(20161111002901)NEOPLASIAS

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NEOPLASIA e biologia tumoral em animais domésticos - UFRB 
Uma neoplasia é um novo crescimento de células que proliferam autonomamente, sem controle e se assemelha, em grau variável, às células normais das quais se originou, tanto morfologicamente como funcionalmente. O crescimento neoplásico não possui um padrão ordenado; não tem qualquer função útil ao hospedeiro e decorre de diversas causas que alteram os eventos moleculares envolvidos no controle da proliferação e diferenciação celulares normais. Os elementos-chave de qualquer definição de neoplasia são proliferação descontrolada e sem função útil. Outros termos comuns para neoplasia são tumor e câncer. Os termos neoplasia e tumor podem se referir aos crescimentos benignos e malignos, enquanto câncer é comumente empregado em referência a neoplasias malignas de qualquer tipo celular. A oncologia é o termo utilizado para designar o estudo das neoplasias, esse termo é derivado da palavra grega oncos (“tumor”). De acordo com seu comportamento clínico e sua ameaça à vida do paciente, as neoplasias podem ser consideradas benignas ou malignas. Os tumores malignos são agressivos, destroem tecidos e podem levar à morte. Já os tumores benignos usualmente, mas não sempre, provocam pouco dano e não ameaçam a vida do paciente. Como há correlação entre o comportamento clínico da neoplasia e as características morfológicas de suas células e de sua arquitetura histológica, o exame histopatológico é a ferramenta mais importante no diagnóstico e prognóstico dos neoplasmas.
Nomenclatura
As neoplasias são classificadas e nominadas segundo critérios morfológicos observados durante o exame histopatológico. É importante que haja um sistema padronizado de nomenclatura para as neoplasias, uma vez que cada tumor tem implicações clínicas específicas e a maioria tem comportamento clínico e resposta terapêutica conhecidos e previsíveis. Sendo assim, o nome da neoplasia informa sua origem embrionária, o tecido a que pertence e se é maligna ou benigna. Conhecendo o nome exato, é possível prever a evolução, prognóstico e as possibilidades de tratamento da neoplasia. 
Todas as neoplasias são compostas de dois elementos teciduais básicos, o parênquima, que são as células neoplásicas em proliferação e o estroma, tecido não neoplásico de origem fibrovascular que proporciona sustentação ao neoplasma. O estroma de um neoplasma é estimulado a proliferar por fatores liberados pelas células neoplásicas. A nomenclatura das neoplasias baseia-se nas características de seu parênquima que pode ser de origem mesenquimal ou epitelial. 
Os nomes da maioria dos tumores termina com o sufixo- oma, que simplesmente significa tumor. Quando “oma” está acompanhado de um prefixo que denota um determinado tipo celular, como lipoma e fibroma; ou um padrão de crescimento, como adenoma (glândula) e papiloma (papila), os termos indicam uma neoplásica benigna. Entretanto, quando o sufixo oma está acompanhado com o qualificado “carcino” (semelhante ao caranguejo), como carcinoma; ou “sarc” (carnudo), como sarcoma, os termos significam respectivamente neoplasia maligna de células epiteliais ou neoplasia maligna de células mesenquimais, sem ser feita referência ao tipo celular ou padrão de crescimento. Como ocorre com as neoplasias benignas, os tipos celulares e padrão de crescimento das neoplasias malignas são indicados pela adição do prefixo apropriado que indica a origem do tecido, como fribrossarcoma, lipossarcoma e adenocarcinoma. Porém, existem importantes exceções, o linfoma e o melanoma, que apesar de serem neoplasmas malignos, recebem nomes de neoplasmas benignos.
 Os tumores mistos contêm múltiplos tipos celulares derivados de uma única camada germinativa ou de múltiplas. Acredita-se que os tumores mistos originem-se de uma célula única pluripotente ou totipotente capaz de se diferenciar em uma variedade de tipos celulares maduros. Os teratomas e teratocarcinomas originam-se de uma célula germinativa totipotente das gônadas ou células germinativas ectópicas. Assim, eles podem conter tecidos originários das três camadas celulares embrionárias (mesoderma, ectoderma e endoderma) e consistem de uma mistura de células embrionárias e adultas. Podem ser encontrados no interior do teratoma, dentes, olhos, tecido nervoso, pelos entre outros. Outro exemplo de tumor misto é o carcinossarcoma mamário, antigamente chamado de tumor misto mamário. Essa neoplasia pode conter um mistura variável de elementos neoplásicos epiteliais (epitélio e mioepitélio) e mesenquimais (cartilagem e osso). 
Biologia do crescimento tumoral 
Os neoplasmas se desenvolvem como resultado de múltiplas alterações genéticas que ocorrem em um período de tempo relativamente longo. É o efeito cumulativo dessas alterações que dá origem ao tumor. O primeiro passo da tumorigênese é a iniciação, processo que consiste na introdução da alteração genética na célula normal, através da ação de agentes iniciadores mutagênicos. Os iniciadores são carcinógenos químicos ou físicos que danificam o DNA da célula. Acredita-se que a maioria dos tumores tenha origem monoclonal, o que significa que toda população de células neoplásicas em um tumor são originadas de uma única célula que sofreu mutações em seu ácido desoxirribonucleico (DNA). A nova configuração genética obtida pela mutação garante sua sobrevivência e dá a ela condições de se proliferar, independentemente dos mecanismos reguladores fisiológicos normais, pois elas respondem mais vigorosamente aos sinais mitogênicos e são mais resistentes aos estímulos que induzem a apoptose. Sendo assim, a indução da mutação requer que a lesão seja inserida ao DNA e que também a célula iniciada transformada se divida e dê origem a células filhas com propriedades similares, ou seja, células iniciadas. A partir de estímulos seletivos, denominados agentes promotores, as células iniciadas se proliferam (fase de promoção). Apesar de estimularem o crescimento da neoplasia os agentes promotores não são mutagênicos, eles apenas criam condições no microambiente tumoral para que as células iniciadas tenham vantagem no crescimento e proliferação em relação às células normais. E por não serem mutagênicos seus efeitos podem ser revertidos. Durante o curso do crescimento tumoral, algumas células neoplásicas, que são geneticamente instáveis, podem sofrer novas mutações, formando subpopulações de células (subclones) com características funcionais diferentes da célula original. Na fase de progressão, que é o estágio final do desenvolvimento do tumor, os subclones são selecionados de acordo com suas características de malignidade que incluem: alta taxa proliferativa, baixa coesividade, capacidade de escapar da resposta imune do hospedeiro, capacidade de promover a angiogênese, independência de fatores exógenos de crescimento, capacidade de fazer metástase, e menor demanda por oxigênio. O subclone selecionado tem vantagem sobre as demais células e eventualmente predominará. Isso explica a possibilidade de neoplasias benignas tornarem-se malignas, ou de neoplasias malignas causarem metástases. 
Aspectos microscópicos das neoplasias benignas e malignas
A mais importante distinção clínica entre os tumores malignos e benignos, é que os tumores malignos são capazes de se disseminarem a outras partes do corpo, o que não ocorre em tumores benignos. A capacidade de invasão, a destruição de tecidos e a interferência na funcionalidade orgânica são as principais causas de morte por neoplasias. Felizmente, O comportamento clínico da maioria das neoplasias pode ser previsto a partir da avaliação de suas características microscópicas que permite o reconhecimento do tecido de origem das células neoplásicas e se o neoplasma é maligno ou benigno. As diferenças entre células neoplásicas malignas e benignas incluem diferentes aspectos, estes são:
Grau de diferenciação
O grau de diferenciação é uma característica microscópica útil para previsão do comportamento biológico de um neoplasma. O termo diferenciaçãorefere-se ao grau de semelhança morfológica e funcional entre as células neoplásicas e as células normais. Uma neoplasia bem diferenciada é composta por células que se parecem muito com as do tecido normal do qual se originou, tanto no aspecto funcional como no padrão de crescimento. Em contrapartida, uma neoplasia pouco diferenciada, frequentemente denominada indiferenciada ou anaplásica, é composta por células de aspecto primitivo, apresentando pouca ou nenhuma semelhança com o tipo celular normal do tecido do qual se originaram. As neoplasias benignas tendem a ser bem diferenciadas, enquanto que as malignas tendem a ser indiferenciadas, quanto mais indiferenciado, mas maligno é o tumor. Quanto mais indiferenciado um tumor, suas células neoplásicas apresentam maior grau de atipia celular ou anaplasia. Anaplasia é definida como perda de diferenciação das células e de sua orientação em relação às outras. Ela se reflete por atipicidade celular e manifesta-se por algumas alterações morfológicas: notável variação no tamanho e formato do citoplasma e núcleo (pleiomorfismo); a cromatina se cora mais intensamente em núcleos anaplásicos devido ao aumento no conteúdo de DNA (hipercromasia); os núcleos são desproporcionalmente grandes quando comparados ao tamanho da célula e tem nucléolos evidentes e, às vezes, numerosos, evidenciando a grande atividade da célula; aumento na atividade mitótica e presença de figuras de mitose atípicas; perda da orientação de crescimento, pois nas neoplasias mais anaplásicas, as células neoplásicas indiferenciadas perdem a orientação normal e crescem de forma desordenada e irregular. A evidenciação do núcleo, cromatina e nucléolos das células indiferenciadas justifica-se pela proliferação ativa e aumento da síntese de maiores quantidades de proteínas. Por isso, algumas neoplasias extremamente anaplásicas podem conter células gigantes multinucleadas com núcleos de formas estranhas e hipercromáticos. Neoplasias com células indiferenciadas tendem a crescer mais rapidamente que o tecido normal. Essa rápida proliferação é justificada pelo aumento da taxa mitótica de suas células neoplásicas. Em neoplasias malignas de crescimento rápido a proliferação celular pode ser tão acentuada a ponto de exceder o crescimento da circulação sanguínea necessária, resultando em áreas de necrose isquêmica em partes do tumor.
Forma de crescimento
 Em geral, as neoplasias benignas são formadas por uma massa de células bem circunscritas que cresce lentamente por expansão e não por invasão. Consequentemente, esses tumores tendem a comprimir os tecidos vizinhos, causando atrofia e ou necrose dos mesmos. Esse fato faz com que esses tumores apesar de benignos não sejam inofensivos. Em algumas circunstâncias, dependendo de sua localização e grau de função, alguns tumores benignos podem ser um problema mais sério do que alguns tumores malignos. Exemplificando, tumores benignos no encéfalo, como meningiomas podem causar, por compressão, danos neurológicos sérios. Analogamente, um adenoma de células das ilhotas pancreáticas (insulinoma) funcional, pode causar a morte do paciente por hipoglicemia.
Ao contrário das neoplasias benignas, as neoplasias malignas são invasivas e progressivamente substituem o parênquima normal circunjacente do órgão afetado. O padrão de crescimento dos tumores malignos é notavelmente incoordenado. Frequentemente pequenos grupos de células neoplásicas se desprendem da massa tumoral primária e invadem vasos sanguíneos e linfáticos, tornando-se êmbolos de células tumorais. Esses êmbolos são carregados pela circulação sanguínea e ou linfática e se alojam em linfonodos ou órgãos distantes e continuam a crescer. Esse tipo de disseminação de uma neoplasia é denominado metástase. As neoplasias benignas não fazem metástase. 
Metástase
Metástases são implantes tumorais distantes e não conectados ao tumor primário. Essa constitui a característica definitiva de malignância. No entanto alguns tumores malignos do encéfalo usualmente não fazem metástase. A capacidade da neoplasia maligna de invadir os tecidos vizinhos e apresentar metástase deve-se à maior mobilidade, à maior produção de proteases e á menor coesão de suas células. A metástase pode ocorrer por meio de uma das três vias básicas: por implatação (disseminação transcelômica) e por disseminação linfática ou sanguínea. 
 Implantação (Transcelômica) 
Os tumores que se originam na superfície do peritônio ou da pleura, encontra poucas barreiras anatômicas para se disseminar. As células desses neoplasmas se esfoliam a partir da massa primária diretamente na cavidade abdominal ou torácica com subsequente implantação e crescimento das células neoplásicas nas superfícies mesoteliais, num processo conhecido por semeadura. Os tumores que se caracterizam por disseminação trascelômica são os mesoteliomas e carcinomas de ovário. Mesmo na ausência de invasão aos órgãos subjacentes, os tumores como mesotelioma e carcinoma de ovário são extremamente difíceis de tratar e geralmente fatais. 
Linfática 
Como regra geral, os carcinomas fazem metástase por via linfática e os sarcomas por via hematógena. Porém, em certas circunstâncias os carcinomas também podem fazer metástase por via hematógena e os sarcomas por via linfática. Entretanto, os vasos linfáticos conectam-se com o sistema vascular e a distinção entre a disseminação linfática ou hematógena é uma tanto artificial. Contundo, uma vez dentro dos linfáticos, as células neoplásicas seguem as vias naturais de drenagem linfática da área do tumor primário. Sendo assim, os linfonodos mais próximos do tumor são geralmente colonizados mais cedo e desenvolvem massas tumorais metastáticas maiores. Porém, estudos recentes mostraram que em pacientes oncológicos a drenagem linfática pode ser alterada por fatores secretados pelo neoplasma, criando-se trajetos alternativos para o fluxo linfático, oque pode se traduzir em um processo metastático que foge da rota usual, na qual o neoplasma se dissemina primeiro para linfonodos regionais e depois para órgãos distantes. O adenocarcinoma intestinal em todas as espécies e o carcinoma mamário em cadelas são exemplos de tumores que usualmente fazem metástase primeiro em linfonodos regionais. 
Hematógena 
Como dito anteriormente, os sarcomas tem propensão a fazerem metástase pela via hematógena. Os tumores invadem mais frequentemente as veias do que as artérias, pois as artérias tem a parede mais espessa e difíceis de penetrar. Os tumores que penetram as veias acabam por atingir a veia cava e se alojam no pulmão ou entram pelo sistema porta e se alojam no fígado. Os neoplasmas que metastastizam para o pulmão podem, secundariamente, entrar na circulação arterial. Os hemangiossarcomas e os osteossarcomas são exemplos de tumores que frequentemente fazem metástase por via hematógena. Os feocromocitomas tem uma notável predileção para penetrar veias, eles invadem as veias adrenais, onde podem formar grandes massas tumorais estendendo-se para a veia cava. 
MECANISMOs DE INVASÃO E METÁSTASE 
A metástase é um processo complexo que requer a invasão da matriz extracelular (ECM), a entrada em vasos linfáticos e sanguíneos, o extravasamento das células tumorais e a colonização do sítio metastático. 
Para que uma neoplasia produza metástases, primeiramente, as células tumorais devem se desprender da massa primária através da quebra de estruturas de adesão celular como desmossomos e penetrar a membrana basal. Além de se desprederem, as células tumorais tem que estabelecer contato com os componentes da ECM, como a fibronectina e laminina. Esse contato se dá por receptores específicos, como a integrina, que está distribuída por toda a membrana da célula tumoral. Após ser estabelecido o contato com a MEC, as células tumorais devem invadir e degradar essa matriz extracelular a partir de secreção de várias enzimas (proteases, metaloproteinases e colagenase) capazes de degradar o colágeno da membrana basal e componentes da MEC. A ação hidrolítica dessasenzimas cria um trajeto através do interstício para migração das células tumorais a outro sítio. A migração é mediada por fatores de crescimento autócrinos e para migrar as células tumorais sofrem alterações em seu citoesqueleto e nas estruturas de adesão celular. As células migram em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos, uma vez na luz dos vasos elas seguem até o sítio metastático e então saem dos vasos e migram pela MEC pelos mesmos processos descritos acima. Nos vasos as células tumorais podem ser reconhecidas e atacadas por linfócitos do hospedeiro ou serem recobertas por plaquetas, que curiosamente aumentam a sobrevida das células tumorais e a capacidade de colonizar novos tecidos. Não se conhece completamente todos os fatores envolvidos no desenvolvimento de metástase ou não. Porém, existem indícios que os sítios metastáticos são escolhidos através de receptores de membrana do órgão de destino, de moléculas de adesão no endotélio da região e pelo padrão de drenagem linfática ou vascular. Alguns neoplasmas tem predileção por locais específicos como carcinomas de próstata que frequentemente fazem metástase óssea. Devido a complexidade desse processo, a metástase é ineficiente, pois poucas células tumorais que ganham a circulação conseguem produzir metástases.
Imunidade Tumoral
Estudos realizados experimentalmente mostraram que alguns neoplasmas causados por alguns agentes virais e químicos, induzem resposta imune demonstrável, que, em alguns casos, podem ser passivelmente transferida. A resposta imune ao tumor pode envolver a imunidade celular ou humoral, sendo direcionada para os novos (e portanto estranhos) antígenos expressados na superfície das células transformadas. Esses estudos levaram ao conceito de vigilância imunológica, que teoriza que uma resposta imune destrói a maioria das células cancerosas durante o estágio inicial de formação do tumor, e apenas as células transformadas que escapam a esse sistema tornam-se clinicamente evidentes. A teoria da vigilância imune ou imunovigilância é suportada pelo aumento da susceptibilidade de pacientes transplantados, que são submetidos à tratamento imunossupressor para evitar a rejeição, em desenvolver neoplasmas. Esses indivíduos são incapazes de montar uma resposta imune antitumoral efetiva, o que resulta no aparecimento de muitos tumores que em geral seriam eliminados pela vigilância imune. Os antígenos tumorais podem ser empregados para propósitos terapêuticos e de diagnóstico. No diagnóstico, eles já são utilizados em técnicas sorológicas, em pacientes humanos para avaliar a recorrência de neoplasmas hepáticos e intestinais. O propósito terapêutico da imunidade tumoral tem sido amplamente estudado, visto que a resposta imune antitumor ataca especificamente as células neoplásicas, diminuindo assim, o ataque indiscriminado causado pelos agentes citotóxicos às células em divisão durante o tratamento do câncer. Os resultados da imunoterapia tem sido muito variáveis, por vezes, até desapontadores. Porém, uso de novas drogas e abordagens terapêuticas diferentes são promissoras. Os antígenos tumorais são proteínas, glicoproteínas, glicolipídeos ou carboidratos expressos na superfície do tumor. Eles incluem tanto antígenos específicos do tumor (TSA), e antígenos associados ao tumor, presentes também em células normais (TAA). Os TSA podem ser induzidos por mutações genéticas espontâneas, carcinógenos químicos e por vários agentes virais oncogênicos e são capazes de induzir resposta imune celular e humoral. As mutações genéticas levam a formação de produtos celulares alterados codificados por genes mutantes. Os TSA quimicamente induzidos são formas mutantes de proteínas celulares normais, produtos de protooncogene e antionogene que sofreram mutação. Como as mutações genéticas quimicamente induzidas são eventos aleatórios e não envolvem a mesma mutação em cada célula, um tumor monoclonal em um animal pode expressar diferentes TSA. Em contraste, TSA expressados nas superfícies das células transformadas por vírus oncogênicos representam peptídeos derivados de proteínas virais codificadas, e não proteínas celulares e assim são verdadeiramente antígenos estranhos. 
Os TAA são antígenos expressados por algumas células tumorais, mas também expressados por células normais. São os antígenos embrionários ou oncofetais, como a alfafetoproteína e o antígeno carcinoembrionário. Esses antígenos normalmente não são expressos em tecidos adultos, mas voltam a ser re-expressados em alguns tipo de tumores. Outras formas de TAA são antígenos carboidratos associados a tumor, que representam formas mutantes de moléculas de glicoproteína e glicolipídeos, inclusive mucinas deficientemente glicolisadas e antígenos de diferenciação. Os antígenos de diferenciação são expressos somente durante certos estágios da diferenciação celular normal e nas células transformadas bloqueadas num estágio comparável de diferenciação. Os TAA que estão sendo expressos em certas células normais geralmente não evocam uma resposta imune, mas quando detectados podem ter utilidade no diagnóstico de certos cânceres.
Mecanismos da imunidade tumoral
 O corpo pode montar tanto respostas imunes humoral como celular contra os antígenos tumorais. Acredita-se que a resposta imune inata seja a primeira linha de defesa contra as células do câncer. Os efetores antitumorais do sistema imune inato incluem células Natural Killer (NK) e macrófagos que não necessitam de sensibilização prévia. As células NK são linfócitos que não apresentam marcadores usuais dos linfócitos T e B, eles são capazes depois de estimuladas pela interleucina 2, de matar uma variedade de células neoplásicas. A célula NK mata as células neoplásicas, ligando-se a elas e liberando o conteúdo lítico de seus grânulos que ativam a apoptose na célula alvo. Elas também podem atuar em conjunto com anticorpos antiantígenos específicos para matar as células tumorais por meio da reação de citotoxidade celular dependente de anticorpo.
A maioria das respostas imune específicas é empreendida pelo sistema imune adaptativo e consiste no componente humoral e celular mediado. A resposta imune celular parece ser mais efetiva na destruição de células cancerosas. Qualquer resposta adaptativa antitumoral requer que os antígenos tumorais sejam apresentados a células em um contexto de reconhecimento. As células dendríticas capturam os antígenos que são secretados pelas células tumorais viáveis ou liberados por células tumorais em processo de morte. As células dendríticas ingerem esses antígenos, fragmenta-os em tamanhos adequados, ligam-nos ao complexo de histocompatibilidade (MHC) classe I ou classe II e os apresentam na superfície celular. As células dendríticas interagem então com muitos linfócitos diferentes para estimular sua resposta ao antígeno tumoral específico por ela apresentado. Os linfócitos T CD4 e CD8 ativados pelo antígeno desenvolvem-se, respectivamente, em linfócitos T auxiliares e citotóxicos específicos ao tumor, enquanto os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos secretores de imunoglobulina. Os linfócitos T CD8 reconhecem os antígenos ligados ao MHC classe I enquanto os CD4 reconhecem os antígenos ligados ao MHC II. O papel dos linfócitos no extermínio de células cancerosas parece ser muito efetivo contra neoplasias induzidas por vírus. 
 Os macrófagos trabalhando em conjunto com linfócitos T, também podem matar células tumorais pela geração de radicais de oxigênio e pela secreção de citocinas, como fator de necrose tumoral. A despeito da imunogenicidade dos tumores, parece que, em muito casos, os mecanismos de defesa do hospedeiro são incapazes de interromper a progressão da maioria das neoplasias. As explicações propostas para essa deficiência são as seguintes: (1) nem todos os tumores contem antígenos estranhos; (2) a resposta imune é muitas vezes inadequada e (3) fatores bloqueadores solúveis (complexos at-ag) interferem com a imunidade celular. 
CAUSAS DE NEOPLASIA 
A causa básica da neoplasia é a mutaçãodo genoma celular que controla a divisão mitótica e a diferenciação celular. As causas dessas mutações são: (1) erros espontâneos na replicação do DNA, (2) várias formas de radiação; (3) carcinógenos químicos e (4) carcinógenos infecciosos. Pode ser difícil ou mesmo impossível, diferenciar entre neoplasias originárias de mutações genéticas espontâneas (fatores intrínsecos) e as causadas por carcinógenos ambientais conhecidos, como a radiação, agentes infecciosos e agentes químicos (fatores extrínsecos), especialmente na ausência de história de exposição a esses últimos. 
Para a discussão dos mecanismos de cada uma das causas, faz-se necessário o entendimento básico da divisão e maturação celular normal. Os genes envolvidos na divisão e diferenciação celular normal são denominados proto-oncogenes. A ativação e supressão da transcrição desses proto-oncogenes são controladas por outros genes, conhecidos como genes reguladores, que estão localizados imediatamente acima dos respectivos proto-oncogenes. Os produtos dos genes reguladores iniciam e terminam a síntese de DNA e a transcrição dos genes envolvidos com o crescimento e diferenciação celulares. As proteínas fosforiladas geradas pelas vias de transdução do sinal ativam ou inativam esses genes reguladores, que “ligam” ou “desligam” a expressão dos proto-oncogenes e a divisão celular. Assim, as mutações responsáveis pela transformação neoplásica podem envolver proto-oncogenes diretamente, ou os genes que regulam sua expressão. Essas mutações levam a formação de produtos de genes anormais, que deixam de responder aos mecanismos normais de feedback da célula. O efeito desses eventos é a divisão celular contínua e desregulada e em última análise, a neoplasia. 
Neoplasias resultantes de mutações genéticas espontâneas. 
Felizmente a replicação do DNA é um fenômeno relativamente isento de erros, mas nos raros casos em que efetivamente ocorrem erros, as células possuem mecanismos sofisticados de reparo e bloqueadores de leitura, que identificam e que habitualmente eliminam os erros. Além disso, certas mutações espontâneas podem não ser compatíveis com a sobrevivência, e nesse caso a célula contendo a mutação morre. Contudo, em ocasiões extremamente raras, uma célula contendo uma mutação transformadora escapa ao sistema de identificação e reparo de erros do DNA da célula normal, sobrevive, continua a se dividir e dá origem a clones de células contendo a mesma mutação que escapa ao sistema de vigilância imunológica do corpo. Esse complicado conjunto de circunstâncias resulta na geração de uma neoplasia monoclonal. As mutações genéticas espontâneas que resultam na transformação neoplásica podem envolver um ou mais proto-oncogenes, ou genes que controlam sua expressão. Quando um proto-oncogene que sofreu mutação resulta numa transformação neoplásica, o gene alterado é referido como ocogene celular ou oncogene c. As mutações espontâneas podem ocorrer como resultado de fatores intrínsecos, como os subprodutos do metabolismo normal, incluindo espécies reativas de oxigênio, que danificam o DNA e podem ou não resultar em mutações. Adicionalmente, no curso de muitas rodadas de replicação, as alterações no DNA podem ser introduzidas como resultados de erros na DNA polimerase. Recombinações ilegítimas, adição inapropriada de nucleotídeo e metilação de DNA alterada são atividades desempenhadas por enzimas celulares normais e podem levar ao acúmulo de alterações no DNA. As anormalidades cromossômicas também podem se originar como resultado da diminuição do comprimento do telômero, da atividade alterada da telomerase e erros na segregação dos cromossomos. 
NEOPLASIAS INDUZIDAS POR RADIAÇÃO
Todas as formas de radiação (luz ultravioleta, raios X e raios gama) são carcinogénos completos, ou seja, iniciam e promovem a neoplasia com a exposição contínua. A radiação ultravioleta (UV), oriunda da luz solar, é a mais importante forma de radiação capaz de causar neoplasmas de pele em animais. Em animais, a luz ultravioleta induz comumente carcinomas de células escamosas em áreas despigmentadas da pele, como na pálpebra, conjuntiva e vulva de bovinos e nas orelhas de gatos brancos. A patogênese da neoplasia induzida por radiação UV é multifatorial, envolvendo a lesão ao DNA e a formação de dímeros da pirimidina, potencialmente mutagênicos, após a absorção de UV pelo DNA. Em menor importância, a radiação UV promove a formação de espécies reativas de oxigênio, levando a dano indireto do DNA, com quebra da dupla fita e ligação cruzada do DNA com proteínas. 
nEOPLASIAS INDUZIDAS POR AGENTES QUÍMICOS 
Evidências de que alguns agentes químicos poderiam causar neoplasias existem desde século 17. Hoje são conhecidas centenas de agentes químicos capazes de gerar neoplasmas. Eles podem ser divididos em duas classes, os carcinógenos de ação direta e de ação indireta. Há apenas poucos carcinógenos de ação direta, a maioria dos carcinógenos químicos é de ação indireta, ou seja, necessitam de uma ativação metabólica por enzimas celulares (principalmente sistema citocromo p450) para se tornarem reativos. 
Uma causa química importante de neoplasma em animais são os ptaquilosídeos contidos nas samambaias (Pteridium aquilinum). Esses compostos tem ação radiomimética e promovem, dependendo da dose e tempo de ingestão, neoplasmas no trato gastrintestinal superior e na bexiga de bovinos. As lesões na bexiga são responsáveis pela presença de sangue na urina, principal sinal clínico e o que dá o nome à condição, denominada hematúria enzoótica.
Neoplasias induzidas por agentes infecciosos
NEOPLASIAS INDUZIDAS POR VÍRUS 
Em animais, a oncogênese viral é muito importante, pois neoplasmas induzidos por vírus normalmente afetam um número relativamente grande de animais de um rebanho ou granja, frequentemente se originam em animais relativamente jovens, mostrando um padrão consistente com doença infeciosa. Os vírus oncogênicos fazem parte de 6 famílias virais, 5 são de vírus DNA e uma de vírus RNA. Eles causam neoplasias por (1) interferir com a regulação e expressão normais de proto-oncogenes e genes supressores tumorais em células infectadas, (2) e por introduzir homólogos (codificados por vírus) de proto-oncogenes (oncogenes virais) no genoma da célula do hospedeiro. Citarei os principais agentes virais mutagênicos estudados na literatura veterinária.
Principais vírus oncogênicos de DNA
Papilomavírus – são causa de neoplasias papilares benignas conhecidas como papilomas ou verrugas na pele e cavidade oral de animais. Em bovinos, a papilomatose é caracterizada pela formação de fibropapilomas na pele caracterizados como massas fibroblásticas epiteliais. Em equinos, o sarcóide é uma neoplasia benigna de pele comum, cuja etiologia é atribuída ao Papilomavírus bovino tipo 2 que produz massas proliferativas, geralmente ulceradas, únicas ou múltiplas, as quais podem ocorrer na cabeça, na pele da extremidade distal dos membros, mas podem ter outra localização e ocorrem em qualquer idade, sexo e raça. As alterações podem regredir espontaneamente e, em remoção cirúrgica, é frequente a recidiva. Em cães é descrita a forma oral da papilomatose caracterizada pela presença de múltiplas massas pedunculadas com superfície rugosa nos lábios e cavidade oral. A doença ocorre geralmente em cães imunossuprimidos e normalmente cursa com remissão espontânea.
Herpesvírus – Um herpesvírus é responsável por uma doença de grande importância econômica na indústria de frangos, a doença de Marek. O vírus é transmissível e sua persistência nos tecidos linfoides resulta no desenvolvimento de linfoma.
 
Vírus oncogênicos de RNA - retrovírus
Os retrovírus constituem a única família de vírus RNA oncogênicos. Eles são vírus RNA de fita dupla, envelopados que contém uma enzima, transcriptase reversa, que cataliza a transcrição de uma molécula de RNA em DNA. Após a invasão celular, a trasncriptase reversa copia o RNA viral em um filamento de DNA negativo, conhecido como provírus. Subsequentemente,o provírus é integrado ao genoma da célula aleatoriamente por uma enzima codificada pelo vírus denominada integrasse. A partir daí, o DNA proviral é transcrito pela própria maquinaria celular, gerando assim neoplasia. 
Leucose bovina – é uma das mais importantes doenças de origem infecciosa que afeta o rebanho brasileiro, principalmente o gado leiteiro e cursa com linfoma. Ela é causada por um retrovírus oncogênico. A maior prevalência nas raças leiteiras é justificada pelo tipo de criação, que permite a proximidade dos animais e requer práticas de manejo constantes. Esses fatores influenciam a disseminação, que ocorre de forma horizontal por fômites, luvas de palpação e agulhas hipodérmicas. Os sinais clínicos são referentes à localização dos tumores. Como os principais órgãos afetados são os linfonodos, o abomaso e o coração, poderá ser observado linfadenopatia generalizada, anemia por perda de sangue no sistema digestivo além de edema subcutâneo e ascite decorrentes da insuficiência cardíaca congestiva direita.
FELV – a leucemia linfoide em gatos é também causada por um retrovírus. 
Neoplasia induzida por parasitos 
 Certos helmintos tem sido associados à ocorrência de alguns tipos de neoplasia. Em sua maioria esses tumores foram imputados à irritação crônica causada pelos parasitas, porém não foram realizados estudos que comprovem o fato e os mecanismos de desenvolvimento desses neoplasmas ainda não foram esclarecidos. Na medicina veterinária, o exemplo mais frequente são cães infectados por Spirocerca lupi, um nematoide que invade a parede do terço inferior do esôfago e produz massas nodulares com 1 a 2 cm de diâmetro com características histológicas de fibrossarcoma ou osteossarcomas. Esses tumores podem se estender até o mediastino, causar úlceras esofágicas e metástase para o pulmão e demais órgãos. Os mecanismos envolvidos especificamente nesses casos não são conhecidos. 
Neoplasias induzidas por inflamação crônica 
São descritos casos de fibrossarcomas e histiocitomas fibrosos malignos no tecido subcutâneo de gatos que receberam vacinas contra leucemia felina ou raiva. Com muita frequência, as neoplasias são precedidas por uma paniculite granulomatosa induzidas por componentes da vacina no local da injeção. Um pequeno percentual desses granulomas progride até neoplasia. A patogênese da transformação neoplásica não foi esclarecida. Não se sabe se o material biológico das vacinas, ou citocinas liberadas pelas células inflamatórias da paniculite granulomatosa são os responsáveis pela transformação neoplásica. 
Recentemente, tem sido descritos casos de carcinoma e linfoma gástricos em furões, chincilas e camundongos infectados com Helicobacter sp.. O mecanismo exato da transformação neoplásica ainda não é conhecido, mais se sabe que a bactéria desempenha um importante papel no desenvolvimento das mesmas. Acredita-se que alguns casos são precedidos por uma gastrite crônica com metaplasia intestinal.
Fatores hereditários associados à neoplasia.
A efetiva produção de um tumor por qualquer tipo de carcinógeno depende da susceptibilidade relativa de cada indivíduo. Os fatores hereditários desempenham papel significativo na determinação da susceptibilidade de um animal aos diversos carcinógenos. Isso pode ser tão simples como a herança de uma pele clara, que é vulnerável ao câncer induzido pela radiação UV. Porém, a base fundamental para diminuição ou o aumento da susceptibilidade não é conhecida. 
Efeitos deletérios no paciente
A neoplasia pode gerar danos locais diretamente relacionados à sua presença ou danos sistêmicos, neste caso conhecidas como síndromes paraneoplásicas. 
Efeitos locais
Mesmo quando benigna, a neoplasia pode comprometer a função do órgão em que se origina pela substituição do tecido normal e pelo rompimento das relações anatômicas dos órgãos afetados. Tanto no tecido de origem como no sítio de metástase, o tecido tumoral em expansão pode comprimir o tecido normal circundante ou os vasos sanguíneos que suprem esse tecido, resultando em atrofia por compressão ou necrose isquêmica. Isso é particularmente um problema em órgãos revestidos por osso como o cérebro, onde até tumores benignos podem ser fatais. Além disso, os tumores podem erodir a parede de vasos causando hemorragia aguda e, a partir do acesso vascular, produzir êmbolos metastáticos para diferentes locais.
Efeitos sistêmicos (síndromes paraneoplásicas)
Os efeitos indiretos causados pela neoplasia incluem uma variedade de alterações sistêmicas denominadas como síndromes paraneoplásicas. Embora a incidência de síndromes paraneoplásica não seja conhecida na medicina veterinária, aproximadamente 75% dos pacientes oncológicos humanos desenvolvem algum tipo de síndrome paraneoplásica. O conhecimento dessas síndromes é de muita importância, pois podem auxiliar no diagnóstico e tratamento das neoplasias. Os efeitos das síndromes paraneoplásicas são sistêmicos e estão relacionados a diferentes sistemas. As mais importantes e frequentes serão descritas abaixo.
Caquexia
A caquexia, estado grave de desnutrição, é muito frequente em pacientes oncológicos. Pacientes com neoplasias malignas sofrem perda progressiva de tecido muscular e adiposo, acompanhada, de fraqueza, anorexia e anemia. A patogenia da caquexia do câncer é complexa, mas sabe-se que resulta, principalmente, da liberação de fatores humorais, como as citocinas, produzidos pelas células tumorais e por células normais em resposta à presença do tumor. Outros fatores que contribuem para a caquexia incluem anorexia, demandas nutricionais da massa tumoral, digestão prejudicada, perda proteíca em exsudatos relacionados ao tumor e uma variedade de anormalidade metabólicas e endócrinas. 
Endocrinopatias 
 Neoplasmas do tecido endócrino, benignos ou malignos bem diferenciados, podem ser funcionais, e executarem as mesmas funções do tecido de origem, ou seja, produzir hormônios. Nesses casos, há superprodução do hormônio e dependendo do hormônio pode gerar efeitos variados no paciente. Além disso, uma variedade de tumores não endócrinos podem produzir sustâncias hormonalmente ativas que não são produzidas no tecido de origem, esse fenômeno é denominado produção hormonal ectópica. Os mais importantes desarranjos metabólicos resultantes de endocrinopatias associadas ao câncer em animais são hipercalcemia e a hipoglicemia. 
A hipercalcemia induzida por neoplasia pode ser causada por tumores funcionais da glândula paratireoide que produz o paratormônio em excesso ou, mais comumente, pela produção ectópica de análogos de PTH e de proteínas relacionadas ao PTH por uma ampla variedade de carcinomas e sarcomas. Em cães a hipercalcemia é mais frequentemente observada em cães com tumores de saco anal, linfoma e mieloma múltiplo. Os sinais clínicos incluem fraqueza muscular, arritmia cardíaca, anorexia e vômito. 
A hipoglicemia é observada primariamente em casos de tumores funcionais de células beta pancreáticas, os insulinomas. No entanto, hipoglicemia grave, de origem desconhecida, também pode ocorrer com outros tipos tumorais. Os sinais clínicos são na maioria neurológios, devido a grande demanda encefálica de glicose e incluem letargia, convulsões, fraqueza muscular e incoordenação.
Outras síndromes paraneoplásicas
Síndromes esqueléticas. A osteopatia hipertrófica também conhecida com acropaquia ou doença de Marie, ocorre em cães e gatos com uma variedade de tipos tumorais, com forte associação a lesões expansivas intratorácicas neoplásicas e não-neoplásicas. Ocorre a hipertrofia com aumento de tamanhos dos ossos principalmente os dos membros, e radiograficamente observa-se um evidente crescimento periosteal. A causa dessa condição é desconhecida embora suspeite-se que possa estar envolvida com o hormônio do crescimento.
Síndromes vasculares e hematológicas. A anemia é comumente observada em pacientes oncológicos e há numerosas causas potenciais para tal, como anemia da doença crônica, invasão da medulaóssea, perda sanguínea entre outras. Trombocitopenia é observada em aproximadamente um terço dos cães com câncer. A CID pode ser secundária a qualquer tumor grande e são frequentemente observadas em casos de hemangiossarcomas. A produção excessiva de imunoglobulinas pelos tumores, particularmente a gamopatia monoclonal pelo mieloma múltiplo, pode resultar em síndrome de hiperviscosidade, manifestada com função neurológica alterada, insuficiência cardíaca congestiva ou desordens do sangramento. 
Alterações pré-neoplásicas 
Como o reconhecimento de que o desenvolvimento do neoplasma é um processo contínuo, passo a passo, tem-se dado mais importância as alterações pré-neoplásicas, e as mesmas passaram a ter significado clínico e diagnóstico, pois elas indicam um risco maior de desenvolvimento do neoplasma. Essas alterações incluem hiperplasia, metaplasia e displasia. De maneira geral essas alterações surgem em resposta ao aumento na demanda funcional, a demanda por um tipo diferente de função ou outros estímulos. São reversíveis e regridem se o estímulo for retirado. Mas em alguns casos elas podem evoluir para a neoplasia.
 
Graduação e estadiamento da neoplasia
O prognóstico do curso da doença neoplásica e a definição da forma de tratamento mais eficaz para o paciente requerem o estabelecimento, com exatidão, da semelhança entre os padrões morfológicos da neoplasia que afeta o paciente e os padrões descritos na literatura especializada. Para isso, alguns sistemas foram desenvolvidos a fim de expressar o potencial de malignidade do neoplasma ao se avaliar o grau de diferenciação (graduação) e quantificar a extensão da invasão do tumor no organismo afetado (estadiamento).
Avaliação de Margens cirúrgicas
Tipicamente, as biópsias excisionais são feitas com o propósito de diagnosticar a neoplasia e remover a massa tumoral por completo para a cura efetiva. A avaliação histológica das margens cirúrgicas para verificar se há ou não células tumorais e confirmar se a excisão foi completa é um inestimável serviço realizado pelo patologista, se for o caso, recomenda-se nova intervenção cirúrgica. Para facilitar o reconhecimento das margens cirúrgicas durante o exame histopatológico e aumentar a precisão do diagnóstico, a superfície externa do fragmento removido é pintada com tinta nanquim, que é visível ao exame histopatológico. 
Por fim, considerados juntos o tipo de tumor, a graduação, o estadiamento e a excisão completa do tumor, o clínico pode desenvolver planos de tratamento adequados para o paciente.