Proto oncogenes, Oncogenes e Genes Supressores de Tumor

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Proto-oncogenes, Oncogenes e Genes Supressores de tumor
Existem duas classes de genes que, juntas, constituem apenas uma pequena proporção de nosso genoma inteiro, mas tem papeis importantíssimos no desencadeamento do câncer.
Normalmente, fazem parte do ciclo vital da célula.
São os Proto-oncogenes e os Genes Supressores de tumor 
(ou anti-oncogenes).
Proto-oncogenes
São os genes responsáveis por regular:
 O crescimento e a divisão celular (mitose);
 A diferenciação celular;
 E a tradução proteica (NORMAIS).
Após sofrer uma mutação gênica somática (perda de controle sobre seu ciclo mitótico), um proto-oncogene torna-se um oncogene
(proto-oncogene ativado). 
	Ou seja, por sofrerem mutações, estes genes têm seus produtos expressos de maneira alterada, iniciando a formação de um tumor. 
Alguns mecanismos que ativam a proto-oncogenes:
 Mutação pontual: São substituições de substâncias moleculares que podem transformar-se em um oncogene.
 Amplificação gênica: Aumento do número de cópias dos proto-oncogenes, o que acarreta uma superexpressão dos seus produtos.
 Translocação cromossômica: Leva à superexpressão de um proto-oncogenes ou à formação de um gene quimérico. Fazendo com que produza substâncias diferentes das que seriam normalmente produzidas. Podendo acarretar alteração da função bioquímica dos proto-oncogene.
 Ativação Retroviral: Os Retrovírus são capazes de transcrever o RNA em DNA. Eles inserem seus genes no DNA da célula hospedeira, adiquirem o oncogene do hospedeiro e o integram no seu genoma (viral).
Oncogenes
 É a denominação dada aos proto-oncogenes que sofreram mutações ativadoras, estes passaram a ter ganho de função ou hiperexpressão.
 Por terem como característica serem de efeito dominante, um único alelo mutado é suficiente para alterar o fenótipo de uma célula normal para tumoral (célula cancerosa).
Mutação Gênica
CÉLULA NORMAL
CÉLULA NORMAL
 São responsáveis por aumentar a proliferação celular ao mesmo tempo em que inibem a apoptose, eventos estes que podem dar início a uma neoplasia.
 Raramente são associados com mutações hereditárias (síndromes de câncer familiar), mas sim com mutações somáticas (ganho de função que causam cânceres esporádicos). 
Uma única cópia é capaz de desencadear um processo de múltiplas etapas na formação de um tumor, vejam a seguir:
Estágios de Desenvolvimento de um Tumor	
Alguns Oncogenes conhecidos, localização cromossômica, produto e origem
Oncogene
LocalizaçãoCromossômica
ProdutoOncogênico
Origem
Abl
9q34
Tirosinoquinase
Leucemia de Camundongo
myc
8q24
Fator de transcriçãonuclear
Mielocitomatosede galinha; sarcoma; carcinoma (Ca)
K-ras1
11p15
Proteínaligadorade GTP (proteína de G)
Sarcoma de rato;Eritroleucemia
ret
10q11
Receptorde fator de crescimento
Neoplasia endócrina múltipla
N-ras
1p13-22
Proteínaligadorade GTP (proteínade G)
Tumores Humanos
Ao contrário dos oncogenes onde o ganho de função leva a um aumento da proliferação celular, há um mecanismo com efeito oposto, ou seja, pela perda da função de um determinado gene.
Genes Supressores de tumor
Esses genes cujos produtos são necessários para o funcionamento de uma célula normal e cuja perda de função leva à formação de tumores são classificados como genes supressores de tumor.
Os genes supressores de tumor geralmente codificam proteínas que inibem a progressão em estágios específicos do ciclo celular, proteínas que levam à parada do ciclo celular.
Na maior parte dos cânceres, há um gene supressor de tumor deletado ou mutado, impedindo a produção de uma proteína ou levando à produção de uma proteína não funcional. 
Principais funções das proteínas codificadas
Supressão de genes 
 
 Essenciais para a ocorrência do ciclo celular
Genes não expressos 
O ciclo celular é interrompido e inibe a divisão celular 
Relação ciclo celular 
X
 Dano ao DNA
Quando uma célula apresenta dano em seu DNA, ela não se divide. 
Se o dano for reparado o ciclo celular pode continuar
Se o dano não puder ser reparado, a célula sofre apoptose para eliminar uma possível ameaça ao organismo.
Proteínas supressoras
 Supressoras de Metástase: Proteínas envolvidas com a adesão celular impedem a metástase de células tumorais. 
 Supressoras de Tumor: Mutações nos genes que codificam as proteínas aumentam o risco de câncer. 
O aumento na taxa de mutação decorrente de uma diminuição no reparo do DNA leva a uma maior inativação de outros supressores de tumor e ativação de oncogenes.
 Em 1971 (antes do genoma humano ser sequenciado e do gene RB1 ser descoberto), estudando casos de Retinoblastoma, desenvolveu a teoria dos dois eventos.
Alfred Knudson
A teoria dos dois eventos prediz que duas mutações (uma germinativa e outra somática) devem inativar cada alelo de um gene para desenvolvimento de um câncer.
 Por exemplo:
Os indivíduos que herdam o gene para uma doença qualquer (forma hereditária) tem a primeira mutação (germinativa) num dos alelos desse gene em todas as suas células.
	
Entretanto, para que se manifeste, deve
ocorrer outra mutação (somática) adquirida
ao longo da vida.
 Isso esclarece como algumas doenças hereditárias não se manifestam em todos os indivíduos da família, uma vez que a segunda mutação (somática) ocorre ao acaso.
Já para as pessoas que não apresentam a mutação germinativa, são necessárias duas mutações somáticas adquiridas ao longo da vida para que o tumor se manifeste (tumores esporádicos ou não-hereditários).
	Alguns tipos de câncer podem ser tanto esporádicos quanto hereditários, tais como: 
 A polipose adenomatosa familiar, 
 O câncer de mama;
 O retinoblastoma.