Estudo de Modificação Molecular e Latenciação - QF

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16/04/2018
Modificações moleculares
Modificação de associação molecular:
- Duplicação Molecular: Fármaco/Grupo farmacofórico repetido e ligado através de ligação covalente. Deste espera-se que, duplicando o fármaco obtenha-se uma maior atividade biológica e uma possibilidade de reduzir a dose.
Exemplo:
Duplicando o grupo fenólico do Gossipol e Dicumarol, tem o aumento da atividade antioxidante destes. 
- Hibridação Molecular: Associação de dois fármacos diferentes. Deste espera-se ter uma ação dupla na molécula. 
Exemplo: 
Bloqueio de ação adrenérgica = moléculas de epinefrina ou noraepinefrina, atuando sobre os receptores adrenérgicos. Receptores adrenérgicos são do tipo receptores metabotrópicos (acoplados a proteína G). 
Efeito sinérgico devido a união de dois grupos farmacofóricos. Efeito sinérgico = efeito resultando maior que a soma de ambas as partes
Desvantagem da hibridação molecular: pode ser que ao unir os dois fármacos, tem uma diminuição na atividade; pode se ter também uma molécula que venha atuar somente em um receptor, sem atuar em dois receptores simultaneamente.
- Adição Molecular: Associação de dois fármacos por ligação iônica 
DIFERENÇA DE HIBRIDAÇÃO E ADIÇÃO MOLECULAR: Tipo de ligação, na hibridação tem se moléculas associadas por ligação covalente e na adição molecular tem se moléculas associadas por ligação iônica.
Ex: quando temos um ácido carboxílico em um fármaco podemos trazer um sal Na+ ou K+ (contra íon). O caso no qual o contra íon do fármaco é outro fármaco, chama-se de adição molecular. Na adição molecular, também buscamos o efeito de sinergismo. Ou seja, na adição molecular temos as mesmas vantagens e desvantagens da hibridação.
Modificações de anéis
- Abertura/fechamento de anéis: 
Remoção de parte do anel de ribose na guanosina. 
Tem se o efeito biológico através da estratégia de antagonismo metabólico (mata a célula invasora sem matar o hospedeiro, através de precursores como vitaminas, hormônios essenciais e etc) 
* Molécula mais complexa onde reduzimos a mesma para ter uma atividade biológica = simplificação molecular. Ou seja podemos classificar como modificação de abertura de anel ou simplificação molecular. 
- Variação da posição de grupos substituintes: 
Grupo sulfonamídico pode fazer interação de pontes de hidrogênio. Foi observado que a interação desse grupo com o receptor será melhor, quando este estiver na posição de baixo, logo terá uma melhor atividade biológica.
* É necessário conhecer a estrutura do alvo biológico/ receptor para que possa ser usada essa modificação.
- Expansão/contração de anéis: 
O anel central, como neste exemplo o ciclo hexano, quando diminuída a sua quantidade de carbono ocorre uma contração de anel. Do contrário, ao adicionar carbono ocorre uma expansão. Estas modificações implicam na angulação do sistema e na interação molecular, o que pode diminuir ou aumentar os pontos de interação pelo alvo.
 
 - Variação de anéis: 
anel imidazólico → anel triazólico
Muda força intermolecular, refletindo diretamente na sua toxicidade, onde tinha-se ligações dipolo dipolo e passou a ter mais pontes de hidrogênio.
anel benzeno → anel piridinico 
Torna-se possível mais ligações de ponte de hidrogênio, aumentando a força de interação com o receptor.
- Fusão de anéis: 
Anel aromático + OH = FENOL
Fenol + OH (posição orto) = CATECOL
Altera-se o tipo de anel, consequentemente o tipo de interação molecular, assim como a fase farmacodinânima.
Com essa mudança, o efeito biológico esperado é alteração da fase farmacodinânima (interação fármaco-receptor).
VIA DE REGRA: Para transformar um agente agonista em uma agente antagonista, aumenta-se a molécula. 
Em relação a mascaramento de sabor, quanto mais lipofílico mais melhor para mascarar. Supõe-se a adição de um ácido graxo!
- Adição de grupos volumosos (para melhorar interação com o alvo): 
Supõe-se que pode favorecer a interação com sítio ativo do fármaco, aumentando assim a afinidade com o alvo. 
Adição de grupo lipofílico, aumento do Log de P, absorção da molécula fica mais rápida, melhor distribuição, além de aumentar o tempo de meia vida. 
- Adição de grupos volumosos (para impedir ataque enzimático)
Através da biotransformação podemos ter uma hidrólise de porção éster ou amida, que neste caso podem ser por uma hidrólise química ou via enzimática, por meio das esterases. Ou seja, quando administramos benzilpenicilina V.O., a porção amida do anel betalactâmico será hidrolisado pelo ácido presente no estômago, fazendo com que ocorra perda da atividade biológica.
Fez se então a adição de grupos volumosos, para promover “proteção” da amida, para que ocorresse a diminuição da ação de esterases, mantendo o betalctâmico preservado. 
- Homologia: Variação de unidade metilênicas (CH2)
Aumento da cadeia com adição de metil – Homologia superior
Ex: Morfina, com adição de metil tem-se o aumento do poder analgésico, além da exacerbação da atividade antagonista.
Diminuição da cadeia com a retirada de metil – Homologia inferior
- Introdução de rigidez na molécula: 
Ação estrogênica caracterizada também, pela distância presente entre as OH. 
Com a abertura dos anéis, perceberam uma menor atividade biológica, devido a rotação da molécula, alterando a distância das hidroxilas. Para a prevenção desta ação, fez se a adição de uma ligação dupla, preservando assim a atividade estrogênica.
- SOSA – otimização seletiva dos efeitos adversos. Estratégia de modificação molecular, para ganhos de efeitos adversos de interesse. 
										23/04/2018
Latenciação
Passagem por barreiras biológicas ou físicas, podem ser transpostas por latenciação através da criação de um pró-fármaco. A latenciação é a transformação do fármaco em pró-fármaco, onde o fármaco mesmo é adicionado em uma transportador químico através de uma ligação covalente hidrolisável (que pode ser quebrada por esterases OBRIGATORIAMENTE). O pró fármaco passará por uma biotransformação química ou enzimática, onde próximo do seu sítio de ação dentro do organismo, o fármaco e o transportador são liberados. 
Forma latente = Pró fármaco
Transportador ideal: 
Estável – que não hidrolise rápido demais (teste)
Solubilidade aquosa – para uma manutenção do fármaco dentro das fases farmacêuticas, se aumentarmos demais a lipossolubilidade não é bom.
Absorção 
Liberação do composto ativo – formação de ligação tipo éster ou amida, que permite ser hidrolisada.
A “brincadeira” com o transportador químico, nos permite através da latenciação: 
Melhorar estabilidade, propriedades farmacológicas, características organolépticas (sabor), toxicidade, seletividade ação, problemas farmacocinéticos, prolongamento de ação.
FORMAS LATENTES ou PRÓ FÁRMACOS:
- Bioprecursores 
- Pró fármacos clássicos: Via hidrólise tem se a liberação do fármaco e do transportador 
- Pró fármacos recíprocos: Tem se um fármaco sendo transportador de outro. 
- Pró fármaco misto: mistura de pró fármacos clássicos + bioprecursores 
- Fármacos dirigidos:
- Bioprecursores: Forma latente que não tem transportador. Moléculas inativas que precisam ser biotransformadas in vivo.
Ex: Estatinas – possui lactona, que ocorre hidrólise para liberação do fármaco ativo “ácidos carboxílicos”. 
 
**Existem bioprecursores, onde não se tem uma hidrólise molecular, mas sim uma reação de oxidação. Isso ocorre quando se tem um fármaco com álcool, o mesmo quando sofre oxidação, vira aldeído; se o aldeído for o fármaco de forma ativa este é um bioprecursor. 
- Pró Fármaco clássico: Tem transportador, este deve liberar o composto ativo através da hidrólise de ligação covalente.
Aciclovir esterificado com éster, aumenta a biodisponibilidade, além de aumentar a polaridade fazendo com que seja melhor absorvido como pró fármaco.
- Pró Fármaco recíproco: Tem se o transportador de maneira paralela ao pró fármaco clássico. Este também tem uma ligação éster hidrolisável, porém neste caso transportadortambém tem atividade terapêutica. Assim tem-se um fármaco transportador de um outro fármaco.
DIFERENÇA ENTRE FÁRMACO HÍBRIDO: No pró fármaco recíproco a ligação covalente é hidrolisável, já em uma hibridação a ligação covalente não hidrolisável. 
	14/05/2018
Beta lactama = amida cíclica
Estruturas das penicilinas, das cefalosporinas, dependendo do que é pendurado nesse anel pode-se ter várias classes.
Penama: Quando tira-se o enxofre e substitui por um carbono, tem-se uma modificação molecular denominada bisosterismo clássico (que é a troca de um átomo), com a troca deste átomo tem-se uma diferença de eletronegatividade logo a reatividade vai ser diferente. Sabe-se que uma ligação entre carbono é mais estável, do que uma ligação carbono-enxofre, logo carbapenema terá uma certa estabilidade maior que penema e penama.
Pode-se expandir o núcleo através da modificação de expansão de anel, com a expansão do anel penâmico obtém-se o anel cefâmico, este vai ter um ângulo maior, logo a tensão de anel será menor e este será mais estável e menos reativo, consequentemente terá uma atividade biológica menor.
Para ter uma maior atividade biológica o mesmo teria que ser menos estável e mais reativo!
Logo sistemas cefâmicos são mais estáveis do que sistemas penâmicos.
Queremos fazer ligação covalente entre o betalactâmico e a transpeptidase da bactéria, portanto qual seria o mais reativo?... O sistema penâmico visto que este tem um anel menor, logo terá uma tensão maior sendo ele menos estável e mais reativo, justificando uma atividade biológica maior e maior facilidade de fazer ligação covalente. 
SISTEMAS PENAMAS E PENEMAS, SÃO DA CLASSE DAS PENICILINAS
SISTEMAS CEFÂMICOS E CEFÊMICOS, SÃO DA CLASSE DAS CEFALOSPORINAS
Penicilina vai ser feita a partir da fermentação de aminoácidos, onde será obtido o grupo farmacofórico.
Nesta amina pode ser adicionado outros grupos, como um grupo benzil, que dará origem a benzilpenicilina. 
A porção amida do anel betalactâmico será hidrolisado pelo ácido presente no estômago. 
Para a criação de um possível transportador: A opção de latenciação, adição de álcool no ácido carboxílico, formando assim éster e água. Permitindo a alteração no tempo de meia vida por exemplo. Via de regra, altera-se Log de P com uma latenciação. Para aumentar a absorção, adiciona-se um grupo apolar. 
Para bactérias Gram +, grupos R apolares. Para bactérias Gram - , grupos R polares.
Se a parede celular de gram – é mais apolar, por que colocando grupos polares temos maior atividade contra essa parede?.. Porque tem se aquaporinas na superfície da célula da bactéria gram -, onde os grupos polares solubilizam o fármaco na água e mesmo vai permear mais nas bactérias. (OIIII????)
Para termos um fármaco ácido-resistente (prevenindo da hidrólise química da administração VO), temos que adicionar grupos eletrofílicos, criando uma diferença de eletronegatividade. 
 Toda vez que temos um grupo lateral com um átomo eletronegativo pendurado, temos uma penicilina planejada para uso VO.
(carga elétrica mais deslocada por efeito indutivo) 
Para termos um fármaco betalactamase-resistente (ou outras enzimas), adiciona-se um grupo volumoso [ver modificação molecular], ao pendurarmos um trambolho teremos impedimento estérico que não permitirá ataque nucleofílico. 
Para termos um fármaco ácido-resistente e betalactamase-resistente, temos que adicionar um grupo grande e eletrofílico (adição de Flúor). 
Para termos uma penicilina de amplo espectro, precisamos de parte polar e parte apolar, ou seja, adição de um grupo funcional que seja anfifílico 
Para bactérias Gram +, grupos R apolares. Para bactérias Gram -, grupos R polares (que façam pontes de hidrogênio e ligação iônica).
PARA BACTÉRIAS MASCULINO = GRAM NEGATIVA = ESTREPTOCOCCCUS
PARA BACTÉRIAS FEMININA = GRAM POSITIVA 
- Normalmente cefalosporina são sistemas cefêmicos e tem se a expansão de anel.