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Componentes do Sistema Imunológico Profa: Ana Paula Peconick INTRODUÇÃO Imunidade Proteção ou resposta contra um micro- organismo (mos) ou uma substância estranha (antígeno) mediada por uma coleção de moléculas, células e tecidos, chamados coletivamente de sistema imune. Imunidade Natural e Adquirida Imunidade Natural É a linha de defesa inicial contra mos, consistindo em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do estabelecimento de uma infecção e que estão programados para responder rapidamente a infecções. Imunidade Adquirida Estimulada pela exposição a agentes infecciosos, ou seja, surge em resposta a infecção e se “adapta” a infecção. INTRODUÇÃO Principais componentes do sistema imunológico natural: Barreiras físicas e químicas Epitélio Substâncias antibacterianas Células fagocitárias Neutrófilos Macrófagos Células Natural Killer (NK) Proteínas do sangue Frações do sistema complemento Mediadores da inflamação Citocinas INTRODUÇÃO Abbas et al., 2008. Imunidade Natural e Adquirida INTRODUÇÃO Citocinas Definição: As citocinas são polipeptídeos produzidos em resposta a micro-organismos e outros antígenos, que medeiam e regulam reações imunológicas. São estruturalmente diferentes Compartilham propriedades. Citocinas A secreção de citocinas é um evento breve e autolimitado. As ações das citocinas são frequentemente pleiotrópicas e redundantes. As citocinas frequentemente influenciam a síntese e as ações de outras citocinas. As ações das citocinas podem ser locais ou sistêmicas. As citocinas iniciam suas ações pela ligação a receptores de membrana específicos nas células-alvo. Características gerais Citocinas (Abbas et al., 2008) Citocinas Sinais externos regulam a expressão de receptores de citocina e, portanto, o potencial de resposta das células às citocinas. As respostas celulares para a maioria das citocinas consistem em alterações na expressão gênica em células-alvo, resultando na expressão de novas funções e, algumas vezes, na proliferação das células-alvo. As respostas celulares às citocinas são firmemente reguladas, e existem mecanismos inibidores por feedback para diminuir estas respostas. Características gerais Citocinas Funções das citocinas selecionadas na defesa do hospedeiro. (Abbas et al., 2008) Citocinas Órgãos Linfóides Introdução Órgãos linfóides geradores Órgãos geradores ou órgãos linfóides primários, local onde os linfócitos expressam inicialmente os receptores de Ags e atingem a maturidade fenotípica e funcional. Medula óssea Timo Órgãos linfóides periféricos Órgãos periféricos ou órgãos linfóides secundários, local onde as respostas dos linfócitos aos antígenos (Ag) estranhos são iniciadas e desenvolvidas. Linfonodos Baço Sistema imunológico cutâneo Sistema imunológico associado às mucosas Introdução Medula óssea São geradas todas as células sanguíneas (hematopoese) circulantes do adulto, incluindo os linfócitos imaturos. (Adaptado da Revista Scientific American – Ed. Especial Ciência e Saúde n 3, 2006.) Medula óssea Medula vermelha: Consiste em uma estrutura reticular esponjosa localizada entre longas trabéculas. Os espaços são preenchidos por células adiposas, fibroblasto do estroma e precursores das células sanguíneas. Medula óssea dos ossos chatos. Esterno, vértebras, ilíacos e costelas. Medula óssea Local em que as células B se desenvolvem. Presença de alguns linfócitos de memória. Presença de plasmócitos. Medula óssea Timo Órgão formado por dois lobos, situado no mediastino anterior. Cada lobo é dividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos. Cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna. Córtex Medula O timo possui um suprimento vascular abundante e vasos linfáticos eferentes que drenam para o linfonodo mediastino. População celular Linfócitos T Células epiteliais não linfóides Macrófagos Células Dendríticas Timo Local de desenvolvimento das células T. Timócitos em vários estágios de desenvolvimento. Estímulos necessários para a proliferação e desenvolvimento dos timócitos provenientes das células epiteliais do timo, macrófago e células dendríticas. Timo Sistema Linfático e Linfonodos A pele, os epitélios e os órgãos parenquimatosos contêm numerosos capilares linfáticos que absorvem e drenam o líquido dos espaços entre as células do tecido. Os Ags são transportados para o linfonodo principalmente pelos vasos linfáticos. A linfa flui pelos capilares linfáticos para vasos convergentes, progressivamente maiores. Esses vasos confluem para vasos linfáticos aferentes, que drenam para os seios subcapsulares dos linfonodos. O vaso linfático eferente na extremidade de uma cadeia de linfonodos une-se a outros vasos linfáticos culminando para dentro de um grande vaso linfático: ducto torácico. A linfa do ducto torácico é esvaziada para dentro da veia cava superior, assim devolvendo o líquido a corrente sanguínea. Sistema Linfático e Linfonodos Os linfonodos estão interpostos ao longo dos vasos linfático e agem como filtros que testam a linfa antes de chegar ao sangue. Ags capturados nos locais de penetração são transportados aos linfonodos, e sinais moleculares da inflamação também são fornecidos aos linfonodos de drenagem. Nos linfonodos (no paracórtex) as células dendríticas podem apresentar Ags às células T naïve e iniciar respostas imunes adquiridas. Sistema Linfático e Linfonodos Morfologia de um linfonodo: A – Vasos linfáticos aferentes B – Córtex C – Cápsula D – Centro Germinativo E – Vaso linfático eferente F – Vasos sanguíneos G – Medula (Modificado de sidasaberayuda.educared.net/documentacio/prev..) Sistema Linfático e Linfonodos (auladefisiologia.wordpress.com/2009/09/17/) 1. Zona Cortical 2. Zona Medular 3. Nódulo Linfático 4. Centro Germinativo 5. Cordão Linfático 6. Seio Medular Sistema Linfático e Linfonodos Diferentes classes de linfócitos são “sequestradas” em regiões distintas do linfonodo. Folículos são as zonas de células B Folículo Primário Células B naïve Folículos Secundários Centros Germinativos Linfócitos T estão principalmente nos cordões paracorticais. Células T CD4+ (~70%) Células T CD8+ (relativamente esparsas) Células Dendríticas A segregação anatômica das diferentes classes de linfócitos depende de citocinas e quimiocinas. Sistema Linfático e Linfonodos Sistema Linfático e Linfonodos Sistema Linfático e Linfonodos (Abbas et al., 2008). Sistema Linfático e Linfonodos Baço É o principal local de respostas imunológicas a Ags provenientes do sangue. É suprido por uma única artéria esplênica. Polpa branca Região do baço rica em linfócitos Análoga a organização dos linfonodos (zonas segregadas de células). Bainhas linfóides periarteriolares: células T Espaço entre seio marginal e a bainha periarterioolar(folículos): células B. Zona Marginal: células B da zona marginal e macrófagos especializados. Processo altamente regulado dependente de citocinas e quimiocinas. Função: promover respostas imunes adquiridas aos Ags transportados pelo sangue. Baço Polpa vermelha Extensos sinusóides vasculares, distintos dos seios marginais, dispersos com Eritrócitos em grande número Macrófagos Células Dendríticas Linfócitos esparsos Células Plasmáticas Baço atua com importante filtro sanguíneo. Principal local de fagocitose de micro-organismos recobertos de Acs. Baço 1. Polpa Vermelha Esplênica 2. Polpa Branca Esplênica 3. Sinusóides Esplênicos 4. Cordões de Bilroth 5. Arteríola Central 6. Nódulo ou Folículo Linfático 7. Centro Germinativo Circulação sanguínea no baço: Artéria esplênica -> Polpa Branca -> Polpa Vermelha -> Veia Esplênica (Modificado de http://www.lia.ufc.br/~fabriciosb/histologia/baco.htm) Baço CÉLULAS Todos os elementos celulares do sangue, incluindo as células do sistema imune, derivam das células tronco hematopoiéticas pluripotentes da medula óssea. Células efetoras do sistema imunológico natural: Células da linhagem mielóide Neutrófilos Fagócitos mononucleares Células Dendríticas Eosinófilo, Basófilo e Mastócito. Células da linhagem linfocítica Células Natural killer Células γδ Células B B-1 INTRODUÇÃO Células efetoras do sistema imunológico adaptativo Células da linhagem linfócitica Linfócitos B Linfócitos T As células que estão envolvidas na resposta imunológica adquirida são linfócitos específicos para o antígeno, células apresentadoras de antígenos (APCs) especializadas que apresentam os antígenos e ativam os linfócitos e células efetoras, que eliminam os antígenos. Linhagens hematopoéticas: CÉLULAS DA LINHAGEM MIELÓIDE CÉLULAS FAGOCÍTICAS São células do sistema imune divididas em dois grupos principais: Granulócitos polimorfonucleares Neutrófilos, Eosinófilos ? Fagócitos mononucleares Monócitos e Macrófagos Principal função é identificar, ingerir e destruir mos, pelo processo de fagocitose. Neutrófilo Eosinófilo Basófilo www.virtual.epm.br/.../celulas-mapa-1.gif Granulócitos Monócito CÉLULAS FAGOCÍTICAS Neutrófilos Leucócito polimorfonuclear É estimulado pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G –CSF) Mais abundante das céls. sanguíneas brancas circulantes Medeiam as fases mais iniciais das respostas inflamatórias Se não recrutado Apoptose CÉLULAS FAGOCÍTICAS Neutrófilos Grânulos específicos Enzimas (Lisozima, colagenase, Elastase) Azurófilos Lisossomos (Enzimas e subst. microbicidas – defensinas e catelicidinas) Neutrófilos: Circulantes X Aderidos no substrato Abbas et al., 2008. CÉLULAS FAGOCÍTICAS Fagócitos Mononucleares (Modificado de Abbas et al., 2008.) Se originam na medula óssea, circulam no sangue, maturam e são ativadas em vários tecidos. CÉLULAS FAGOCÍTICAS Fagócitos Mononucleares Expressão de MHC classe II e co-estimuladores MHC II Baixa ou negativa Indutível por INF-γ Co-estimuladores Indutível por LPS Interações CD40-CD40L Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) CÉLULAS FAGOCÍTICAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS Nomenclatura e localização de fagócitos do sistema fagocítico mononuclear Macrófagos Respondem quase tão rapidamente quanto os neutrófilos, mas persistem por mais tempo nos locais da inflamação São as células efetoras dominantes nos estágios mais tardios da resposta imunológica natural. Podem sofrer divisão celular em um local inflamatório. Células semelhantes a macrófagos são filogeneticamente os mediadores mais antigos da imunidade natural. CÉLULAS FAGOCÍTICAS Respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro: 1. Recrutamento ativo das céls. para os locais de infecção 2. Reconhecimento dos mos 3. Ingestão dos mos pelo processo de fagocitose 4. Destruição dos mos ingeridos Produzem citocinas CÉLULAS FAGOCÍTICAS • Recrutamento de Leucócitos para os Locais de Infecção 1. Em resposta aos produtos microbianos e citocinas (TNF e IL-1) produzidas pelas células que encontram os mos, células endotéliais aumentam expressam de selectinas. Selectina P Selectina E Selectina L 2. Rolagem dos leucócitos sobre o endotélio mediado por selectinas. 3. Aumento na afinidade das integrinas mediado por quimiocinas. CÉLULAS FAGOCÍTICAS 4. Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediado pelas integrinas. 5. Transmigração de leucócitos através do endotélio. CÉLULAS FAGOCÍTICAS (Abbas et al., 2008.) CÉLULAS FAGOCÍTICAS (Janeway et al., 2009) • Fagocitose do micro-organismo Reconhecimento do micróbio pelo fagócito Receptores de reconhecimento de padrão Receptores de opsoninas Neutrófilos e Macrófagos expressam receptores Reconhecem mos e partículas São ligados funcionalmente ao mecanismo de fagocitose CÉLULAS FAGOCÍTICAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS Receptores que reconhecem mos (TLRs; receptores acoplados a proteína G; receptores Fc e C3; receptores de citocinas) atuam cooperativamente para ativar os fagócitos e destruir os mos. CÉLULAS FAGOCÍTICAS Anticorpo ativando a fagocitose por um Neutrófilo Alberts et al., 2006 CÉLULAS FAGOCÍTICAS Ativação de Macrófagos CÉLULAS FAGOCÍTICAS Ativação de macrófagos mediada por células T CÉLULAS FAGOCÍTICAS Fagocitose e destruição intracelular de micro- organismos (Abbas et al., 2008.) CÉLULAS FAGOCÍTICAS Fagocitose por um Macrófago Alberts et al., 2006 http://clientes.netvisao.pt/freire mj/img/macrofagofagocitose.gif CÉLULAS FAGOCÍTICAS • Morte dos micro-organismos Fagocitados Fagossomo e lisossomo se fundem Fagolisossomo Destruição de mos pela ação de moléculas microbicidas Formação do fagossomo Cooper, 2000 CÉLULAS FAGOCÍTICAS Funções Efetoras dos Macrófagos Ativados CÉLULAS FAGOCÍTICAS (Modificado de pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-c...) Funções Efetoras dos Macrófagos Ativados CÉLULAS FAGOCÍTICAS Citocinas produzidas por macrófagos ativados Modificado de Janeway et al., 2009 -Ativa endotélio vascular -Ativa linfócitos -Destruição local do tecido -Aumenta o acesso de céls. efetoras -Febre -Produção de IL-6 -Ativa endotélio vascular e aumenta permeabilidade vascular -Febre -Mobilização de metabólitos -Choque -Ativa linfócitos e aumento da produção de Ac -Febre -Induz produção de proteínas da fase aguda -Quimiocinas recrutam neutrófilos, basófilos e céls. T para o locas da infecção -Ativam céls. NK -Induz a deferenciação de céls. CD4+ para o Perfil TH1 CÉLULAS FAGOCÍTICAS Participação na Resposta Imune Adquirida Fagócitos Mononucleares Na imunidade mediada por céls. T Macrófagos mais eficientes na destruição de mos fagocitados Na imunidade humoral Opsonização Segundos sinais gerados durante a resposta imune natural a diferentesmos acentuam a resposta imunológica adquirida e a natureza da mesma. CÉLULAS FAGOCÍTICAS CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) Subgrupo de linfócitos Não expressam receptores antigênicos rearranjados somaticamente e distribuídos clonalmente (TCR ou Ig) 5 a 20% das céls. Mononucleares no sangue e baço Reconhecem céls. infectadas e/ou estressadas Ativação regulada por uma combinação de receptores de inibição e estimulatórios e da superfície celular Receptores de inibição Reconhecem moléculas MHC l Membros da família com motivos inibidores do imunorreceptor tirosina (ITIMs) KIR ILTs ou LIR ou CD85 NKG2A Receptores de ativação Vários grupos de moléculas estruturalmente diferentes, que são expressos em céls. que sofrem estresse, infectadas ou tumorais CD16 (receptor para Fc da IgG) NKG2D, NKp46, NKp30, NKp44 CÉLULAS NK Receptores inibitórios CÉLULAS NK A expansão e as atividades das céls. NK são também estimuladas por citocinas (IL-15 e IL-12). As céls. NK podem controlar uma infecção com bactérias intracelulares por vários dias e até semanas. Podem destruir céls. infectadas que tendem a escapar das CTLs. NK podem destruir céls. tumorais CÉLULAS NK Mecanismos líticos diretos Céls NK possuem grânulos com proteínas* que medeiam a destruição de células- alvo. Secreção de INF-γ Ativa os macrófagos para destruir os mos ingeridos Destroem céls. infectadas com mos por: *Perforinas e Granzimas CÉLULAS NK Céls NK podem promover ou inibir a proliferação de céls. T auto-reativas CÉLULAS NK Células Dendríticas Papel importante Na imunidade natural aos mos; Na captura do antígeno; Na indução de resposta dos linfócitos T as proteínas antigênicas. Originam-se de precursores na medula óssea. São encontradas em muitos órgãos, inclusive tecidos e barreiras epiteliais. Possuem longas projeções citoplasmáticas, o que aumenta eficazmente sua área de superfície, e colhem e internalizam ativamente componentes do ambiente tecidual (pinocitose e fagocitose). Expressam vários receptores de superfície (Toll like). Células Dendríticas Uma vez ativadas, as células dendríticas se tornam móveis e migram para tecidos linfóides regionais, onde elas participam na apresentação de peptídeos derivados dos antígenos protéicos internalizados aos linfócitos T. Células dendríticas ativadas também expressam moléculas co-estimuladoras. Células Dendríticas Linfócitos Os linfócitos são as únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir de modo específico diversos determinantes antigênicos e são, consequentemente, responsáveis por duas características definidoras da resposta imunológica adquirida: ESPECIFICIDADE MEMÓRIA Desenvolvimento dos linfócitos Linfócitos Os linfócitos consistem em populações distintas que diferem quanto às suas funções e a seus produtos protéicos, mas que são indistintos morfologicamente. Linfócitos Classe de linfócitos Classe Funções Linfócito T auxiliar CD4+ Diferenciação das células B (imunidade humoral) Ativação de macrófagos (imunidade celular) Linfócito T citotóxico CD8+ Destruição das células infectadas com micro- organismos e/ou células tumorais Linfócito T reguladores Suprimir a função de outras células T (regulação de respostas imunes, manutenção da autotolerância) Linfócitos T γδ Funções auxiliares e citotóxicas (imunidade natural) Linfócitos B Produção de Acs (imunidade humoral) Células Natural killer Destruição de células infectadas ou estressadas (imunidade natural) Células NKT Suprimir ou ativar respostas imunes natural ou adquirida (Modificado de Abbas et al, 2008) (www.notapositiva.com/. ../sida.htm) Linfócitos Maturação Abbas et al., 2003. Bursa de Fabricius Aves Placas de Peyer ruminantes e suínos Linfócitos Linfócito naïve Linfócito T ou B maduro que não encontrou antígeno (Ag) previamente nem é progênie de um linfócito maduro estimulado por Ag. Linfócitos Linfócito efetores Quando os linfócitos naïve são estimulados por Ag, como os linfócitos B secretores de anticorpos (Acs), os linfócitos T auxiliares e linfócitos T citolíticos (CTLs). Passam por alterações sequenciais no fenótipo e na capacidade funcional. Linfócitos Linfócito de memória Linfócitos B ou T que medeiam respostas rápidas e aumentadas às exposições subsequentes ao Ag. São produzidos por estimulação antigênica de linfócitos naïve e sobrevivem num estado de repouso funcional por longos períodos após a eliminação do Ag. Linfócitos TOLERÂNCIA E’ um estado de ausência de resposta específica a um antígeno, induzido pela exposição previa a este antígeno. Tolerogeno – uma substancia que induz tolerância. TOLERÂNCIA A indução de tolerância contra antígenos não patogênicos é fenômeno observado ao longo de várias mucosas: Trato respiratório Trato gastrointestinal Trato urogenital Pele Sistema Imunológico Cutâneo Pele Importante barreira física Possui um sistema imunológico especializado constituído de linfócitos e células apresentadoras de antígenos (APC). Perfil celular Queratinócitos, melanócitos, células de Langerhans e células T intra-epiteliais. Capacidade de gerar e manter reações imunológicas e inflamatórias locais. Sistema Imunológico Cutâneo Sistema Imunológico Associado às Mucosas Superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratório Barreira entre o ambiente externo e interno. São colonizadas por linfócitos e APCs que iniciam as respostas imunológicas contra os Ags ingeridos e inalados. Trato gastrointestinal Camada epitelial Espalhados pela lâmina própria Organizados na lâmina própria (Placas de Peyer) Camada epitelial Linfócitos T intra epiteliais T CD8+ T γδ Lâmina própria intestinal Linfócitos T CD4+ Linfócitos B e plasmócitos ativados Macrófagos, células dendríticas, eosinófilos e mastócitos. Placas de Peyer Tecidos linfóides organizados Região central do folículo Centro germinativo Região interfolicular Linfócitos T CD4+ Células M (membranosas) especializadas Sistema Imunológico Associado às Mucosas (epidemiologiamolecular.com/organos-linfoides/) (www.virtual.epm.br/.../imagens/peyer.psd.jpg) Sistema Imunológico Associado às Mucosas A resposta imunológica de Ags orais difere em aspectos fundamentais da resposta a Ags em outros locais. Altos níveis de IgA associada ao tecido mucoso. Tendência da imunização imunização oral com Ags protéicos a induzir tolerância nas células T. Sistema Imunológico Associado às Mucosas Visão geral Dúvidas?
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