Toxicologia Renal

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TOXICIDADE 
RENAL 
Fabio Mesquita 
Reações Tóxicas dos Rins 
I) ANATOMIA FUNCIONAL: 
A secção sagital de um rim revela três 
áreas anatômicas: o córtex, a medula e a 
papila. 
 
O córtex recebe cerca de 90% do fluxo 
sanguíneo em comparação com a medula 
(~6 a 10%) ou a papila (1 a 2%). 
 
Quando uma substância tóxica originária 
do sangue chega aos rins, uma alta 
porcentagem desse material irá para o 
córtex, tendo mais chances de influenciar 
as funções corticais do que as funções 
medulares e papilares. 
 
O néfron, pode ser divido em três partes: 
o elemento vascular, o glomérulo e o 
elemento tubular. 
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I) ANATOMIA FUNCIONAL: 
O túbulo proximal consiste em três 
segmentos distintos: S1 (pars convoluta), 
S2 (transição entre pars convoluta e pars 
recta) e S3 (pars recta). O túbulo proximal 
reabsorve aproximadamente 60 a 80% do 
soluto e da água filtrada no glomérulo, 
 
Aproximadamente 25% do Na+ e K+ 
filtrados e 20% da água filtrada são 
reabsorvidos pelos segmentos da Alça de 
Henle. 
 
O túbulo distal posterior, o túbulo 
coletor cortical e o ducto coletor medular 
realizam a regulação final e o ajuste do 
volume e da composição da urina. O Na+ é 
reabsorvido junto com K + e H + no túbulo 
distal posterior e no túbulo coletor 
cortical. A combinação de hipertonicidade 
medular e papilar e a ação do hormônio 
antidiurético (vasopressina/ADH) servem 
para aumentar a permeabilidade da água 
do ducto coletor medular. 
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II) RESPOSTAS FISIOPATOLÓGICAS: “INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA (IRA)” 
A insuficiência renal 
aguda (IRA), é 
caracterizada por um 
declínio abrupto na 
TFG, resultando em 
azotemia ou em 
acúmulo de resíduos de 
hidrogênio no sangue. 
A lesão renal aguda 
(LRA) descreve todo o 
espectro da doença e é 
definida como uma 
condição complexa que 
engloba fatores causais 
múltiplos com 
manifestações clínicas 
que variam de elevação 
mínima da creatinina 
sérica até insuficiência 
renal anúrica. 
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II) RESPOSTAS FISIOPATOLÓGICAS: “INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA (IRA)” 
 
 
 Mecanismos da IRA quimicamente induzida 
Reações Tóxicas dos Rins 
Após trauma, as alterações podem ocorrer no citoesqueleto e na distribuição normal de proteínas da membrana 
como Na+, K+ –ATPase e integrinas b1 em células tubulares renais subletalmente atingidas. Essas alterações resultam 
em perda de polaridade celular, integridade da junção oclusiva e adesão célula-substrato. As células letalmente 
atingidas passam por oncose ou apoptose, e tanto as células mortas como as viáveis podem ser liberadas dentro do 
lúmen tubular, que pode resultar em formação de cálculo, obstrução tubular e comprometer ainda mais a TFG 
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II) RESPOSTAS FISIOPATOLÓGICAS: “INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA (IRC)” 
Reações Tóxicas dos Rins 
III) TOXICIDADE: 
Uma substância química pode disparar uma lesão celular por meio de vários mecanismos: 
- Reatividade intrínseca com macromoléculas celulares; 
- Bioativação renal ou extrarrenal para um intermediário reativo ou 
- Iniciar a lesão indiretamente ao induzir estresse oxidativo pela produção au mentada de ROS (ânions 
superóxido, peróxido de hidrogênio e radicais hidroxil), que podem atacar proteínas, lipídeos e DNA para 
induzir toxicidade, como as espécies reativas de nitrogênio do óxido nítrico. 
IV) MODIFICAÇÕES: 
1) Volume Celular e Homeostase Iônica: Fenômenos rigidamente regulados e essenciais para as propriedades 
de reabsorção das células epiteliais tubulares. Geralmente ocorre a ruptura do volume das células e a 
homeostase iônica tanto pelo aumento da permeabilidade iônica como pela inibição da produ ção de energia. A 
perda de ATP provoca inibição dos transportadores da membrana que mantêm o equilíbrio iônico interno. 
2) Citoesqueleto e Polaridade Celular: Substâncias tóxicas podem causar alterações precoces na integridade da 
membrana, como perda da bordadura em escova, formação de bolhas na membrana plasmática ou alterações na 
polaridade da membrana. 
3) Mitocôndrias: Diversos nefrotoxicantes causam disfunção mitocondrial ao comprometer a respiração e a 
produção de ATP ou algum outro processo celular. Podem levar a ocorrência de Apoptose ou Necrose (Oncose). 
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IV) MODIFICAÇÕES: 
4) Lisossomos: Acredita-se que os lisossomos causem lesão celular pela ruptura e liberação de enzimas de 
digestivas e substâncias tóxicas dentro do citoplasma, após acumulação excessiva de substâncias tóxicas 
reabsorvidas, como aminoglicosídeos, gasolina livre de chumbo e D-limoneno,. 
5) Homeostase de Cálcio: O Cálcio é essencial para ativação celular. No caso das células renais, a manutenção da 
concentração normal de Cálcio é fundamentação para o funcionamento normal das proteínas transportadoras, 
assim como enzimas constitutivas. A alteração nessa concentração pode provocar ativação inespecífica de 
fosfolipases e proteinases, que podem produzir aberrações na estrutura e função dos elementos 
citoesqueléticos. 
5) Alteração de Proteínas Específicas: A ativação inespecífica, de proteínas específicas, leva a ocorrência de 
fenômenos não relacionados a fisiologia normal do tecido. Dessa forma, alguns toxicantes podem promover a 
ativação de Fosfolipases, Endonucleases, Proteinases e Quinases de Sinalização, que promoveram lesão celular. 
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V) NEFROTOXICANTES ESPECÍFICOS: 
1) Metais Pesados: A natureza e a gravidade da nefrotoxicidade desses metais variam em relação a sua forma. 
Além disso, metais diferentes têm alvos primários distintos dentro dos rins. Os metais podem causar lesão 
celular renal por meio de sua capacidade de ligação com grupos sulfídricos de proteínas fundamentais dentro 
das células e, por meio disso, inibir sua função normal. 
 
Exemplos: 
 
Mercúrio - Os rins são o alvo primário para o acúmulo de Hg2+, e o segmento S3 do túbulo proximal é o local 
inicial de toxicidade. A nefrotoxicidade aguda induzida por HgCl2 é caracterizada por necrose tubular proximal e 
IRA dentro de 24 a 48 horas após a administração. Marcadores precoces de disfunção renal induzida por HgCl2 
incluem aumento na excreção urinária das enzimas da bordadura em escova, tais como fosfatase alcalina e γ-GT. 
Conforme a lesão evolui, a reabsorção tubular dos solutos e da água diminui. 
 
Cádmio - O cádmio tem uma meia-vida acima de 10 anos em humanos e, dessa forma, acumula-se no organismo 
ao longo do tempo. Aproximadamente 50% da carga de cádmio no corpo humano pode ser encontrada nos rins. 
Produz disfunção tubular proximal e lesão que pode evoluir para nefrite intersticial crônica. 
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V) NEFROTOXICANTES ESPECÍFICOS: 
2) Hidrocarbonetos Halogenados: 
 
a) Clorofórmio - O alvo celular primário do clorofórmio é o túbulo proximal, sem lesão primária ao glomérulo ou 
ao túbulo distal. Proteinúria, glicosúria e aumento dos níveis de BUN (“Blood Urea Nitrogen”) são características 
de nefrotoxicidade induzida por clorofórmio. A nefrotoxicidade produzida por clorofórmio está ligada a seu 
metabolismo pelo citocromo renal P450, que biotransforma o clorofórmio em triclorometanol, o qual é instável 
e libera HCl para formar fosgênio, o qual reage de forma danosa com macromoléculas celulares. 
 
 
b) Tetrafluoretileno - O tetrafluoretileno é conjugado com a glutationa no fígado, e o conjugado GSH é secretado 
na bile e no intestino delgado, onde édegradado em conjugado S-cisteína, reabsorvido e transportado para os 
rins. Após o transporte para o túbulo proximal, o conjugado S-cisteína é um substrato para as formas citosólicas 
e mitocondriais da enzima cisteína conjugada b-liase. Os produtos da reação são amônia, piruvato e um tiol 
reativo capaz de fazer ligação covalente com macromoléculas celulares, causando lesão. 
 
 
c) Bromobenzeno - A biotransformação do bromobenzeno e de outros benzenos halogenados é essencial para 
sua nefrotoxicidade. O citocromo hepático P450 metaboliza o bromobenzeno e conjuga-o com a glutationa, 
liberando-o em uma forma que pode causar nefrotoxicidade. O conjugado diglutationa da hidroquinona é 
aproximadamente mil vezes mais potente do que o bromobenzeno para a produção de nefrotoxicidade, 
gerando as mesmas alterações patológicas no segmento S3 e aumentando a quantidade de proteína, glicose e 
enzimas celulares na urina. 
 
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3) Micotoxinas: As micotoxinas são produtos de mofo e fungos e costumam ser encontradas em milho e seus 
derivados. As fumonisinas B1 e B2 são micotoxinas comuns conhecidas pela produção de nefrotoxicidade em 
ratos e coelhos. As alterações em funções renais incluem aumento no volume de urina, diminuição da 
osmolaridade e aumento da excreção de proteínas de alto e baixo peso molecular. As fumonisinas podem 
produzir sua toxicidade por meio da interferência com o metabolismo es- fingolipídico. 
4) Agentes Terapêuticos: 
 
a) Paracetamol - A nefrotoxicidade por paracetamol é caracterizada pela necrose tubular proximal com 
aumentos no BUN e na creatinina plásmica, diminuições na TFG e clearance do para-aminohipurato, 
aumentos na excreção fracional de água, sódio e potássio, além de aumentos de glicose, proteínas e 
enzimas da bordadura em escova na urina. Embora o citocromo renal P450 atue na ativação do paracetamol 
e na nefrotoxicidade, os conjugados de glutationa do paracetamol também podem contribuir para sua 
nefrotoxicidade. 
 
b) AINEs - Ao menos três tipos diferentes de nefrotoxicidade: 
 - IRA (dentro de horas a partir de uma alta quantidade de AINEs) - Normalmente reversível com a suspensão 
da administração e caracterizada pela diminuição do FSR e da TFG, além de oligúria (Prostaglandinas 
vasodilatadoras é inibida, a vasoconstrição causada por catecolaminas circulantes e angiotensina II fica sem 
resistência, resultando em diminuição do FSR e isquemia). 
 - IRC (consumo crônico de AINEs e/ou paracetamol por um período superior a 3 anos): Resulta em 
nefrotoxicidade frequentemente irreversível, conhecida como nefropatia analgésica. A lesão primária nessa 
nefropatia é a necrose papilar com nefrite intersticial crônica. O mecanismo não é conhecido. 
 - Nefrite Intersticial (Mais raro): Os pacientes normalmente apresentam um nível elevado de creatinina 
sérica e proteinúria. Se a administração de AINEs for suspensa, a função renal melho- ra entre 1 e 3 meses. 
V) NEFROTOXICANTES ESPECÍFICOS: 
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V) NEFROTOXICANTES ESPECÍFICOS: 
3) Aminoglicosídeos: A disfunção renal por aminoglicosídeos é caracterizada por insuficiência renal com TFG 
reduzida, aumento na creatinina sérica e BUN e poliúria. A primeira lesão observada após doses clinicamente 
relevantes de aminoglicosídeos é um aumento no tamanho e no número de lisossomos, que contêm 
fosfolipídeos. Considera-se que a fosfolipidose renal produzida pelos aminoglicosídeos ocorre por meio de sua inibição 
de hidrolases lisossômicas, como esfingomielinase e fosfolipases. 
 
Exemplos: 
 
- Anfotericina B: A anfotericina B é um agente antifúngico eficaz causador de nefrotoxicidade caracterizada por poliúria 
resistente a ADH, acidose tubular renal, hipocalemia e insuficiência renal tanto aguda como crônica. Ocorre alteração 
da integridade funcional do glomérulo e das porções distal e proximal do néfron, resultando em diminuição do 
FSR secundariamente à vasoconstrição arteriolar renal. 
 
- Ciclosporina: Pode se manifestar como (1) disfunção renal aguda reversível (Induz vasoconstrição, resultando em 
diminuição no FSR e TFG e aumento no BUN e creatitina sérica); (2) Vasculopatia Aguda ou Microangiopatia Trombótica 
Pós-Tratamento, afeta as arteríolas e os capilares glomerulares, sem componente inflamatório, resultando em trombos 
de fibrinas e plaquetas e hemácias fragmentadas ocluindo os vasos; (3) Nefropatia Crônica com Fibrose Intersticial, que 
é resultado de tratamentos a longo prazo; 
 
-Cisplatina: Agente anti-neoplásico. Induz insuficiência renal crônica e aguda, diminuição do magnésio renal e poliúria. 
Reduz de 10 a 30% de sua função renal em pacientes. O alvo celular primário associado à IRA é o túbulo proximal. A 
insuficiência renal crônica observada com a cisplatina deve-se à exposição prolongada e é caracterizada por necrose 
focal em inúmeros segmentos do néfron sem um efeito significativo sobre o glomérulo. A cisplatina pode produzir 
nefrotoxicidade por meio de sua capacidade de inibir a síntese do DNA, assim como das funções de transporte. 
 
- Agentes de radiocontraste: Meios de contraste por iodo utilizados para obtenção de imagens de tecidos apresentam 
uma osmolalidade muito alta (> 1.200 mOsm/L) e são potencialmente nefrotoxicantes, sobretudo em pacientes com 
problemas renais preexistentes, diabetes ou insuficiência cardíaca que estejam recebendo fármacos nefrotóxicos. Os 
mais novos agentes de contraste não iônicos (p. ex., iotrol e iopamidol) apresentam menor nefrotoxicidade. A 
nefrotoxicidade desses agentes deve-se a alterações hemodinâmicas (vasoconstrição) e lesão tubular (via 
ROS).