Doenças genéticas

Prévia do material em texto

Síndromes 
genéticas
(Alterações cromossômicas)
DOENÇAS GENÉTICAS
➢DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS;
➢DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS;
➢DISTÚRBIOS MULTIFATORIAIS;
➢DISTÚRBIOS MITOCONDRIAIS.
Cariótipo Feminino Normal (46,XX)
Cariótipo Masculino Normal (46,XY)
A maioria das síndromes 
genéticas são causadas por:
ANEUPLOIDIAS
Alterações no número de cromossomos 
encontrados em cada célula ( geralmente 
é aumento ou diminuição de 
1 cromossomo de cada par).
Demonstração da não disjunção
(erro na divisão dos cromossomos)
MEIOSE I
xx
xx
MEIOSE I
xx
MEIOSE II
NÃO DISJUNÇÃO
NORMAL
x xMEIOSE II
II II
I I II
NORMAL NORMAL NORMAL NÃO DISJUNÇÃO
Não disjunção da meiose I Não disjunção da meiose II
❖Possuímos 23 pares de 
cromossomos em cada célula.
❖As aneuploidias podem atingir 
qualquer um desses 23 pares.
❖Dependendo do par envolvido, 
teremos o desenvolvimento de uma 
certa doença.
❖Quanto maior o cromossomo 
atingido, maiores serão as alterações.
Causas das aneuploidias:
Vírus, raio x, substâncias químicas (drogas 
como LSD, maconha, nicotina, cafeína, 
ciclamatos ...), idade materna, calor, 
radiações, predisposição genética a não-
separação dos cromossomos na divisão 
celular meiótica.
Cariótipo 
humano normal
Fórmula genética:
 inicialmente coloca-se o número total 
de cromossomos do indivíduo;
 separa-se por vírgula;
 segue o sexo do indivíduo atingido;
 mais o par cromossômico em que 
ocorre a alteração.
Ex: 47, XX + 21 (lê-se: indivíduo do sexo 
feminino com Síndrome de Down, com 47 
cromossomos, devido à trissomia do 21.
Exemplos de síndromes:
Síndrome de Down 
Síndrome de Patau
Síndrome de Klinefelter
Condição triplo X
Condição duplo Y
Síndrome de Turner
Síndrome de Edwards
Trissomia do 21: Fórmula genética (47, XY + 
21) ou (47, XX + 21)
Síndrome de Down
Down
Descrita em 1866 por 
Langdon Down 
(médico inglês)
• Freqüência 1 a 2 
indivíduos em cada1000 
nascimentos 
(aumentando com a 
idade da mãe: 1/350 (35 
anos).
CARACTERÍSTICAS:
Síndrome de Edwards
Trissomia do 18: fórmula genética (47, XY + 18) ou 
(47, XX + 18) 
Trissomia do 18 = Síndrome de 
Edwards
• Freqüência: 1 em cada 3500 
nascimentos (aumentando com a 
idade materna).
• 95% dos fetos são abortados 
espontaneamente.
• Indicador maior e flexionado sobre dedo 
médio e dedo mínimo flexionado sobre o 
anular.
• Genitais externos anormais.
• Anomalias renais.
• Mãos fortemente fechadas.
• Pés em cadeira de balanço. 
• Orelhas dismórficas e de baixa implantação.
• Retardo mental e de crescimento.
Características:
Síndrome de Patau
Trissomia do 13: fórmula genética (47, XY + 13) 
ou (47, XY + 13)
Trissomia do 13 = Síndrome de 
Patau
• Freqüência: 1 em cada 4000 
nascimentos, aumentando com a 
idade materna.
• 45% morrem antes do primeiro mês 
de vida.
• 90% morrem antes dos seis meses.
• Mais 5% morrem antes dos 3 anos
• Retardo mental e motor.
• Microcefalia.
• Anoftalmia ou microftalmia.
• Nariz achatado.
• Lábio e/ou palato fendido.
• Orelhas dismórficas e de baixa 
implantação
• Surdez.
• Mãos e pés com polidactilia.
- Síndrome de Patau - características:
Síndrome de Klinefelter
Trissomia do par sexual: fórmula 
genética (47, XXY)
• Freqüência: 1 em cada 850 recém-
nascidos do sexo masculino 
(aumenta com a idade materna).
C
A
R
A
C
T
E
R
Í
S
T
I
C
A
S
Condição Duplo Y
TRISSOMIA DO PAR SEXUAL: (47, XYY)
• Freqüência: 1 em cada 800 
nascimentos masculinos.
CARACTERÍSTICAS
• Retardo mental moderado.
• Comportamento agressivo.
• Anormalidades eletroencefálicas .
• Orelhas anormais.
• Subfertilidade.
• Dedos longos.
Condição Triplo X
TRISSOMIA DO X: (47, XXX)
• Freqüência: 1 em cada 1000 recém-
nascidos femininos.
• Retardo mental leve (65% dos casos)
• Dificuldades verbais e na memória a 
curto prazo.
• Falta de coordenação motora leve.
• Desatenção.
• Esterilidade em alguns casos.
CARACTERÍSTICAS
Síndrome de Turner
MONOSSOMIA DO X: (45,X)
C
A
R
A
C
T
E
R
Í
S
T
I
C
A
S
Outras alterações numéricas:
EUPLOIDIAS:
• Aumento do número total de 
cromossomos do indivíduo.
• Formam-se trios (ou mais) de 
cromossomos homólogos.
• Por ex: 2n=69 ou mais (letal durante o 
desenvolvimento fetal ou morte 
neonatal).
INDIVÍDUO POLIPLÓIDE - TRIPLOIDIA
Por que estudar
doenças genéticas / 
anomalias congênitas?
Declínio da importância dos
fatores ambientais (agentes infecciosos)
Maior concentração dos óbitos no
período perinatal
Repercussão importante nas taxas de 
mortalidade infantil (< 1 ano)
• A.C. – 1 em cada 3 principais diagnósticos
• 37% das admissões hospitalares pediátricas
• Mortalidade hospitalar – 9,8% (dobro das outras 
causas)
• Maior permanência hospitalar – 5,7 dias (M: 4,5)
• Maior custo de internação
MORBIDADE
MORTALIDADE INFANTIL
ANO A.C. CAUSA
1980
1990
2000
5%
8%
13%
5ª
4ª
2ª
DATASUS
Mortalidade infantil atribuída aos 
defeitos congênitos – 20%
DEFEITOS CONGÊNITOS 
EPIDEMIOLOGIA
Causas das anomalias congênitas
Anomalias cromossômicas:
•6 a 7% dos zigotos;
•50% dos abortos;
•5% dos natimortos;
•0,5 a 0,6% dos nascidos vivos.
EPIDEMIOLOGIA DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS
• É o estudo da distribuição e determinantes de
doença entre populações;
• Estudo das manifestações da doença e suas
associações.
NO BRASIL
• Política visando o atendimento às anomalias
congênitas é urgente por sua crescente
importância.
• OMS – modificações nos serviços de saúde
necessários ao atendimento da população,
desviando o foco de doenças agudas para o
manejo dos problemas crônicos.
AÇÕES GOVERNAMENTAIS
•Programa Nacional de Imunização.
•Fortificação das farinhas com ácido
fólico.
•Campo 34 da DNV – permite que sejam
registradas, de forma sistemática, as
anomalias congênitas ao nascimento.
CAMPO 34
CAMPO 34
QUAL A MAGNITUDE DO 
PROBLEMA??
Uma vez conseguido isso, o 
próximo passo será estudar as 
medidas de prevenção.
PREVENÇÃO
Primária - pré-concepcional e evita a ocorrência do
defeito congênito;
Secundária - pré-natal e evita o nascimento de um feto
com defeito congênito;
Terciária - pós-natal e evita as complicações dos defeitos
congênitos melhorando suas possibilidades de sobrevida
assim como sua qualidade de vida.
OUTRO ENTRAVE:
Implantação da Política de 
Genética Médica no SUS 
ainda não foi implementado!
▪Determinação do diagnóstico e 
conseqüente definição do prognóstico;
▪Apoio aos pais e familiares;
▪Estabelecer o prognóstico familial
(Aconselhamento Genético).
OBJETIVO DE UMA AVALIAÇÃO
GENÉTICO-CLÍNICA
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
DIAGNÓSTICO DA DOENÇA GENÉTICA
SUSPEITAR
Doença Genética
QUANDO SUSPEITAR ?
HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL
▪Consangüinidade;
▪Outros afetados, por doença genética, na
família;
▪Fatores de risco maternos (exposição a
teratógenos, patologias crônicas)
Doença Genética
QUANDO SUSPEITAR ?
HISTÓRIA FAMILIAR E PRÉ-NATAL
▪Atividade fetal;
▪Apresentação e tamanho do feto;
▪Alteração no volume do líquido amniótico.
DADOS DE NASCIMENTO
▪Condições gerais;
▪Boletim de Apgar;
▪Anormalidades de tamanho;
▪Anormalidades do tônus;
▪Sinais/sintomas neurológicos e/ou
metabólicos inexplicados;
▪Presença de anomalias congênitas.
QUANDO SUSPEITAR ?EXAME FÍSICO
▪Geral
▪Morfológico
(antropometria e descrição detalhada do 
fenótipo).
ANOMALIAS CONGÊNITAS
QUANDO SUSPEITAR ?
ANOMALIAS CONGÊNITAS
▪ Alterações estruturais ou metabólicas presentes
ao nascimento que podem ser geneticamente
determinadas ou resultado da influência
ambiental durante a vida fetal ou embrionária
(Apgar & Stickle, 1986).
▪ 3 - 5% dos recém-nascidos apresentam pelo
menos uma anomalia menor presente ao
nascimento.
▪MENORES
▪MAIORES
ANOMALIAS CONGÊNITAS
ANOMALIAS MENORES
▪ São alterações estruturais freqüentes que
não produzem alterações significativas na
saúde ou comprometimento social.
Prega palmar transversal única Clinodactilia
ANOMALIAS MENORES
Causa desconhecida – 50 a 60%
Anomalias menores 
Presentes em 14% dos recém-nascidos
90% dos recém-nascidos com três ou mais 
anomalias menores - têm anomalia maior.
ANOMALIAS MAIORES 
▪ Têm conseqüências médicas e sociais;
▪ Requerem atenção médica;
▪ Geralmente deixam seqüelas.
ANOMALIAS MAIORES 
Fenda labial Hemangioma Atresia de duodeno
e esôfago
METODOLOGIA
▪ História familiar
▪ Exame genético-clínico
▪ Exame físico geral;
▪ Descrição detalhada do fenótipo;
▪ Exame antropométrico;
▪ Análise dos padrões dermo-papilares;
▪ Documentação fotográfica.
▪ Exames complementares
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Confirmação 
laboratorial, quando 
possível
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM
Confirmação 
laboratorial, quando 
possível
ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
Escolher sinais 
maiores (ganchos)
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
Escolher sinais 
maiores (ganchos)
Pesquisa na 
literatura
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
Escolher sinais 
maiores (ganchos)
Pesquisa na 
literatura
Reconhece uma síndrome?
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM NÃO
Confirmação 
laboratorial, quando 
possível
Escolher sinais 
maiores (ganchos)
Pesquisa na 
literatura
Reconhece uma síndrome?
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM NÃO
Confirmação 
laboratorial, quando 
possível
ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Escolher sinais 
maiores (ganchos)
Pesquisa na 
literatura
Reconhece uma síndrome?
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
NÃO
Escolher sinais 
maiores (ganchos)
Pesquisa na 
literatura
Reconhece uma síndrome?
Criança com 
Dismorfias múltiplas
Obter anamnese
Realizar exame morfológico
Reconhece uma síndrome?
SIM NÃO
Confirmação 
laboratorial, quando 
possível
ORIENTAÇÃO, PROGNÓSTICO E 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Escolher sinais 
maiores (ganchos)
Pesquisa na 
literatura
Reconhece uma síndrome?
METODOLOGIA
PESQUISA NA LITERATURA
▪ Livros
▪ Artigos científicos
▪ Atlas de síndromes
▪ Site: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
▪ Programas:
▪ LDDB (London Dysmorphology Database)
▪ LNDB (London Neurogenetics Database)
▪ POSSUM (Physiological and Operative Severity 
Score for Enumeration of Mortality and Morbidity)
SIMULAÇÃO
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
Aracnodactilia
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
Aracnodactilia
Escoliose
SIMULAÇÃO
Luxação do Cristalino
Aracnodactilia
Escoliose
Dilatação da Aorta
LISTA DE SINAIS
•Luxação do Cristalino;
•Aracnodactilia;
•Escoliose;
•Dilatação da aorta.
PROGRAMA LDDB
Exames complementares
Métodos de diagnóstico por imagem:
▪Radiografia simples;
▪Tomografia Computadorizada;
▪Ressonância Magnética;
▪Ultra-som.
METODOLOGIA
Exames complementares
Laboratoriais:
▪Hematologia;
▪Bioquímica;
▪Citogenética Clássica e Molecular;
▪Biologia Molecular.
METODOLOGIA
ANÁLISE CROMOSSÔMICA
MATERIAL:
•LINFÓCITOS
•MEDULA ÓSSEA
•FIBROBLASTOS DE PELE
•VILOSIDADES CORIÔNICAS
•LÍQUIDO AMNIÓTICO
•TECIDO TUMORAL
•RESTOS OVULARES
MÉTODOS DE COLORAÇÃO:
•COLORAÇÃO CONVENCIONAL
•BANDAS G, Q, R.
•FISH
C
A
R
I
Ó
T
I
P
O
http://arquivo.ufv.br/dbg/resumos2008b/Resumo%20Andre.htm
CROMOSSÔMOS HUMANOS
BANDAS
ESTUDOS BIOQUÍMICOS
•TESTES QUALITATIVOS DE URINA;
•CROMATOGRAFIA DE AMINOÁCIDOS;
•CROMATOGRAFIA DE OLIGOSSACARÍDEOS;
•CROMATOGRAFIA DE MUCOPOLISSACÁRIDES;
•DOSAGENS PLASMÁTICAS;
•ENSAIOS ENZIMÁTICOS NO PLASMA;
•ENSAIOS ENZIMÁTICOS EM LEUCÓCITOS.
ESTRATÉGIAS DE ANÁLISE MOLECULAR
Estratégia por análise direta:
Gene seqüenciado e mutações restritas.
Exemplo: Acondroplasia (FGFR3)
Estratégia por análise indireta:
Gene mapeado e não seqüenciado / gene muito
extenso / sem mutações prevalentes.
Exemplo: Doença policística renal tipo adulto
Reação em Cadeia da Polimerase 
(PCR)
Aplicação:
•Análise qualitativa para deteção de DNA/RNA de vírus,
bactérias, protozoários;
•Detecção de fragmentos cromossômicos (Y);
•Detecção de rearranjo gênico (LMC, abl/bcr; 9/22)
•Detecção de mutações de ponto (AF - GAG - GTG)
•Detecção de deleções (FC - Delta F508)
•Determinação de vínculo biológico
AVALIAÇÃO EM
GENÉTICA CLÍNICA
Determinação do diagnóstico e 
conseqüente definição do 
prognóstico;
Apoio aos pais e familiares;
Estabelecer o prognóstico familial 
(Aconselhamento Genético).