Farmacocinética: Estudo dos Processos Metabólicos

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Farmacologia I: AULA 1 19/02/2018 – M5
Professor Hugo Caire
FARMACOCINÉTICA
Introdução
Definição: “é o estudo quantitativo e cronológico dos processos metabólicos da absorção, distribuição, da biotransformação e eliminação das drogas.” Em outras palavras é o que o organismo faz com determinada droga/medicamento/fármaco uma vez que é administrada. 
Entre as aplicações práticas da farmacocinética podem ser citadas:
Determinação adequada da posologia com:
Forma farmacêutica (suspensão, cápsula, comprimido, injeção, etc);
Dose indicada no caso clínico;
Intervalo entre as doses;
Via de administração.
É a forma como é administrado o tratamento (a via, quantidade, intervalo, duração do tratamento). Essas informações são consequências da farmacocinética.
Reajuste da posologia, quando necessário, de acordo com a resposta clínica. 
Muitas vezes precisamos fazer ajustes posológicos. Quando temos um medicamento, que por exemplo, deve ser tomado de 12 em 12h sabemos que esse intervalo foi baseado em estudos populacionais (ensaios clínicos) se observando o efeito terapêutico e qual esquema funcionou para a maioria da população. No entanto, existem exceções. Por exemplo, um indivíduo com insuficiência renal não entra nessa média populacional e por isso precisa que sua posologia seja alterada – um dos processos farmacocinéticos, que é a excreção, encontra-se alterado nesse paciente e todos esses parâmetros. Logo, sua dose, intervalo, etc serão diferentes – precisa de uma forma específica.
Posologia em situações especiais, como, por exemplo, em pacientes com insuficiência renal, em hemodiálise ou em diálise peritoneal, no tratamento de intoxicação aguda por medicamentos.
Interpretação de resposta inesperada ao medicamento, como, por exemplo, ausência de efeito terapêutico ou presença de efeitos colaterais pronunciados. 
Melhor compreensão da ação das drogas, pois a intensidade e a duração dos efeitos terapêuticos e tóxicos das drogas dependem da absorção, distribuição, metabolismo e eliminação. 
Pesquisa de aspectos da farmacocinética clínica de medicamentos novos, como por exemplo, a meia-vida, clearence renal, volume aparente de distribuição, alterações de biodisponibilidade, etc. 
A absorção, distribuição, biotransformação e eliminação fazem parte de um mesmo processo biometabólico. Muitas das vezes ocorrem de maneira simultânea, sobrepostas umas às outras. De uma maneira geral, todo fármaco administrado acaba sendo eliminado, mas quando e como é bastante variado. 
Processos Metabólicos – parte I
ABSORÇÃO
Na maioria das vezes, é o primeiro processo que acontece. A absorção é o processo que tem como finalidade/consequência principal transferir o fármaco do lugar onde é administrado para os fluidos circulantes, principalmente a corrente sanguínea. Se tomamos um comprimido, por exemplo, que inicialmente é levado ao estômago, o processo de absorção se dá no local onde ele passa da luz do TGI para a corrente sanguínea. Esse processo pode ocorrer em qualquer lugar do corpo, dependo do local da administração e das características físico-químicas do medicamento. 
Fatores relacionados ao fármaco:
Solubilidade
Grau de ionização
Tamanho e forma da molécula
Estereoquímica
Organismo:
Características da membrana biológica
Meio/microambiente onde essas membranas estão inseridas, onde ocorre o processo de absorção 
A principal composição da membrana plasmática é lipídica (fosfolipídica) e é a barreira derradeira que separa o meio externo do meio interno do nosso organismo. Para que o fármaco entre no nosso organismo, ele precisa ultrapassá-la. 
A característica de solubilidade que um fármaco deveria ter para penetrar mais facilmente e ser absorvido pelo nosso organismo seria a lipossolubilidade. Quanto mais lipossolúvel, mais facilmente ele atravessa a membrana plasmática já que se dissolve no lipídeo, passa pela membrana e vai para o interior da célula. No entanto, não existe um único fator determinante dessa velocidade/facilidade com que o fármaco vai passar a membrana, mas sim vários fatores combinados. Muitas das vezes temos fármacos que não são tão lipossolúveis mas tem outras características que facilitam a sua passagem e vice-versa – mas no geral, quanto maior a lipossolubilidade, maior a facilidade na passagem. 
O nosso organismo é feito principalmente de água, então o nosso meio extracelular é aquoso. Uma substância que tem muita dificuldade de ficar no meio aquoso também terá muita dificuldade de interagir e chegar perto/ultrapassar membranas. Então, o fármaco não pode ser completamente hidrofóbico, pois não se solubiliza aos nossos fluidos. 
Mecanismos de transporte através de membranas 
Difusão passiva ou facilitada: do meio mais concentrado para o menos concentrado (partículas dissolvidas) - é o principio básico de absorção dos fármacos através da membrana biológica para a maior parte dos medicamentos. Também depende muito da solubilidade do medicamento. 
Além disso, também existe uma outra questão que é o grau de ionização dessas moléculas. A maior parte dos medicamentos que utilizamos são sais de ácidos ou bases fracos. Quando temos um sal, com uma característica ácida ou básica, ele sempre se comportará de acordo com o componente que o deu origem. A forma ionizada tem um maior grau de hidrossolubilidade, pois a água é um dipolo (H+ e OH-) e assim interage com a substancia. Já a forma não ionizada, a substância tem uma maior dificuldade de interação com a água. Logo, quanto mais ionizado, mais solúvel em água. Mas, por outro lado, quanto mais ionizada, mais difícil é a ultrapassagem da membrana, pois a membrana tem carga – é negativa pelo lado de dentro e positiva, fora. Ao mesmo tempo que a ionização também é um fator muito importante para se colocar em solução, muita ionização atrapalha a passagem da molécula pela membrana. 
Todas as substâncias anestésicas são bases fracas, sais de bases fracas. O local que está inflamado, usando o exemplo de abscesso, tem um pH extremamente ácido. Quando o anestésico local é injetado, ele ioniza muito pois é básico e está em um ambiente ácido e dessa forma ioniza em excesso. Quando isso acontece, sua passagem pela membrana biológica é dificultada e para que exerça a sua função anestésica ele precisa entrar em um resíduo de tirosina que está na parte interna do receptor de sódio preso na membrana, bloqueando o canal. Dessa forma, não deixa passar a corrente de sódio, não há despolarização neuronal, não há dor. Nesses casos não são indicados anestésicos locais já que o excesso de ionização não permite que o medicamento exerça o seu efeito. Além disso, essa substância poderá ser absorvida e quando é, pode causar efeitos arritmogênicos (excesso de anestésico). 
Usando o exemplo da aspirina (AAS – sal de ácido fraco), quando administrada via oral é encaminhada primeiramente para o estômago, que é um ambiente ácido e nesse local, ela encontra-se menos ionizada. Quando ela passa para o intestino delgado, um ambiente por volta de pH 7, sofre ionização. Como se sabe, a ionização atrapalha a absorção o melhor local de absorção da aspirina deveria ser o estômago. No entanto, não é dessa forma, pois a forma molecular do AAS, sua forma não ionizada, é altamente insolúvel, ou seja, ela não entra em solução aquosa (vira pó). Esse pó não consegue ser absorvido e por isso a absorção no estomago é muito baixa. Mesmo que fique ionizada no intestino, ainda sim o grau de ionização naquele ambiente vai permitir que uma fração maior seja absorvida em comparação ao estomago. A aspirina é uma exceção. 
O tamanho e a forma da molécula também estão diretamente relacionados ao transporte pela membrana – moléculas muito grandes não conseguem ultrapassá-las. Um exemplo típico são as proteínas complexas, as quais são quebradas em pequenas partes. Os medicamentos, em geral, apresentam moléculas pequenaspara que possam ser facilmente absorvidos. 
Todos esses fatores combinados – solubilidade, grau de ionização, tamanho e forma da molécula, que darão uma resultante que dirá se o fármaco vai conseguir ser bem absorvido. 
Algumas substancias podem ser absorvidas através de processos facilitados ou ativos, ou seja, temos um ligante na membrana (na maioria das vezes proteínas) que se liga a substancia e essa ligação através do gasto de energia direto ou indireto faz com que a mesma seja transportada para dentro da célula. Nessas situações, às vezes, acontece que somente um dos isômeros do fármaco consegue ser devidamente ligado ao transportador. Quando isso acontece, há um impacto no efeito da substancia e na quantidade absorvida. Essa questão da estereoquímica não é uma regra geral, mas podem existir situações específicas em que a mesma possa atrapalhar os processos de absorção e transporte dentro do organismo. 
Por outro lado, pensando nas questões do organismo, as membranas biológicas são diferentes em diferentes locais no corpo – ex.: a membrana biológica do estômago tem microvilosidades e fenestras, que são características que facilitam a absorção; já o epitélio da pele é queratinizado, estratificado, cheio de junções já que a sua função é proteção, sendo dessa maneira, um local muito mais difícil para absorção. Dessa maneira, uma mesma substancia pode ser bem absorvida no intestino e mal absorvida na pele em função das diferenças da membrana biológica. Além disso, locais altamente vascularizados tem no geral uma maior taxa de absorção. Os fármacos também podem ser absorvidos através de fagocitose e pinocitose, são exceções (não é importante). 
A lipofilicidade é medida através do coeficiente de partição óleo e água e irá nos dizer o quão lipofílica ou hidrofílica a mesma é. O coeficiente de ionização, chamado de pKa, dá as características da substancia, ou seja, se ela é um ácido ou uma base. 
Locais de absorção 
TGI: vias enterais – são as vias que utilizam qualquer parte do trato gastrointestinal, que se inicia na boca a termina no ânus. 
Mucosa bucal: uma substancia já pode ser absorvida na boca – ex.: nicotina, cocaína, substâncias esteroidais. Nesse local a mucosa é simples e muito vascularizada, é um ambiente propicio à absorção;
Mucosa gástrica: água, pequenas moléculas, drogas de natureza ácida fraca – ex.: aspirina (exceção) e fenobarbital;
Mucosa do intestino delgado: principal local de absorção de todo TGI – é uma mucosa especializada nesse processo. Todos os tipos de transporte atuam nessa região. 
Mucosa retal: é um local importante. Há 2 plexos principais de drenagem venosa no reto: um plexo que drena diretamente para o sistema cava e um que drena diretamente para o sistema porta (“meio a meio”). Drogas que tem um efeito de primeira passagem muito grande quando tomado por via oral, por via retal esse efeito é diminuído pois só 50% do que é absorvido passará pelo fígado. Muitas das vezes, a opção de fazer por via retal, é para evitar o fígado. 
Efeito de primeira passagem: quando tomamos um remédio via oral, seu principal local de absorção provavelmente será o intestino delgado. Quando ele cair na corrente sanguíneo, o sistema venoso que será responsável pela drenagem intestinal é o sistema porta, que é encaminhado para o fígado e de lá para cava e coração. Vamos dizer que um paciente está tomando um medicamento para dores de cabeça. Para que essa dor seja diminuída, precisa chegar até a cabeça. O fígado tem uma função muito importante que é a metabolização de tudo que está presente no sangue, inclusive de fármacos. Vamos assumir que esse medicamento tenha uma taxa muito elevada de metabolismo hepático, ou seja, quando ele passa pelo hepatócito acaba sendo completamente metabolizado. Dessa maneira, quase nenhum medicamento chegará até a cabeça e com isso o efeito será muito diminuído. À essa perda de efeito quando a droga passa pelo fígado, chamamos de efeito de primeira passagem, pois na primeira vez que ele passou pelo fígado já foi destruído. Quando a administração é sublingual, o efeito é muito mais rápido pois após ser absorvido, o fármaco cai na circulação sanguínea, chega a nível de cava superior, vai ao coração e é bombeado pelo mesmo. 
Trato respiratório
Mucosa nasal – cocaína e heroína
Mucosa traqueal e brônquica
Alvéolos pulmonares – membrana biológica de fácil travessia (epitélio pavimentoso simples), grande superfície de absorção, rica vascularização sanguínea. 
É um local de absorção de substâncias principalmente gasosas ou que são voláteis. 
Pele
Região subcutânea e intramuscular
Mucosa genitourinária – vaginal, uretral, vesical
Mucosa conjuntival
Peritônio
Medula óssea
Principais vias de administração
ORAL
É a via que representa basicamente a absorção que acontece ao longo do TGI, do estômago até o intestino delgado principalmente. É a via mais importante utilizada, já que tem uma série de questões muito práticas. 
Pontos positivos:
Muito fácil/prática 
Não causa dor 
É barata 
Margem de segurança: ao tomar uma dose exagerada de determinado medicamento que pode ser tóxico, há um lapso de tempo entre a administração e o efeito. Durante esse tempo, pode ser tomada uma providência – ex.: lavagem estomacal, carvão ativado para eliminação, manobras que contornem a dose excessiva. 
Pontos negativos:
Não há precisão na dose: nunca se tem certeza do quanto foi absorvido – esse processo depende do que está no TGI no momento da administração do medicamento, na velocidade de transito intestinal, de esvaziamento gástrico, do pH do suco gástrico, ou seja, depende de diversos fatores que não podem ser controlados. Dessa maneira, é uma via errática;
Não serve para situações de emergência/urgência: o efeito surge de 20/30 minutos;
O paciente precisa cooperar: nem sempre isso acontece – paciente comatoso, criança; 
Efeito de primeira passagem;
SUBLINGUAL
Pontos positivos:
Evita-se o efeito de primeira passagem;
Local de boa absorção;
Alta vascularização;
Epitélio simples;
Drenagem direta para a veia cava superior.
Pontos negativos:
Área de absorção é pequena: massa de medicamento é limitada;
RETAL
Pontos positivos:
Evita parcialmente o efeito de primeira passagem;
É muito boa para pacientes que estão vomitando ou incapazes de tomar por via oral;
Boa para pacientes não cooperativos: aplicação sem o paciente estar consciente – crianças com dificuldade de engolir;
PARENTERAL
É utilizada quando o fármaco não é bem absorvido pelo TGI ou quando se precisa de efeitos específicos, muito rápidos, absorção mais controlada ou mais lenta. Também é usada para agentes como a insulina, que são instáveis no TGI.
Pontos negativos:
Limitação de volume;
Não pode usar substâncias muito agressivas: abscesso; 
Causa dor;
Uso de seringa, agulha;
Alguém para aplicar.
INSTRAMUSCULAR
Pontos positivos:
É uma via excelente para situações se urgência e emergência: absorção muito rápida e precisa;
Excelente opção quando a substância em questão só é solúvel em veículo oleoso – ex.: benzetacil.
INTRAVASCULAR/INTRAVENOSA
Pontos positivos:
Via boa para doses precisas;
Efeito imediato: em segundos; 
Precisão do fármaco administrado: não há absorção pois já está na corrente sanguínea – pula essa etapa;
Situações de emergência.
Pontos negativos:
Precisa de um profissional para administrar;
Seringa estéril, assepsia;
Risco de induzir efeitos adversos graves se a dose aplicar estiver errada;
Reações alérgicas;
Dolorosa.
OUTRAS VIAS
Inalatória: intenção de efeito concentrado no trato respiratório, no entanto acaba sendo sistêmico. Remédios para asma atuam no coração;
Intranasal: via tópica – resfriados; 
Tópica: colírio de antibiótico em caso de conjuntivite bacteriana; 
Transdérmica: absorção ocorre na derme.
Processos Metabólicos – parte II
DISTRIBUIÇÃO
Uma vez que a substância caiu na circulação sanguínea, ou seja, foi absorvida, ela começa a ser levada para tecidos e órgãos. A distribuição tem duas características fundamentais, primeiropodemos identificar duas fases distintas da distribuição, a primeira fase, fase inicial, e a segunda fase. A fase inicial é aquela onde os órgãos que são vastamente irrigados (coração, fígado, cérebro) recebem a maior parte do medicamento – recebem a maior fração do débito cardíaco. A segunda etapa são aqueles tecidos e órgãos que são menos vascularizados (pele, gordura, músculos) e, portanto, recebem uma fração menor do débito cardíaco. A distribuição é uma absorção no sentido reverso: a substância encontra-se no sangue e passa para o tecido. 
Tudo que foi falado na parte de absorção também serve para a distribuição – o grau de ionização, se o local é mais ou menos vascularizado, se a substância é lipossolúvel ou menos lipossolúvel, tudo isso influencia da mesma forma, porém, lembrando que o sentido do movimento é inverso (sangue para tecidos). Além disso, o processo é regido pelos mesmo fatores que influenciam na absorção. 
Fatores que modificam a distribuição:
Propriedades físico-químicas da substância (hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico);
Nível de proteínas plasmáticas;
Maior ou menos grau de vascularização de determinadas áreas do organismo;
Composição aquosa ou lipídica dos órgãos e tecidos;
Capacidade de biotransformação do organismo.
Ex.: anestésicos gerais
São drogas cujo o efeito é muito claro e evidente. São drogas com características físico-químicas particulares e extremas, eles são altamente lipossolúveis. A razão para isso é que o anestésico age no SNC, ou seja, ele precisa penetra-lo. No SNC existe uma barreira de proteção chamada de hematoencefálica, e por isso substâncias que saem do sangue e vão para o cérebro sofrem uma certa dificuldade pois o endotélio vascular do cérebro é “grudado” com as células de adesão, fazendo com que não haja espaço intercelular. O único caminho possível, então, é transcelular. Só substância que apresentam uma alta lipofilicidade conseguem atravessar a célula de um lado para o outro. Uma dose de anestésico dura no geral, de 15 a 20 minutos e depois desse tempo, o paciente acorda. Durante uma cirurgia, é necessário que a manutenção de doses seja feita. Essas substâncias tem uma meia-vida, que é o tempo que a concentração plasmática demora para sair de um ponto X para X/2. A maioria dos anestésicos tem uma meia-vida de 6h-10h, porém, o seu efeito passa em poucos minutos e isso acontece por causa de um processo de distribuição. Ao injetar um anestésico, que é altamente lipofílico, devemos lembrar que existe uma primeira fase do processo de distribuição: os órgãos que recebem um maior aporte sanguíneo recebem a maior parte da droga. O medicamento que é lipossolúvel, que tem afinidade por lipídios, tenderá a se deslocar para o tecido adiposo (rico em gordura). Pelo que se sabe do processo de distribuição, esse tecido não recebe o medicamente assim que ele é administrado (demora um certo tempo para isso acontecer) – vai acumulando depois. No entanto, ao administrar o anestésico geral ao paciente, ele apaga na hora o cérebro é muito vascularizado (órgão nobre, participa da fase inicial de distribuição) e um dos tecidos com as maiores taxas de gordura – bainha de mielina. O anestésico se liga a essa gordura e interage com a mesma “desligando” os neurônios, sua atividade neuronal. Se for administrado em excesso, pode ser fatal já que interfere diretamente nas funções autônomas – respiração, batimento cardíaco. 
Uma grande quantidade de medicamento que passou pelo cérebro ficou presa lá, mas mesmo assim ainda é encaminhado para os outros órgãos. Em seguida, após a fase inicial, se inicia a segunda fase em que a droga é distribuída para outros tecidos. Quando vai para os tecidos, a concentração plasmática começa a reduzir assim como a concentração do anestésico no cérebro, diminuindo ao ponto de não ser mais capaz de inibir completamente as funções superiores = o paciente acorda. A droga ainda está no organismo e permanecerá de 6-10h, porém, ela não está mais no cérebro e sim em outros tecidos. O efeito anestésico acaba de 15-20 minutos por conta do efeito de distribuição. 
Ressaca anestésica: o paciente fica um pouco zonzo após cirurgia – é resultado da quantidade de anestésico que está acumulado no corpo. O anestésico acumulado nos tecidos começa a voltar para o sangue para ser excretado, dessa forma a concentração cerebral sofre um leve aumento deixando o paciente sonolento/agindo em seu SNC. Uma pessoa obesa acumula muito anestésico e por isso, o pós-operatório acaba sendo mais difícil fazendo com que o paciente tenha náuseas, tremores, entre outros. 
Concentração plasmática de proteínas
A concentração plasmática de proteínas pode influenciar bastante no processo de distribuição e no efeito do fármaco. A maior parte dos fármacos acaba tendo algum grau de ligação à proteína plasmática. Exemplo: temos um paciente com síndrome nefrótica/cirrose/desnutrição proteico calórica severa, ou seja, um paciente que tenha uma hipoproteinemia e vamos imaginar que lhe seja administrado uma dose (10mg, supondo que nessa dose existem 20 moléculas) de um medicamento qualquer. Supondo que esse medicamento tenha uma taxa de afinidade para proteína plasmática e que dessas 20 moléculas administradas, 15 ficam ligadas à albumina e 5 ficam livres no sangue. Essas 5 moléculas que serão distribuídas e farão o efeito do medicamento, enquanto as outras 15 permanecem presas à albumina – em um indivíduo normal. Imaginando essa mesma dose agora em um paciente com síndrome nefrótica e que ele tenha uma concentração de albumina muito pequena, neste caso, em vez de termos 15 moléculas ligadas à albumina, teremos apenas 8. Agora são 12 moléculas livres e essas moléculas que farão efeito sistêmico. Os efeitos entre esses pacientes serão diferentes, ou seja, será muito mais exacerbado do que em um paciente normal. Nessa situação, deve ser feita a correção posológica – o paciente pode ter efeito tóxico. Logo, os níveis plasmáticos de proteína podem influenciar na dose do medicamento administrado. 
Isso pode gerar, inclusive, um tipo de interação medicamentosa. Existe um tipo de interação medicamentosa que está relacionada à interação com a proteína plasmática. 
Tipo de interação com drogas com alta afinidade pela albumina (tipo A de interação com albumina) – Ex.: um paciente utiliza dois medicamentos – medicamento A: 20 moléculas (dessas 20, 18 se ligam à albumina e 2 fazem efeito – dose ajustada para se ter o efeito de 2 moléculas); medicamento B: compete com sítios de ligação da droga A na albumina. Então, quando as duas são administradas ao mesmo tempo, uma compete com a outra para se ligar à albumina plasmática. Supondo que nessa situação, a droga B tenha conseguido deslocar a droga A e em vez de 18 ligadas, ficaram 16 e 4 livres – a quantidade de droga livre foi dobrada, ou seja, o efeito pode ser aumento de forma substancial. Então, a droga B pode aumentar o efeito da droga de uma maneira importante, inclusive tornando a droga A tóxica ao paciente. 
Ex2.: a droga A, 20 moléculas, liga 4 moléculas à albumina e 16 ficam livres: o efeito da droga A é baseado em 16 moléculas livres. A droga B compete com a droga A pela ligação com a albumina, e quando as duas estão juntas há um leve deslocamento e em vez de 4 ligadas, ficam apenas 2 e 18 moléculas ficam livres. A chance de se ter um problema é muito baixa, pois a fração livre não foi muito aumentada. Nessa situação o risco de interação medicamentosa é pequeno.
Volume de distribuição
Também é um parâmetro farmacocinético. Em função da capacidade de distribuição da droga pelos tecidos, podemos ter uma ideia de aonde ela está se distribuindo utilizando esse parâmetro. Com isso podemos ter várias informações sobre os movimentos da droga no organismo. Em função de suas características, como ela se distribui, esse volume de distribuição nos informa a respeito disso. Ex.: uma droga cujo volume de distribuição é 5 litros. Através de parâmetros fisiológicos conseguimos distinguiros compartimentos corporais e seus volumes, e descobrir onde essa droga está. Nesse caso, podemos dizer que ela se encontra no plasma, que tem cerca de 5 litros. Ex2.: temos uma droga cujo volume de distribuição é 700 litros. Isso é possível porque ela ficou presa em tecidos e saiu de solução – ex.: um recipiente com determinado volume. Foram colocados 10mg da substância nesse recipiente e depois pegou-se uma amostra para medir a concentração da droga no volume distribuído. Foi medida uma concentração de 20mg/L – temos 0,5L de volume. Vamos dizer que em outro recipiente colocamos carvão ativado, que tem a propriedade de se ligar ao fármaco. Ao entrar em solução, uma parte ficou ligada a ele e então a concentração no líquido diminuiu, de 20 para 2mg/L. Se focarmos no volume aparente que ela se distribui, em vez de 0,5L achamos 5L. o volume aparente é de 5L, enquanto o volume real é de 0,5L. 
Vamos dizer que estamos em uma situação em que o paciente está intoxicado por uma droga, cujo volume de distribuição é de 700L. Pode-se pensar em uma hemodiálise, no entanto, não irá funcionar porque há uma concentração muito pequena dela no sangue. Esses locais onde essas moléculas ficam localizadas e não estão necessariamente fazendo efeito, são sítios de armazenamento. À medida que a parte livre da droga está sendo transformada, metabolizada, excretada, as drogas que estão guardadas vão ser redistribuídas e vão voltar a assumir o local das que foram excretadas, e assim o efeito será mantido. 
Um paciente está intoxicado com uma droga, cujo volume de distribuição é 700L. Pensa-se em fazer uma hemodiálise, no entanto, não adiantará, pois a concentração presente no sangue é muito pequena – sua maior parte está alojada nos tecidos. Esses locais aonde a molécula fica localizada e ela não está necessariamente fazendo efeito, são chamados de sítios de armazenamento. Em geral, essas moléculas com alto volume de distribuição têm locais de armazenamento grande, pois ficam guardadas e sem fazer efeito naquele momento. À medida que as drogas livres são transformadas, metabolizadas, excretadas, as que estão guardadas vão sendo redistribuídas e assumirão o lugar daquelas que foram excretadas. Dessa forma, o efeito vai ser mantido e isso vai se perpetuando até que o ciclo de armazenamento se esgote. 
Nível mínimo efetivo da droga: é a menor concentração onde o efeito começa a aparecer – cerca de 20 minutos após a administração do medicamento.
Janela terapêutica: intervalo entre o mínimo e o máximo; efeito desejável da droga.
Nível plasmática máximo tolerável: a partir desse ponto, a droga começa a ter efeitos tóxicos
O nível plasmático é só uma forma de monitorar as concentrações de um medicamento, o que importa para o efeito acontecer (no caso do anestésico) não é a quantidade de droga que está no plasma, mas sim a quantidade de droga que está no cérebro. Mas a partir do plasma, sabemos o que está presente no plasma. 
Processos Metabólicos – Parte III
METABOLISMO
Toda vez que introduzimos um fármaco no organismo, é possível que o nosso corpo consiga modifica-lo quimicamente e transforma-lo em um derivado, processo chamado de biotransformação ou metabolismo. Isso acontece através de reações químicas e o motivo para que isso aconteça é para que seja possível excreta-los – os fármacos são substâncias que não estão presentes naturalmente no nosso corpo, por isso são criados derivados para facilitar a sua excreção. Cada substancia química terá suas vias metabólicas especificas (produtos de transformação). De uma maneira geral, podemos agrupar as reações de biotransformação em dois grandes grupos: reações de fase 1 e reações de fase 2. As reações de fase 1 são várias, mas as principais são: oxidação, hidroxilação, desalquilação e desaminação. Já quando falamos das reações de fase 2, a mais comum de todas é a conjugação. 
Via metabólica AAS: o ácido acetilsalicílico será processo, principalmente no fígado, onde sofrerá uma reação de fase 1: desacetilação, que é a perda de um acetato, virando ácido salicílico. Por sua vez, esse ácido sofre uma conjugação com ácido glicurônico formando glicuronídio do salicilato. Essa forma conjugada é a forma principal excretada pela urina do paciente. Então, percebemos que o AAS ao ser metabolizado, passa por reações de fase 1 e 2 para ser excretado. 
As reações de fase 1 são reações que tornam as substâncias administradas mais facilmente reativas, capazes de reagir com mais substâncias químicas. O AAS, por exemplo, não reage com ácido glicurônico, porém, reage com ácido salicílico. Isso pode acontecer pela retirada de um acetato, oxidação, desalquilação, onde ocorrem mudanças das cargas elétricas e assim as reações são facilitadas, e além disso produz-se um composto mais facilmente excretado. Isso acontece porque o composto formado, usando o exemplo do glicuronídio do salicilato, é uma molécula complexa/maior e tem uma maior dificuldade de ser reabsorvida pelo próprio organismo – não é capaz de atravessar a membrana biológica. Do ponto de vista farmacodinâmico, em geral, o efeito da substância é perdido, pois não consegue agir no alvo metabólico. As reações podem acontecer em qualquer lugar, dependendo da droga em questão – o lugar mais comum é o fígado (é diferente do efeito de primeira passagem, que é a consequência da droga sofrer uma reação de inativação muito forte quando passa pelo fígado. O que vai fazer a droga ter um grande efeito de primeira passagem é a taxa dessa reação no fígado). 
Nas reações de fase 1, algumas drogas podem ter o seu efeito aumentado – chamadas de pró-drogas. Nesse caso, a substância administrada não é a que fará efeito, mas sim o seu produto da reação de fase 1. Algumas drogas sofrem reação de fase 1 e o efeito biológico não é alterado, mas a maior parte delas tem o efeito reduzido. No entanto, praticamente todas as drogas que sofrem reação de fase 2 perdem o seu efeito biológico. Nem todos os fármacos passam por esses processos, mas a maioria sim. Existem drogas que não passam pela reação de fase 1, ou seja, são diretamente conjugadas (reação de fase 2) e existem outras que sofrem apenas reações de fase 1, que já são excretadas na forma do produto dessa reação sem sofrer conjugação, assim como existem drogas que não passam por nenhuma das duas – entra e sai do organismo da mesma forma. De uma maneira genérica, à medida que se passa as reações de fase 1 para fase 2, há um aumento da hidrofilicidade da molécula para que essa possa entrar em solução na urina, ter dificuldade para atravessar a membrana biológica, de interagir com proteínas com alvos moleculares no organismo e ser excretada mais facilmente. Cada droga tem um tempo especifico para ficar no corpo, isso depende do tempo de meia vida. Existem drogam que são metabolizadas muito lentamente, que podem ficar de semanas a meses no organismo assim como existe outras que são metabolizadas muito rapidamente. A taxa metabólica depende muito da meia vida, ou seja, do tempo que ela faz efeito no corpo. 
Indução enzimática
As enzimas hepáticas utilizadas nos metabolismos das drogas estão sendo expressas em determinadas quantidades, podendo ter a sua expressão modificada por fatores externos que possam alterar as expressões desses genes. Algumas drogas metabolizadas pelo fígado tem a capacidade de induzir a expressão de enzimas hepáticas. Vários analgésicos, anticonvulsivantes, hiperglicemiantes, sedativos podem induzir o aumento da enzima hepática que metaboliza alguns fármacos, inclusive estimular a sua própria biotransformação (pode levar a uma resistência ao fármaco, ou seja, com o tempo o efeito é reduzido – perda do efeito). Podemos dar um fármaco a um paciente que aumenta a taxa metabólica hepática dele mesmo, mas diminui o efeito de uma outra droga que ele está tomando. Com a indução enzimática, aumenta-se a velocidade de biotransformação hepática da droga, ou seja, aumenta-se a velocidade da produção dos metabólitos da droga, aumenta-se a sua depuração plasmática (retirada do fármaco do plasma),diminui-se a meia vida sérica, e consequentemente os efeitos farmacológicos. Em geral, o citocromo P450 é o sistema enzimático mais facilmente envolvido nisso, ou seja, se sua expressão for alterada rapidamente o metabolismo de várias drogas é afetado. Muitas drogas fazem indução enzimática. O contrário também é possível, existem medicamentos onde o efeito oposto é visto: uma droga pode diminuir a expressão das enzimas hepáticas e diminuir a taxa metabólica de um outro fármaco. Se uma droga diminui essa expressão, ela inibe essas enzimas microssomais, diminui a velocidade de produção de metabólicos, diminui a depuração, aumenta a meia vida, aumenta as concentrações séricas e os efeitos farmacológicos de um outro medicamento. Nesses casos é necessário que esse outro fármaco tenha suas doses diminuídas. Essa também é uma forma de interação medicamentosa. 
A expressão enzimática do paciente pode voltar ao normal, é um processo totalmente reversível, desde que a exposição à droga que induziu essa modificação da expressão seja retirada e isso irá depender do tempo de exposição, da droga em questão, mas em poucos dias isso desaparece. 
Inibidores da biotransformação de dorgas:
Exposição aguda ao etanol
Cloranfenicenol e alguns outros antibióticos
Cimetidina
Dissulfiram
Propoxifeno
Enzimas que sofrem interferência de inibidores:
Colinesterases
Monoaminooxidase (MAO)
Aldeído desidrogenase 
Álcool desidrogenase
Citocromo P450
OBS.: O microssomo é uma organela, mas é uma organização de estruturas celulares que conjugam um determinado grupo de proteínas com atividades muito relacionadas ao processamento de substancias químicas e proteínas, que está presente em basicamente todas as células do organismo. Quanto maior a atividade metabólica de um determinado tecido, maior é a sua expressão. No hepatócito há grandes quantidades de microssomos. 
A nossa capacidade metabólica não é fixa ao longo da vida, é variável. É muito menor na infância do que na vida adulta, porém volta a declinar na idade avançada. Isso também é importante, pois em função dessa característica, algumas drogas (a maioria) precisam ter suas doses ajustadas nos extremos da vida. Inclusive, algumas não podem ser utilizadas em determinadas fases da vida. Por exemplo, o clorofenicol (um antibiótico) que é excretado do corpo por um processo de conjugação hepática – demora muito tempo a atingir uma quantidade significativa. Se for dada essa substância para um bebê, de até 2 anos, ele tem uma chance muito grande de fazer uma intoxicação chamada de síndrome do bebê cinzento. Isso acontece porque esse fármaco começa a se acumular, pois o fígado não consegue conjugar para excretar, e então ele começa a levar à toxicidade do SNC, começando também a se acumular na pele deixando a pele cinza e à lesão hepática – o bebê sofre convulsões. A correção da dose deve ser feita de acordo com as taxas metabólicas, não pelo peso. 
Processos Metabólicos – Parte IV
ELIMINAÇÃO
Excreção e processos metabólicos que inativam a droga – ambos terminam com a ação da droga no organismo. São excretados, majoritariamente, por via renal. O segundo maior sistema é o hepatobiliar (eliminado na secreção biliar), podendo ser por várias outras vias de eliminação, como pulmonar. 
Vias de eliminação:
Excreção renal – principal via
Excreção pelo sistema hepatobiliar
Excreção pulmonar (anestésicos gasosos)
Suor (salicilator), saliva (fenitoína), lágrimas, leite materno (amiodarona, aspirina), fezes e secreção nasal
Outra via: diálise – eliminação extracorpórea – não apresentam importância farmacocinética. 
Ex.: rifampicina – fezes/ Digoxina
O leite materno tem importância médica, pois o bebê pode ser exposto à uma concentração da droga e se ela tiver uma capacidade metabólica pequena, pode se intoxicar com a mesma. Um exemplo mais raro é a questão do suor/lágrima, alguns medicamentos (antibióticos) têm uma coloração vermelha/rosa escura e são excretados em algum grau nas lágrimas e suor. Quando administrado, deve-se informar ao paciente para não utilizar roupas brancas (pode suar cor de rosa) e que se chorar as lágrimas sairão com uma coloração avermelhada. 
Princípios que regem a excreção das drogas
Se temos uma molécula altamente lipofílica, pequena, pouco complexa, ela será majoritariamente excretada por via hepatobiliar. Por outro lado, se temos uma molécula altamente hidrofílica, maior, mais complexa e conjugada a sua eliminação majoritária será pela urina. 
Rim
As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons
O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomérulos que filtram parte do plasma
Muitas substancias também são secretadas nos túbulos proximais
A maior parte da água é reabsorvida ao longo do néfron, sequencialmente pelos túbulos proximais, distais e coletores
Numerosas substancias também podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular e liberadas no líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma
EXPERIMENTO
Foi feito um experimento com 3 indivíduos e para eles era dado um comprimido de aspirina. Um deles tomava a aspirina com um copo contendo 2 comprimidos de vitamina C, para o outro dava-se aspirina acompanhada de bicarbonato de sódio (uma colher) e para o último era dado água e aspirina somente. De meia em meia hora era coletada a urinas dos 3 voluntários, para que se fosse medida a quantidade de aspirina excretada na urina durante um período de 4 horas e fazia-se uma curva comparando a excreção. 
O voluntário que tomava a aspirina (AAS) com vitamina C (ácido ascórbico, altamente hidrofílico) tomava dois compostos ácidos. Se colocamos um ácido em um pH ácido, a molécula fica menos ionizada e ela é mais facilmente permeável na membrana. Então quando a aspirina era encaminhada até a cápsula de Bowman, filtrada e chegava até o túbulo que estava ácido, por conta da vitamina C, ficava na forma molecular mais facilmente permeável pela membrana e era então reabsorvida, voltando para a circulação. A taxa de excreção da aspirina nesse individuo comparada com o controle, que só ingeriu água, era menor. No caso do indivíduo que ingeriu bicarbonato, essa substância vai alcalinizar a urina fazendo com que a aspirina ionize. Se ela ioniza, fica menos permeável à membrana então o que é filtrado tem mais dificuldade de ser absorvido, então a quantidade excretada acaba sendo maior. 
Outro exemplo é a tentativa de suicídio com barbiturat – um sedativo, ansiolítico forte e raramente é fatal. O tratamento é muito pouco complexo, pega-se uma veia periférica, soro e um pouco de bicarbonato. Para eliminar esse ácido, é necessário apenas alcalinizar a urina, onde ele será totalmente excretado e em cerca de 2h o paciente já está bem. 
Excreção biliar
É outro grande exemplo de excreção. Nessa situação, a excreção acontece principalmente para drogas que são muito lipofílicas. São eliminadas sob a forma de emulsão com os ácidos biliares – eliminação nas fezes. Tipicamente, essas drogas, por serem muito lipossolúveis, têm uma grande dificuldade de serem excretadas pois toda vez que são eliminadas, como têm uma grande facilidade de ultrapassar a membrana, um pouco é reabsorvido para o organismo. Esse processo é chamado de recirculação enterohepática, muito comum nesses fármacos. O exemplo mais típico são os hormônios, utilizados para reposição hormonal ou para anticoncepção. A meia vidados anticoncepcionais é baixo, excretado rapidamente, sai pela via hepatobiliar e cai no TGI. Quando chega lá, uma parte do hormônio conjugado com os sais biliares tem sua conjugação quebrada por bactérias do TGI e esse hormônio livre é reabsorvido e volta para a circulação. Isso mantém o nível plasmático do hormônio alto por 24h, evitando a ovulação – inibição. Esse medicamento pode sofrer interações medicamentosas com antibióticos. Nesse caso, o antibiótico mata as bactérias da flora intestinal e acaba com a clivagem da conjugação do hormônio, que acaba sendo excretado nas fezes, diminuindo as concentrações plasmáticas do mesmo. Dessa forma, a ovulação não é evitada.Parâmetros Farmacocinéticos
BIODISPINIBILIDADE 
É a quantidade de fármaco que atinge a circulação sistêmica após a administração. No momento inicial da ingestão da droga, a concentração plasmática é 0 e a partir de um momento começa a ocorrer absorção do fármaco, essa concentração vai se elevando, atinge um pico e depois decai. Neste momento, o fármaco passa por situações em que ele atinge uma concentração mínima eficaz para o efeito aparecer (ex.: 2) e posteriormente uma concentração máxima indicada para uso desse medicamento (ex.: 4). Esse intervalo entre 2 e 4 é a janela terapêutica da droga. 
 Vamos supor que no caso desse gráfico, estamos testando diferentes formulações de uma mesma substancia: a mesma substancia administrada de formas diferentes, na mesma dose.
Linha azul: comprimido simples
Linha vermelha: comprimido revestido que só se desfaz no intestino delgado
Linha amarela: solução injetada por via subcutânea 
Essa curva que se forma, o produto da concentração plasmática pelo tempo, é chamada de curva de biodisponibilidade: quanto do medicamento administrado entrou no organismo. Isso é visto a partir da área/curva – cálculo da biodisponilidade. Olhando para essa curva, podemos tirar várias informações: podemos calcular a área sobre a curva, de várias formas. A biodisponibilidade é medida em microgramas/ml h de substância. A área sobre a curva quando foi administrado o comprimido simples foi de 12 microgramas/ml h. Se compararmos com o comprimido revestido, temos 35.1 microgramas/ml h. Provavelmente essa droga deve ter uma labilidade do pH ácido e acabou sendo destruída pelo pH do estômago, consequentemente foi perdida – pouco dela entra e a concentração foi tão baixa que não foi capaz de atingir a concentração mínima necessária para fazer efeito. Logo, o comprimido simples não funciona. Já a curva vermelha, comprimido revestido, atinge a concentração mínima necessária para fazer efeito, não chega à concentração máxima tolerada e tem uma biodisponibilidade muito maior – tem uma boa ação. Observando a formulação injetava via cutânea, observamos que ela foi absorvida rapidamente, atingiu o pico de concentração mínima eficaz muito mais rapidamente, passou do máximo indicado para a droga e depois diminui, tendo o efeito reduzido no tempo semelhante às outras drogas. Essa administração, nesse caso, passa do máximo tolerado levando a efeitos tóxicos. Porém, a biodisponibilidade é quase igual ao do medicamento revestido e o que mudará é a sua cinética – ou seja, ela tem uma distribuição dessa quantidade no tempo muito diferente da outra, tornando-a inadequada. Essa diferença é muito importante, pois dizer que duas drogas têm a mesma biodisponibilidade dá apenas uma informação: ambas entram na mesma quantidade no organismo, mas não nos informa sobre o seu comportamento. Isso nos remete a uma questão muito importante: medicamentos genéricos. Mesmo tendo a mesma fórmula com a mesma dosagem, não significa que as drogas sejam semelhantes – nem sempre terão a mesma biodisponibilidade e mesmo que ela seja igual, não garante que sejam medicamentos intercambiáveis, ou seja, que pode substituir o original – só serão intercambiáveis quando tiveram a mesma cinética e a mesma disponibilidade (bioequivalência), se comportam da mesma forma. 
XXIV – BIOEQUIVALÊNCIA: consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio (s) ativo (s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental;
XXV – BIODISPONIBILIDADE: indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina. 
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
Não necessariamente reflete um valor fisiológico. Tanto pode ser menor que o volume plasmático, quanto maior que o volume do próprio organismo, variando de droga para droga, e em cada paciente. É um fator matemático, relacionado com a quantidade de droga no organismo e a concentração desta em um compartimento, geralmente o plasma.
F = biodisponibilidade absoluta – fração da dose biodisponível
Unidade: Volume (L, L/kg de massa corpórea)
Exemplo: digoxina
O resultado disso é 700 litros de distribuição. Isso nos diz que essa droga se acumula muito, não está nos fluidos orgânicos. A droga não está em solução, ela costuma se ligar às proteínas teciduais. 
Volumes de alguns compartimentos de humano adulto em relação ao Vd:
Água corporal total: 0.6 L/kg 
Água intracelular: 0.4 L/kg
Água extracelular: 0.2 L/kg
Plasma: 0.04 L/kg
Na posse do Vd de uma droga, podem dizer em qual compartimento ela está se distribuindo – ex.: heparina – Vd de 0.05 L/kg a droga se mantém no plasma, não sai dele com facilidade. Um Vd entre 0.1 e 0.3 L/kg, provavelmente a droga está se distribuindo entre o liquido extracelular e o plasma. Já um Vd de 0.6 L/kg se distribui do sangue para o fluido intra e extracelular – para vários locais do organismo. Uma droga com Vd muito maior que 0.6 L/kg, tem uma ligação muito alta com tecidos. 
USOS DE Vd:
Em conjunto com a concentração alvo (Ct) pode ser usada para determinar a dose a ser administrada (loading dose) (DL):
Existe uma “dose ótima” de funcionamento da droga, que é a dose de ataque – a partir dela, saberemos quanto de droga deveremos administrar para atingir a concentração plasmática desejada o mais rápido possível. Usada quando é necessário que haja exatidão na dose a ser administrada. 
Em situações de “overdose” e em certos casos médico-legais, para estimar a quantidade de droga no organismo:
Avaliar a praticabilidade de se utilizar hemoperfusão ou diálise para remoção de uma determinada droga do organismo: quanto maior o Vd, menor é a fração da dose no plasma, sendo, portanto, menos eficientes a remoção de drogas através de mecanismos extra-corpóreos. 
CLEARENCE (CI) ou DEPURAÇÃO
É a porcentagem da taxa de eliminação de uma droga através de todos os mecanismos/vias na concentração plasmática da droga. 
Unidade: volume/tempo [L/h] ou ajustado para a massa corporal [l/h/kg]
Clearence também pode ser definido como: volume de plasma completamente “limpo” de uma determinada droga por unidade de tempo através de todas as vias de eliminação (renal, hepática...). Quando se consegue depurar da droga por unidade de tempo. 
USO DO CLEARENCE
O valor numérico total do clearence, incluindo seus dois principais componentes, hepático e renal, nos fornece importante compreensão do processo de eliminação e das necessidades potenciais para ajustes de doses em casos de disfunção renal e/ou hepática. Podemos medir o clearence e fazer ajustes de dose. Se temos um paciente com clearence renal comprometido, podemos usar essa taxa para regular a dose que o mesmo deve ingerir. 
MEIA VIDA (t1/2):
É o tempo gasto para que a concentração de uma determinada droga no plasma reduza à metade do valor inicial. É um parâmetro secundário: depende de Vd e Cl. 
Unidade: tempo (minuto, hora, dia)
Usos de t1/2:
Prever quanto tempo é necessário para que a droga seja eliminada do plasma
Prever quanto tempo é necessário a partir de uma dose inicial para alcançar o estágio de equilíbrio estável durante administração de múltiplas doses ou infusão contínua (I.V.)
A relação entre o t1/2 e o intervalo entre as doses pode ser utilizado para prever o grau de acúmulo de uma droga no organismo. Quanto maior o t1/2 e mais curto for o intervalo entre as doses, mais droga se acumula
A relação entre o t1/2 e o intervalo entre as doses pode ser utilizado para prever o grau de flutuação da concentração de uma droga dentro dos intervalos de administração
Prever quanto tempo se gasta para que a concentração de uma droga decline de um específico valor para outro.
Isso pode ser útil em “overdoses” e em ajustes de doses. É um parâmetro secundário, depende do metabolismo e da excreção da droga. Namaioria das vezes não tratamos o paciente com apenas uma dose de medicamento, mas sim com várias. Quando vamos administrando uma dose sobre a outra, o que vai acontecer vai depender muito da meia vida – se o intervalo de dose for semelhante à meia-vida, temos um acúmulo moderado de até 2x a concentração inicial (pico) atingida pela droga. Se fizermos um intervalo menor que a meia-vida (ex.: a droga tem meia-vida de 12h e é administrada de 6-6h), esse acumulo vai ser grande/maior do que 2x a concentração de pico inicial. Já se fizermos um intervalo que é muito maior do que a meia-vida (ex.: meia-vida de 8h e é administrado um comprimido por dia), o acúmulo é insignificante – a estabilização da concentração plasmática vai ser uma concentração muito próxima da concentração de pico da primeira dose. Em função da meia-vida e a sabendo o intervalo de cada dose, podemos como a concentração plasmática irá flutuar. J.K. (68kg) was admitted to the ER for relieve of acute bronchial asthma and a steady state concentration of 15mg/L of theophylline given i.v. is the target therapy chosen.
Theophylline CL is 0.65 ml/min/kg.
Dosing rate= target Css . CL/F = 15ug/ml .0,65 ml/min/kg / 1
= 9,75 ug/min/kg = 39,8 mg/h
Since commercial theophylline is available as the ethylenediamine salt (aminophyline)which contains 85% theophylline, the infusion rate will be 46,8 mg/h.
When the acute phase was relieved you want to keep the Css with an oral dosage at intervals of 6;8 or 12h. The availability of theophylline from an oral dose is 100%.... 
EXAMPLE: 
J.K.(TBW = 90 kg)was admitted to the ICU for pneumonia caused by Gram-negative bacteria. Calculate the loading dose of tobramycin for this patient to achieve the target average concentration of 4 mg/l. 
Tobramycin VD is 0.2 l/kg of TBW.
Loading Dose = ?
LD= 0.2 . TBW . Concentration 
LD = 0.2 . 90 . 4 = 72 mg
15mg/L x 0,65ml/min/kg – conversão = 15mg/L é o mesmo que 15 microgramas/ml (dividimos tudo por 1000) = 9.75 microgramas/minuto/kg (o ml foi eliminado). Isso deve ser colocado de uma maneira palatável, ou seja, para quem for fazer a administração dessa dose. Vamos então, transformar isso para mg/h: multiplicamos por 60 para transformar em hora e multiplicamos os mg por 68 para se igualar ao peso do paciente e assim, teremos 39,8 mg/h, depois de andar com a vírgula 3x para a esquerda. 
A divisão da primeira conta é feita por 1 porque a droga foi administrada por via intravenosa, logo a biodisponibilidade é de 100%. 
Um fator complicador, nesse último caso, é que a teofilina não é pura – existe na forma de um sal de etileno de amina. Ele leva 85% de teofilina. Nesse caso, é necessário realizar uma correção fazendo-se apenas uma regra de três e em vez de 39.8 mg/h será dado ao paciente 46.8 ml/h. 
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