Propriedades Físico-químicas e Fármacos

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Propriedades Biofarmacêuticas 
Propriedades Físico-químicas e a Ação dos Fármacos
TEMAS (OU OBJETIVOS) DESTA AULA
Entender como as propriedades físico-químicas influenciam a ação dos fármacos; 
Apresentar as propriedades físico-químicas mais relevantes para a atividade biológica; 
Discutir como cada propriedade pode afetar e modular a ação de um fármaco e como se relacionam entre si;
Demonstrar como o conhecimento sobre as propriedades físico-químicas auxiliam no planejamento de fármacos. 
Propriedades Físico-químicas e a Ação dos Fármacos
Propriedades Físico-químicas dos Fármacos
Ação Biológica dos Fármacos
X
Propriedades Físico-químicas e a Ação dos Fármacos
Propriedades Físico-químicas
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Propriedades Físico-químicas e a Ação dos Fármacos
Propriedades físico-químicas mais relevantes:
Hidrofilicidade (Solubilidade em água)
Lipofilicidade (logP)
Grau de ionização (pKa)
Propriedades Físico-químicas e a Ação dos Fármacos
 Solubilidade em água:
Essencial para DISSOLUÇÃO e DISTRIBUIÇÃO.
 Lipofilicidade (LogP):
Essencial para ABSORÇÃO.
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 Coeficiente de Partição
 Razão das concentrações do fármaco entre duas fases
 - octanol (apolar) – lipídio
 - água (polar) – fase aquosa
 O movimento de fármaco depende da afinidade pelas fases
 
 ↑ P = ↑ caráter lipofílico
 Mede a solubilidade da molécula como um todo
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 Importância 
 transporte da droga – distribuída pelo sangue e atravessar barreiras biológicas
 drogas altamente hidrossolúveis – não atravessam barreiras lipídica (HE) 
 drogas altamente lipossolúveis – acumulam no tecido adiposo
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Propriedades físico-químicas e atividade Farmacológica 
 Parâmetros – relacionam estrutura química e a atv farmacológica – fármacos mais específicos
 Solubilidade Eletrônicos Estéricos 
Parâmetros de solubilidade (hidrofóbicos ou lipofílicos)
 Medem a atração pelos lipídeos ou regiões hidrofóbicas
 Relacionados com o transporte e interações com os receptores
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 logP
 O coeficiente de partição é geralmente expresso como “logP” para as substâncias
 Característico da estrutura de uma substância química
 -Compostos lipofílicos: valores positivos 
 -Compostos hidrofílicos: valores negativos (<0,5)
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 Constante () de lipofilicidade
Constante de substituintes lipofílicos ou constante de substituintes hidrofóbicos 
Representa a contribuição de cada grupamento ao coeficiente de partição
Valores positivos de  indica aumento do caráter lipofílico
Propriedades Físico-químicas e a Ação dos Fármacos
 Grau de ionização (pKa)
A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Isto quer dizer que estarão em equilíbrio entre suas formas neutra e ionizada na biofase;
 HA ⇄ H+ + A- (ácidos fracos)
 B: + H+ ⇄ HB (bases fracas)
A forma neutra do fármaco é a forma mais lipofílica e, portanto, a que será absorvida através da membrana celular. Já a forma ionizada é a mais hidrofílica, preferencial para a solubilidade em água.
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Propriedades ácido / base
 Teoria de Bronsted –Lowry
 Ácido – doador de H+
base conjugada – espécie química produzida depois que um ácido perde um próton
Base – receptor de H+
ácido conjugado – espécie química produzida depois que um base ganha um próton
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Drogas ácidas
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 Equação de Henderson-Hasselbalch
pKa = pH + log [BH+] pKa = pH + log [AH] 
 [B] [A-]
Drogas básicas 
pKa elevado = ácido fraco ou base forte 
pKa baixo = ácido forte ou base fraca
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pKa<2: ácido forte;
 base muito muito fraca
pKa 4-6: ácido fraco;
 base muito fraca
pKa 8-10: ácido muito fraco
 base fraca
pKa >12: ácido muito 
muito fraco
base forte
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Passagem através de barreiras celulares
Eletrólitos fracos e influência do pH
– Distribuição transmembrana é determinada pelo seu pKa (constante de dissociação) e pelo gradiente de pH através da membrana
pKa da droga = pH em que 50% da droga encontra-se no estado ionizado e 50% em estado não ionizado
Droga com pKa ácido em meio com pH ácido encontra-se geralmente não ionizada
Droga com pKa básico em meio com pH ácido encontra-se geralmente ionizada
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• pH e ionização
Em um pH 1,4 uma droga de pKa = 3,4 vai estar na forma ionizada ou não ionizada?
pKa = pH + log [forma ácida ] 
 [forma básica]
Se 
Em um pH 3,4 uma droga de pKa = 8.4 vai estar na forma ionizada ou não ionizada?
 [forma ácida ] =  = 102
 [forma básica] 1-
3,4 = 1,4 + log [forma ácida ] 
 [forma básica]
log [forma ácida ] = 2,0
 [forma básica]
[forma ácida ] =  
[forma básica] = 1 -  
  = 100 - 100
100 +  = 100
101 = 100
 = 99 % (ionizado)
 [forma ácida ] = 102
 [forma básica]
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Constante de Hammett ()
A distribuição de elétrons depende da natureza dos grupamentos atratores e doadores de elétrons
Parâmetros eletrônicos 
Distribuição de elétrons numa molécula afeta a distribuição e a atividade
Fármacos apolares e polares não-ionizados atravessam mais facilmente
Distribuição eletrônica ditará o tipo de valências que serão formadas com o alvo
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Grupos atratores – estabilizam o anion – ácido mais forte
Grupos doadores – ácido mais fraco 
 
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Valores de x negativos - substituintes doadores
Valores de x positivos - substituintes atratores
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