante. Normalmente o quadro clínico não requer tratamento e é breve.
Transtorno de pânico:
É ataque súbito, incontrolável, inexplicável de medo, sensação de terror, normalmente acompanhado de manifestações autonômicas intensas (dispneia, palpitação, vertigem, sudorese das extremidades, sensação de asfixia, desconforto precordial.)
Transtorno de pânico com agorofobia:
Pânico acompanhado da esquiva de situações sociais diversas.
Agorofobia:
Sem ataque de pânico, normalmente associada a outras patologias, é sintoma secundário.
Fobia social: 
Esquiva de situação que ponha o paciente ao público, limitando assim sua vida social.
Fobias específicas:
Estímulo fóbico é circunscrito a certas situações. Medo irracional a atividades ou objetos. 
Transtorno obsessivo compulsivo:
Pensamentos ou imagens consideradas sem sentido., rituais ansiosos (compulsões), ações repetitivas sem finalidade (lavar mãos, pentear cabelos)
Transtorno de ansiedade generalizado:
Semelhante a reação de ajustamento com humor ansioso, porém é crônico.
Transtorno de estresse pós traumático:
Quadro ansioso crônico ligado a evento estressante extremo, violento, ocorrido com o paciente (Ex:tortura, estupro).
Tratamento:
Terapêutica comportamental
Terapêutica medicamentosa
Associação de ambas 
A ansiedade, qualquer que seja o fator desencadeante, apresenta como agente etiológico o desequilíbrio entre mediadores estimulantes e depressores centrais.
Os fármacos disponíveis para esse contexto são paliativos.
Classificação dos fármacos contra ansiedade:
Benzodiazepínicos
GABA e derivados
Agonistas parciais do receptor 5THA 
Barbitúricos
Diversos 
Benzodiazepínicos:
O primeiro elemento da série foi o clordiazepóxido. Apresenta efeitos miorrelaxantes, calmante e tranquilizante.
 
Nomes:
Alprazolan
Bromazepam
Clobazam
Clonazepam (RIVOTRIL)
Clorazepato
Clordiazepóxido
Cloxazolam
Diazepam
Flunitrazepam
Flurazepam
Lorazepam
Midazolam (DORMONID) 
Nitrazepam
O triazolam, teve sua comercialização proibida no Brasil, por causar grandes efeitos nocivos à saúde.
Os benzodiazepínicos são os principais ansiolíticos, por ter alta eficácia e relativa segurança.
Os protótipos dessa classe são:
Diazepam
Clordiazepóxido
Seus efeitos resultam em ações sob o SNC. 
Efeitos principais:
Diminui a ansiedade
Sedação
Hipnose
Relaxamento muscular
Anticonvulsivantes (clonazepam, clorazepato, diazepam. Usados clinicamente com esse objetivo)
O alprazolan causa efeito antidepressivo.
Efeitos periféricos:
Vasodilatação coronariana (após adm intravenosa)
Bloqueio neuromuscular (doses elevadas)
Os benzodiazepínicos são os fármacos de primeira escolha para tratamento de ansiedade. Podem ser uteis como: miorrelaxante, anticonvulsivante, pré-anestésico e anestésico. 
Efeitos adversos, precauções, tolerância e toxicidade:
Efeitos adversos mais comuns:
Sedação
Lassidão
Incoordenação motora
Diminuição da velocidade de raciocínios
Ataxia
Redução das funções física e mentais
Confusões
Disratria
Secura da boca
Gosto amargo
Atividade mental é menos afetada que a física
Aumento de peso
Aumento de apetite
Interação com álcool pode ser extremamente grave.
Efeitos adversos mais raros:
Fraqueza
Cefaleia
Visão turva
Náuseas
Vômitos
Desconforto epigástrico
Diarreia
Dor na articulação e tórax
Nitrazepan e flurazepan: insônia na primeira semana de uso.
Flurazepam pode causar: ansiedade, irritabilidade, taquicardia, sudorese.
Alguns benzodiazepínicos atravessam a barreira placentária. Assim, RN de mães dependentes do fármaco podem desenvolver crises de abstinência. Observação durante amamentação é importante!
Doses terapêuticas podem comprometer a respiração de pacientes com doenças respiratórias obstrusivas.
Flumazenil é o fármaco empregado como antagonista eficaz no tratamento de intoxicação causada por benzodiazepínicos. 
Farmacocinética
São lipofílicos (essa característica pode ser alterada em até 50x)
Em sua maioria são completamente absorvidos em sofrer biotransformação, exceto: CLORAZEPATO (é descarboxilado no suco gástrico em NORDAZEPAM)
DIAZEPAM. Rapidamente absorvido (15-30mim) em crianças e (1h) em adultos.
CLONAZEPAM E OXAZEPAN. Absorção bastante lenta após ADM oral.
ALPRAZOLAM, CLORDIAZEPÓXIDO e LZAREPAM possuem velocidades intermediárias de absorção.
A injeção IM de benzodiazepínicos tem absorção imprevisível, exceto LORAZEPAM.
A biotransformação ocorre no fígado através de enzimas microssômicas. 
Em sua maioria os benzodiazepínicos e seus metabolitos tem alta afinidade com proteínas 85-90%, isso limita o uso de diálise em caso de intoxicação.
Volume aparente de distribuição: 1-3 l/kg
Não induzem de maneira significativa a síntese de enzimas microssômicas hepáticas. Ou seja, a ADM prolongada não afeta a biotransformação de outras substancias.
Cimetidina e anticoncepcionais orais inibem a DESALQUILAÇÃO e HIDROXILAÇÃO dos benzodiazepínicos.
Etanol, isoniazida e fenitoína também inibem a DESALQUILAÇÃO e HIDROXILAÇÃO, porem de forma menos acentuada. 
Paciente idosos , com doenças hepáticas crônicas e fumantes tem o comprometimento na ação dos benzodiazepínicos.
O álcool afeta a biotransformação principalmente do: DIAZEPAM e CLORDIAZEPÓXIDO. 
ADM de outros depressores do SNC potencializa a ação do benzodiazepínicos.
Flumazenil é usado em caso de intoxicação. 
Mecanismo de ação (farmacodinâmica)
Potencializa a ação inibidora neuronal mediada pelo GABA (ácido gama-aminobutírico)
Os efeitos dos benzodiazepínicos desaparecem quando há ADM prévia de um antagonista (ex.bicuculina) ou de um inibidor da biossíntese do GABA (ex.tiossemicarbazida) 
30-40% de todas as sinapses centrais de mamíferos são mediadas pelo GABA.
GABA é formado pela descarboxilação do ácido glutâmico e pla descarboxilase glutâmica piridoxal dependente de fosfato. É armazenado em vesículas e delas liberado pela despolarização da membrana, e para isso é indispensável a presença de íons cálcio. 
A ação inibidora do GABA é feita mediante interação com o respectivo receptor.
Existem dois repectores: A e B; ambos associados ao canal iônico seletivo para cloreto na membrana.
O complexo formado entre GABA e seu receptor GABA-R, abre o canal de cloreto, aumenta a condução intracelular de cloreto, altera a membrana do neurônio, despolariza o neurônio.
A ação do GABA pode ser inibida por 2 tipos de substâncias: 
Convulsivantes – bloqueia o receptor. Ex. bicuculina.
Bloqueador de canal de cloreto - Ex. picrotroxima
Ambos são antagonista do GABA
Algumas substancias inibem a síntese do GABA – HIDRAZIDAS.
Algumas substancias inibem a liberação do GABA – TOXINA TETÂNICA.
Benzodiazepínicos intensificam a ação do GABA e quase são inativos na depleção do mesmo.
Benzodiazepínicos possuem receptores específicos que estão intimamente relacionados com os neurônios produtores de GABA.
O mecanismo pelo qual os benzodiazepínicos atuam está aliado ao aumento da afinidade do GABA por seu receptor. 
Hipóteses:
Receptores do GAB são mantidos em estado de baixa afinidade pela ação de um peptídeo endógeno modulador(GABAmodulina), os benzodiazepínicos inibem o efeito da GABAmodulina.
O fármaco atua alostericamente preparando o receptor do GABA para sua interação com o mesmo. (HIPÓTESE MAIS ACEITA)
Os benzodiazepínicos atuam nas terminações nervosas promovendo uma maior liberação de GABA.
Os benzodiazepínicos apresenta uma diversidade de resposta. Acredita-se em duas hipóteses:
Interação de subtipos diferentes de receptor com o mesmo fármaco e de maneiras diferentes.
Único receptor agindo de forma diferente com o fármaco. (conformação molecular)
Os ligantes para o receptor benzodiazepínico podem ser:
Agonistas
Antagonistas
Agonistas inversos
Os receptores induzem eficácia positiva ou negativa respondendo diferentemente à sua ocupação, dependendo da natureza estrutural do ligante. 
Uso terapêutico
São os fármacos de primeira escolha no tratamento de ansiedade.
Tem ação hipnótica e sedativa
Pode ser usado como: miorrelaxante, anticonvulsivante, pre-anestésico e anestésico.
Os efeitos adversos vão diminuindo com o uso prolongado.
O efeito ansiolítico também diminui com o uso prolongado, mas em taxa menor.
Abuso e dependência. 
A dependência pode aparecer tanto com o uso de doses terapêuticas, por tempo prolongado ou dose elevadas.
Sintomas relacionados a abstinência:
Ansiedade
Agitação
Irritabilidade
Insônia
Cefaleia
Tremores
Tonturas
Anorexia
Náuseas
Vômitos
Diarreia
Fraqueza
Fotofobia
Despersonalização
Depressão
Esses sintomas podem surgir até uma semana após a retirada do medicamento. Dependem d meia vida, da conversão em metabólitos ativos e das respectivas meias-vidas.
A retirada de fármacos de MEIA VIDA LONGA, geralmente NÃO acarreta no aparecimento dos sintomas de abstinência.
A retirada de fármacos de MEIA VIDA CURTA, causa a sintomatologia de abstinência, e até entre doses pode-se observar a sintomatologia, como por exemplo, quadros de ansiedade.
ALPRAZOLAN e LORAZEPAM são os que mais apresentam quadro clínico com sintomatologia de abstinência.
Médicos sugerem a substituição de fármacos com LONGA MEIA VIDA e de AÇÃO PROLONGADA.
Antagonista benzodiazepínico: 
Substância com alta afinidade pelo receptor benzodiazepínico.
Flumazenil (lanexat)
Propriedade antagonista bastante acentuada
Tropismo central
Suave atividade anticonvulsivante
Não induz sonolência
Não induz relaxamento muscular
Não causa efeitos adversos graves
 Bloqueia drasticamente os efeitos dos benzodiazepínicos (mas não os demais depressores do SNC, GABAmiméticos, barbitúricos, carbanatos, etanol, opioides)
Reverte de maneira eficiente, mediante doses pequenas, intoxicações graves causadas por benzodiazepínicos.
Relação estrutura-atividade
A falta de fenila (presente em todos os benzodiazepínicos) no flumazenil explica a sua atividade antagonista.
Comparação entre agonista DIAZEPAM e antagonista FLUMAZENIL.
a eficácia de antagonista e agonista inverso é sensível a hidrofobicidade.
Distância entre o anel A e a carbonila C2 do DIAZEPAM e do FLUMAZENIL, também define o caráter agonista e antagonista.
Recentemente foram isoladas e identificadas princípios ativos naturais presentes no maracujá (reconhecidamente calmante). Ele não tem estrutura benzodiazepínica, mas atua no mesmo receptor, exercendo ação calmante, semelhante aos benzodiazepínicos. 
Foram descritos compostos não benzodiazepínicos, que se ligam fortemente ao mesmo receptor apresentando propriedade agonista inversa. Tais compostos são derivados de betacarbolinas, se assemelham estruturalmente ao princípio ativo do maracujá, mas a ação é oposta.
Alguns desses compostos tem:
Atividade intrínseca convulsivante
Potencializa ação de convulsivantes
Eles são bloqueados também pelo FLUMZENIL, visto que atuam no mesmo receptor. 
Não foi descoberto ainda benzodiazepínicos endógenos.
Propriedades farmacológicas do flumazenil.
O FLUMAZENIL é indicado na anestesiologia, no encerramento da anestesia geral promovida por benzodiazepínicos.
Neutraliza efeitos dos benzodiazepínicos em processos diagnósticos, terapêuticos e de superdose. 
Empregado no diagnóstico diferencial do coma neurológico por ingestão medicamentosa.
Tem suave atividade anticonvulsivante
Rapidamente absorvido por via oral
Rapidamente metabolizado no fígado
Para uma ação mais rápida, via IV
Liga-se a taxa de 40% a proteínas plasmáticas.
Efeitos adversos: vomito, náuseas, lacrimejamento e desconforto geral.
GABA e derivados:
GABA é um dos mediadores centrais mais importantes relacionados ao efeito depressor e ao mecanismo de ação dos benzodiazepínicos. 
Possui baixa lipofilicidade, devido a isso foram obtidos derivados, através da latenciação e modificação molecular.
No Brasil além do GABA, também se comercializa a VIGABRATINA. (sabril), indicados para tratamento de epilepsia.
Alguns derivados obtidos aceleram o metabolismo cerebral auxiliando no tratamento de crianças que tem dificuldade de aprendizagem e também nas sequelas de AVC e arteriosclerose.
Antagonistas da serotonina – receptor HTIA
São ansiolíticos de segunda gereção.
Buspirona (primeiro)
Comercialização: ANSIENON, ANSITEC, BUSPANIL, BUSPAR.
Em relação a estrutura, pontos importantes: IMIDA AZASPIRODECANODIONA e o grupo ARILPIPERAZÍNICO.
Bloqueio alfa-adrenérgico
Grupo ciano, repelente de elétrons, diminui a atividade;
Grupo 3-metoxi, doador de elétrons, aumenta a atividade.
Propriedades farmacológicas:
Apresenta propriedades ansiolíticas comparáveis ao DIAZEPAM.
Características:
Não cauda sedação
Não causa relaxamento muscular
Não exerce atividade anticonvulsivante
Não hipnótico
Não tem potencial de abuso nem dependência 
Não altera reflexos
Não sofre interação significativa com álcool.
Não possui antidoto, ou seja, em caso de intoxicação, o procedimento é lavagem.
Farmacocinética:
Absorção rápida da buspirona por via oral;
Via IV atinge rápido o cérebro;
Efeitos adversos:
Sonolência
Tontura
Cefaleia
Náuseas
Fadiga
Efeitos mais raros:
Nervosismo
Obnubilação
Diarreia
Secura da boca
Taquicardia
Dose elevadas: disforia.
ADM concomitante aos inibidores da MAO (enzimas que degradam noradrenalina, serotonina, dopamina) acarreta aumento da PA.
Ansiolíticos da classe das AZAPIRONAS (BUSPIRONA) atua no sistema de mediador serotoninérgico, interferindo no processo da ansiedade.
São classificados como potentes agonistas parciais do receptor 5HTIA . 
Esses compostos são agonistas totais nos receptores pre-sinapticos e agonistas parciais nos receptores pós-sinapticos. (o numero de receptor pre é muito grande)
Eles atuam reduzindo a concentração de serotonina.
Leva tempo grande para gerar efeito.
Barbitúricos
São depressores não seletivos do SNC. Eram utilizados amplamente como: hipnótico, sedativo, ansiolítico e anticonvulsivante. Mas sua ADM causa graves problemas: fácil tolerância, dependência e abstinência, falência respiratória e cardiovascular.
São potentes indutores de enzimas hepatócitas como o P450, alterando acentuadamente a ação de outros fármacos.
Atualmente são usados como anestésicos gerais e anticonvulsivantes.
Pentobarbitol (hypnol); hipnótico ainda comercializado.
Diversos
Betabloqueadores
Propranolol – reduz sintomas de fobias especificas pelo bloqueio periférico dos sintomas beta-adrenergicos mediados.
Tratamento de ansiedade e estresse agudo.
Não causam dependência.
Princípios ativos naturais:
Melissa
Kava-kava
maracujá
	
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