FARMACOLOGIA COLINÉRGICA

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FARMACOLOGIA COLINÉRGICA
Neurônio colinérgico: capaz de produzir acetilcolina a partir da junção da colina com a acetil-CoA por meio da enzima acetiltransferase. Essa acetilcolina vai ficar armazenada em vesículas dentro do neurônio pré-sináptico até que uma despolarização (entra Na+ e sai K+) ocorra e libere essa acetilcolina na fenda sináptica. Na fenda, a acetilcolina pode ser captada por receptores muscarínicos [metabotrópicos (acoplados a proteína G) - ex: NM e NN] e nicotínicos (canais iônicos - ex: M1 a M5) dos neurônios pós-sinápticos. Ela também pode ser degrada pela acetilcolinesterase em acetato e colina, podendo a colina voltar para o neurônio pré-sináptico por meio de um canal localizado na membrana.
M1, M3 e M5 – Excitatórios / M2 e M4 – Inibitórios
Agonistas Colinérgicos
Efeitos Farmacológicos:
Sistema Cardiovascular:
Efeito ionotrópico negativo (- força de contração cardíaca) -> M2
Efeito cronotrópico negativo (- frequência cardíaca) -> M2
Efeito dromotrópico negativo (- taxa de condução nos Nós AS e AV) – M2
Vasodilatação (todos os leitos vasculares) – M3
Sistema Gastrointestinal:
Contração do músculo liso do TGI –M2 e M3
Estimulação da secreção ácida – M1
Sistema Genitourinário:
Contração do músculo detrusor da bexiga (facilita a eliminação)
Relaxamento dos músculos trígono e esfíncteres (facilita a eliminação)
Contração do músculo liso do epidídimo, ducto deferente, vesícula seminal e próstata
Contração do miométrio
Envolvimento da proliferação celular da próstata e células de Sertoli e secreção da próstata e epidídimo
Sistema Nervoso Central:
Regulação das funções cognitivas (memória e aprendizagem), comportamental, social e motora.
Transmissão colinérgica tem importância em várias patologias como Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depressão, etc. (agonistas M1 em estudo)
Outros Efeitos:
Pulmão -> broncoconstricção e aumento da secreção traqueobrônquica.
Glândulas -> aumento da secreção salivar, sudorípara e lacrimal.
Olho -> contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação visual).
Divisão da Farmacologia Colinérgica:
Atuam em receptores muscarínicos: agonistas/antagonistas muscarínicos.
Atuam em gânglios: estimuladores/bloqueadores ganglionares.
Bloqueiam a transmissão neuromuscular: não despolarizantes, despolarizantes, inibidores da síntese ou da liberação da acetilcolina.
Intensificam a transmissão colinérgica: inibidores da colinesterase, estimuladores da liberação de acetilcolina.
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Drogas de ação direta: ocupam e ativam receptores muscarínicos. (Ex: betanecol e pilocarpina -> principalmente no glaucoma).
Drogas de ação indireta: inibem a ação da acetilcolinesterase, aumentam os níveis de ACh e potencializa seus efeitos.
AGONISTAS DIRETOS
Betanecol (urecolina): estimula músculo liso do TGI e bexiga em certos quadros neurológicos ou pós-cirúrgicos de atonia. Pode ser usado na hiperplasia prostática benigna. Possui intensa atividade muscarínica e pouca ou nenhuma atividade nicotínica.
Pilocarpina: glaucoma e xerostomia. É muito menos potente que a ACh. Pode atingir o SNC e provocar confusão.
Cevimelina: xerostomia.
Metacolina: usada para contração dos brônquios. (M3)
Agonistas M1-Seletivos (em estudo): Alzheimer.
Contra-Indicações: asma, distúrbios pépticos ácidos, hipotensão (reduz o fluxo sg), insuficiência coronariana.
AGONISTAS INDIRETOS (ANTICOLINESTERÁSICOS)
Butirilcolinesterase: encontrada no plasma e nos tecidos (fígado, pele, cérebro, TGI).
Acetilcolinesterase (AChE): encontrada no LCR, junção neuromuscular e sinapses colinérgicas. Ela está localizada próxima ao receptor de ACh, colada na membrana do neurônio pós-ganglionar, devido ao colágeno. Cada acetilcolinesterase possui 4 sítios de ACh. Após a ação da AChE, a colina é liberada antes do grupamento acetil. Ex: álcoois (duração curta) -> edrofônio, carbamatos (duração média) -> neostigmina, fisiostigmina e organofosforados (antagonistas irreversíveis) -> ecotiofato.
Edrofônio: para fins de diagnóstico de miastenia gravis, provocando rápido aumento de força muscular, e para reverter os efeitos de bloqueador neuromuscular após uma cirurgia, entretanto seu excesso pode levar a uma crise colinérgica.
Neostigmina: utilizado por via ocular para o tratamento de glaucoma.
Fisiostigmina: é útil no tratamento da miastenia gravis.
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Agentes Antimuscarínicos: são seletivos para o sistema parassimpático, agindo unicamente nos receptores muscarínicos, bloqueando ou inibindo as ações da ACh nestes receptores.
Bloqueadores Ganglionares: bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando os canais iônicos, não sendo seletivos para o sistema simpático ou parassimpático, tem sido utilizados mais de modo experimental, e pouco usados na terapêutica, pois possui ações complexas e imprevisíveis. Geralmente não são ativos como bloqueadores neuromusculares e devido aos múltiplos efeitos colaterais segundo alguns autores, a maioria dos fármacos bloqueadores ganglionares são considerados obsoletos. Ex: Toxina butolínica; Nicotina; Trimetafano; Mecamilamina.
Bloqueadores Neuromusculares: tem sido utilizados principalmente na anestesia para produzir relaxamento muscular, sem a necessidade de doses anestésicas mais elevadas. Estes bloqueadores não penetram nas células com facilidade, sendo a maioria excretada pela urina de forma inalterada. Ex: Tubocurarina; Atracúrio; Mivacúrio; Rocurônio; Pancurônio; Succinilcolina. Esses são considerados de ação local. Os de ação cecntral são o Diazepam; Dantrolene e o Baclofeno.
Atropina e derivados da atropina (Homatropina Br e Ipratrópio).
Escopolamina e derivados da escopolamina (N-butilescopolamina, tiotrópio e oxitrópio).
Efeitos adversos do antagonistas colinérgicos: boca seca, taquicardia, visão borrada, dificuldade de micção e menor mobilidade do TGI.
Atropina: não-seletivo prolongado.
Escopolamina: ação central.
Homatropina: ação mais curta.
Pirenzepina: seletiva para receptor M1 (anti-úlcera).
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