Farmacodinamica II - Anticonvulsivantes

Prévia do material em texto

1 
Crise convulsiva 
Epiléptica 
Sem estímulo claro 
Não-epiléptica 
Provocada 
FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES 
 
Fármacos que controlam a crise convulsiva e a epilepsia. 
 
Epilepsia - Refere-se a um distúrbio da função cerebral caracterizado 
pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões 
 
O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da 
sintomatologia clínica apresentada. 
 
É um transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população. 
 
Convulsão - Alteração transitória do comportamento decorrente do 
disparo rítmico, sincrônico e desordenado de populações de neurônios 
cerebrais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fisiopatologia 
 
Alterações mais freqüentes: 
1. Iônicas 
- aumento do potássio extracelular 
- diminuição do cálcio extracelular 
- aumento da liberação de neurotransmissores 
- aumento da liberação de neuropeptideos 
 
2. Fisiológicas 
- aumento do fluxo sangüíneo cerebral 
- aumento da utilização de glicose 
- alteração do metabolismo oxidativo 
- pH local alterado 
 
 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 3 
 Mecanismos Neuroquímicos 
Exacerbação de fenômenos excitatórios 
 
Input excitatório X Input inibitório 
Aumento do Glutamato/aspartato Diminuição da ação do GABA 
Aumento do no de receptores pós sinápticos 
Aumento das correntes de cálcio 
 
 Etiologia 
Primária: Não há causa anatômica específica 
Secundária: Tumores, hipoglicemia, lesões da cabeça, infecção 
meníngea, retirada de álcool 
 
 
 4 
 
MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES 
1. Fármacos que aumentam a ação do GABA 
 - Benzodiazepínicos: Clonazepam (Rivotril), Clorazepato (Tratamento 
crônico), Diazepam (Tratamento agudo) 
 - Barbitúricos: Primidona (pró-fármaco), Fenobarbital 
 
2. Fármacos que aumentam a liberação do GABA: Gabapentina 
 
3. Fármacos que diminuem a degradação do GABA: -vinil-GABA 
(Vigabatrina) 
 
4. Bloqueadores de canais de Na+: Valproato, Carbamazepina, 
Fenitoína, Lamotrigina 
 
5. Bloqueadores dos canais de Ca2+ do tipo T: Succimidas, 
trimetadiona 
 
6. Bloqueadores do receptor NMDA para glutamato: Felbamato 
 5 
1. Fármacos que aumentam a ação do GABA 
1.1 Benzodiazepínicos 
Principais indicações – Todos os tipos. Diazepam usado por via I.V. 
Para controle do estado de mal epiléptico. 
Clonazepam e clobazam relativamente seletivos como antiepiléticos. 
1.2 Barbitúricos 
- Os barbitúricos possuem atividade depressora não seletiva do SNC 
que produzem efeitos de sedação e redução da ansiedade. 
- Efeito dose-dependente. São medicamentos pouco seguros, uma vez 
que a administração de doses 10-100 vezes maiores que as usadas 
clinicamente causam inconsciência e morte por depressão respiratória 
e cardiovascular. 
- Continuam a ser utilizados como anestésicos (tiopental) e no 
tratamento da epilepsia (fenobarbital). Nem todos os barbituratos 
podem ser utilizados como drogas antiepilépticas, uma vez que muitos 
produzem sedação excessiva em doses antiepilépticas. 
 6 
 
 
 
 
 
Fenobarbital (Gardenal®) 
 
- Potente indutor das enzimas hepáticas metabolizadoras de drogas, 
principalmente do sistema citocromo P-450, podendo causar 
importantes interações farmacológicas. 
 
- Atua facilitando as ações do GABA em múltiplos locais no SNC. 
Parecem aumentar a duração da abertura dos canais regulados por 
GABA. Em altas concentrações também podem ser GABA miméticos, 
ativando diretamente os canais de Cl-. Inibe o subtipo AMPA de 
receptores de glutamato (excitatórios). 
 
Efeitos indesejados 
Sedação, irritabilidade, nistagmo, ataxia, erupção cutânea, anemia 
megaloblástica, osteomalácia, hiperatividade em crianças, agitação 
paradoxal em idosos, tolerância e dependência. 
 
Tratamento da Intoxicação 
Não há antídoto específico. Descontaminação do TGI com lavagem 
gástrica. Não induzir vômitos. Carvão ativado em dose de ataque e uso 
seriado por até 72hs. Alcalinização da urina com bicarbonato de sódio. 
 
 7 
Primidona (Desoxibarbitúrico - Mysoline®) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Uso em associação com outros anticonvulsivantes – carbamazepina e 
fenitoína. 
 
Farmacocinética 
Absorção rápida (3 h) , t1/2 = 5 – 15 h, pouca ligação a proteínas 
plasmáticas 
 
Efeitos indesejados 
Sedação, ataxia, irritabilidade, náuseas e vômitos, diplopia, nistagmo, 
anemia megaloblástica, erupção cutânea 
 
 
 
 
 
 8 
2. Fármacos que aumentam a disponibilidade do GABA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.1. Gabapentina 
- Mecanismo de ação desconhecido. Foi planejada como um análogo 
do GABA, sufucientemente lipossolúvel para atravessar a BHE. Ainda 
não foi plenamente avaliada na clínica 
- Absorção saturável, dependente de sistema transportador de AA; 
relativamente livre de efeitos colaterais (sedação e ataxia). 
* Tratamento da dor neuropática 
 
2.2. Vigabatrina (Sabril®) 
- Age inibindo GABA transaminase de forma irreversível, efeito 
prolongado apesar de meia vida curta. 
- Eficaz nos pacientes que não respondem aos medicamentos 
convencionais 
- Principais efeitos colaterais: sonolência, alterações comportamentais e 
no humor 
 
2.3. Valproato (Depakene®) 
Múltiplo mecanismo de ação: 
 - Inibição de enzimas metabolizadoras do GABA 
 - Aumento do tempo de recuperação do canal de Na+ inativo 
 - Inibição de correntes de Ca2+ do tipo T de baixo limiar 
 
 9 
 
Usos terapêuticos 
Crises mioclônicas 
Diminui as crises de ausência 
Reduz a incidência e severidade das crises tônico clônicas 
 
Efeitos indesejados 
Náuseas e vômitos, sedação, hepatotoxicidade (mais grave em crianças 
pequenas), alopécia, tendência hemorrágica, pancreatite aguda, 
aumento de peso, teratogenicidade. 
 
Farmacocinética 
Absorção rápida, alta ligação a proteínas plasmáticas 
t1/2 = 15 h 
Metabolismo hepático, não estimula enzimas hepáticas 
 
2.4. Tiagabina 
 
Um análogo do GABA que atua ao inibir a captação de GABA. 
Liga-se seletivamente ao transportador de GABA expresso nos 
neurônios e nas células gliais.. Prolonga e potencializa as respostas 
mediadas pelo GABA. 
Efeitos adjuvantes nas crises parciais refratárias e tônico-clônicas. 
 
Farmacocinética 
Rapidamente absorvida por via oral e liga-se extensamente a proteínas. 
É metabolizada principalmente no fígado pela CYP3A. t1/2 de 8h, 
podendo cair para 2-3hs quando administrada conjuntamente com 
indutores enzimáticos como fenobarbital, fenitoína e carbamazepina. 
 
Principais efeitos adversos consistem em sonolência, tontura e 
confusão. 
 
 
 10 
 
3. Bloqueadores de canais de Na+ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3.1. Fenitoína (Hidantal®) 
Mecanismo de Ação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 11 
Usos terapêuticos 
Crises parciais simples e complexas, crises tônico-clônicas e estado 
epiléptico 
* Não é eficaz nas crises de ausência, podendo agravar o quadro 
 
Farmacocinética 
Bem absorvida por via oral 
Cerca de 80-90% do conteúdo plasmático estão ligados a albumina. 
Metabolismo hepático hidroxilação CYP seguida de conjugação com 
glicuronídio 
Possui metabolismo de saturação (ordem zero) com t1/2 (cerca de 20hs) 
aumentada com o aumento da dose. 
Pró-fármaco – uso IM e IV devido aos problemas de solubilidadee pH 
– fosfenitoína. 
 
 
Interações Farmacológicas 
- Salicilatos, fenilbutazona e o valproato inibem a ligação a proteínas 
plasmáticas aumentando a concentração livre do fármaco. 
- É indutora enzimática aumentando a taxa de metabolismo de outros 
fármacos (ex. Anticoagulantes orais, contraceptivos orais, quinidina, 
doxiciclina, ciclosporina, mexiletina, metadona, levodopa, 
barbitúricos). 
 12 
- Inibição do metabolismo da fenitoína: Cloranfenicol, dicumarol, 
cimetidina, sulfonamida, isoniazina 
- Estímulo do metabolismo da fenitoína: Carbamazepina, fenobarbital 
 
Efeitos indesejados 
- Tóxicos: nistagmo, ataxia, sonolência, náuseas, vômitos, desordens 
do movimento, arrítmias cardíacas, hipotensão 
- Idiossincrásicos: dermatites, leucopenia, trombocitopenia, febre, 
agranulocitose, anemia aplásica, eosinofilia, hiperplasia linfóide, lúpus 
eritematoso sistêmico, hepatite 
- Efeitos do uso crônico: hiperplasia gengival, hirsutismo, disfunção 
cerebelar crônica, polineuropatia, distúrbio de funções cognitivas, 
hipocalcemia e osteomalácia, anemia megaloblástica por deficiência de 
folato e vitamina B12 
“Síndrome hidantoínica fetal” Lábio leporino, Alterações cardíacas, 
Diminuição do crescimento, Deficiência mental 
 
3.2. Carbamazepina (Tegretol®) 
Usos terapêuticos 
Crises parciais simples e complexas, crises tônico-clônicas, Neuralgia 
do trigêmio, pacientes maníaco depressivos 
 
 13 
Farmacocinética 
Bem absorvida por via oral, t1/2 de cerca de 30hs, como trata-se de 
potente indutor a t1/2 cai para 15hs com o uso repetido. Pode-se usar 
preparação de liberação lenta. 
 
Interações medicamentosas 
• Estímulo do metabolismo da fenitoína 
• Metabolismo inibido por: Diltiazem, cimetidina,eritromicina, 
propoxifeno, isoniazida 
 
Efeitos indesejados 
Sedação, ataxia, reação cutânea, desconforto grastintestinal, anemia 
aplásica (rara), leucopenia, vertigem, diplopia, nistagmo, tremor, 
mioclonia, icterícia 
 
3.3. Lamotrigina (Lamictal®) 
- Atua sobre os canais de sódio e inibe a liberação de aminoácidos 
excitatórios. 
- Ainda não foi plenamente avaliada na clínica 
- É semelhante à fenitoína, mas parece exercer menos efeitos 
colaterais, com eficácia significativa nas crises de ausência. 
- Terapia complementar a indivíduos refratários a uma medicação 
 
4. Fármacos que bloqueiam canais de Ca2+ do tipo T 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 14 
4.1. Etossuximida (Zarotin®) 
 
Reduz a propagação da atividade elétrica anômala no cérebro 
 
Uso terapêutico 
1a escolha nas crises de ausência 
Importante -Pode aumentar outras formas de epilepsia (convulsões 
tônico – clônicas) 
 
Farmacocinética 
Absorção rápida 
Pouca ligação a proteínas plasmáticas 
T1/2 = 40 – 50 h 
Metabolismo hepático 
Não estimula síntese de enzimas hepáticas 
 
Efeitos indesejados 
Distúrbios gastrintestinais, sedação, soluços, pancitopenia, alteração da 
função hepática, cefaléia, tontura, reação extrapiramidal, alterações de 
comportamento, discrasias sangüíneas, lúpus eritematoso sistêmico 
 
 
5. Fármacos bloqueadores do receptor NMDA 
Felbamato 
- Reduz input excitatório, as evidências sugerem bloqueio dos 
receptores NMDA através do local de ligação da Glicina. 
- Não plenamente avaliado na clínica 
- Indicado para tratamento de epilepsia refratária em crianças 
- Provoca anemia aplásica e hepatite grave em uma taxa 
inesperadamente alta sendo relegada para casos refratários. (3ª linha) 
 
 
 
 
 
 
 15 
Indicações dos Anticonvulsivantes 
 
1. Convulsões tônico-clônicas (grande mal) 
Carbamazepina, fenitoína, valproato, fenobarbital, primidona 
Os fármacos mais recentes são: vigabatrina, lamotrigina, felbamato, 
gabapentina. 
 
2. Convulsões parciais (focais) 
Carbamazepina, valproato. 
Clonazepam ou fenitoína são alternativos. 
 
3. Crises de ausência (pequeno mal) 
Etossuximida ou valproato. 
 
4. Crises Mioclônicas: 
Valproato ou clonazepam 
 
5. Estado de mal epiléptico 
Deve ser tratado como uma emergência: Diazepam + fenitoína IV 
Em lactantes sem veias acessíveis usar via retal 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 16 
 
 17 
 
 18