TRABALHO DE EMERGENCIA

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UNIVERDADE ESTÁCIO DE SÁ
MBA EM ENFERMAGEM DO TRABALHO
FICHAMENTO DE ESTUDO DE CASO
TRABALHO DA DISCIPLINA DE EMERGÊNCIA EM SAÚDE DO TRABALHADOR, TUTOR: PROF. JAQUELINE DE OLIVEIRA DAMASCENO 
NOVA FRIBURGO
2018
ESTUDO DE CASO: PLAVIX: DROGAS NA ERA DA MEDICINA PERSONALIZADA
EMERGÊNCIA EM SAÚDE DO TRABALHADOR:
 PLAVIX: DROGAS NA ERA DA MEDICINA PERSONALIZADA
REFERÊNCIA: HAMERMESH, Richard; ASPINALL, Mara; GORDON, Rachel . Plavix: Drogas na era da medicina personalizada. Havard Business School, 2010.
 
 
 Os autores começam o artigo falando da Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) federal dos EUA que aprovou o clopidogrel, um medicamento antiagregante plaquetário que reduz o risco de ataque cardíaco e derrame. A nova droga seria comercializada conjuntamente nos EUA por ambas as empresas com o nome comercial de Plavix. Os custos de desenvolvimento variaram entre $ 250 e $ 400 milhões. As duas empresas receberam aprovação da FDA para o Plavix após conduzirem testes em 19.000 pacientes em 16 países que, de acordo com um artigo do Associated Press na época, era “o maior estudo de uma nova droga já realizado.
 A FDA achou que clopidogrel era 8,7% melhor do que aspirina, o tratamento padrão para reduzir coágulos de sangue após um ataque cardíaco prévio. No entanto, a agência não considerou essa como sendo uma diferença suficiente para fazer dele uma alternativa superior a aspirina e como resultado, as empresas não puderam comercializar a droga como melhor do que aspirina.3 A aspirina sozinha reduziu a taxa de ataques cardíacos posteriores de 8,2% para 6,7%, uma redução de 29%, mas alguns pacientes sofreram efeitos colaterais que impediam seu uso.
 Em 2009, as vendas de Plavix tinham chegado a $9,8 bilhões por ano, dos quais $5,6
bilhões eram nos EUA fazendo dele a segunda droga mais vendida nos EUA e em todo o mundo por vários anos. Gastos com propaganda para Plavix estavam entre os mais altos no segmento direto ao consumidor – segundo em 2006 e 2007, sétimo em 2009. Em julho de 2010, de acordo com os fabricantes de Plavix, 100 milhões de receitas tinham sido escritas para a droga ao longo de 11 anos.8 Plavix se tornou a segunda droga mais receitada do mundo, após Lipitor.9 Também foi uma parte crítica da carteira da BMS e da Sanofi em uma extensão menor. Para a BMS, com total de vendas de medicamentos de $18,8 bilhões em 2009, Plavix foi responsável por aproximadamente um terço ($6,1 bilhões) das vendas da BMS.10 Embora Plavix tenha sido apenas responsável por aproximadamente 9% das suas vendas, a Sanofi caracterizou Plavix como um dos seus “carros-chefes”.
Mas, o futuro para o Plavix foi ameaçado em várias direções. O primeiro desafio foi da indústria de genéricos. Plavix sobreviveu a um ataque em 2006 pela empresa farmacêutica canadense, Apotex Inc., quando o julgamento de um tribunal confirmou que a patente primária de Plavix não expiraria até maio de 2012. No entanto, equivalentes genéricos já estavam presentes na Europa e na Ásia nas regiões onde a Sanofi operava. O segundo desafio envolvia evidência emergente de que Plavix não respondia tão bem em pacientes com uma variante de genótipo relativamente comum. Um grande estudo publicado no New England Journal of Medicine (NEJM) em janeiro de 2009 descobriu que Plavix era ineficiente se pacientes tivessem até mesmo uma única cópia de uma mutação genética de “perda de função” particular (a variante do alelo CYP2C19*2) do seu gene CYP450. Finalmente, Plavix enfrentou a concorrência de duas novas drogas com diferentes mecanismos de ação do Plavix: o Effient de Eli Lilly (Lilly) foi aprovado no verão de 2009 e o AstraZeneca recebeu aprovação da sua droga anti-coagulante, Brilinta, na Europa no outono de 2010 e previu a aprovação americana antes do final de 2010.
 Plavix era um ‘profármaco’. O fígado tinha que metabolizar Plavix na sua forma ativa usando o gene CYP2C19 do paciente. Descobriu-se que aqueles com mesmo uma cópia variante desse gene em particular produziam 32,4% menos da droga ativa, resultando em uma dose muito baixa para ter o efeito anticoagulante necessário. As conseqüências desse sub-tratamento seriam um novo ataque cardíaco ou derrame aparentemente inexplicável. Na melhor das hipóteses, isso resultaria em uma cara hospitalização; na pior das hipóteses, pacientes morreriam. No estudo do NEJM de 2009, 50% mas pacientes com a variante (12,1% versus 8,0%) morreram nos 15 meses após o tratamento, e quase quatro vezes essa quantidade de pacientes com um stent (2,6% verus 0,8%) tiveram um coágulo posteriormente. O estudo declarou que “esta mutação está presente em até 30% dos brancos, 40% dos Afro-americanos e 55% dos asiáticos do leste”, tornando isso um grande problema para Plavix. Como resultando, a FDA atualizou o rótulo de Plavix três vezes em 2009, culminando em um rótulo de caixa preta – a advertência mais severa da FDA – em março de 2010. Estudos posteriores confirmaram que 25% a 40% da população tinha apenas uma única cópia ativa do gene CYP2C19 necessário e que 2% a 14% da população não tinham cópias ativas e, portanto, não poderiam efetivamente metabolizar Plavix.
Na Conferência de Terapêuticas Cardiovasculares com Transcatéter (TCT) de São Francisco em setembro de 2009, a teoria que PPIs diminuíam o benefício cardíaco de Plavix foi seriamente questionado a partir de dados coletados em um teste clínico aleatório prospectivo, COGENT. Este grande teste com 3600 pacientes não mostrou diferença na eficiência de Plavix, com ou sem Prilosec. O Dr. Christopher Cannon do Hospital de Brigham e das Mulheres em Boston, Massachusetts, um dos investigadores do teste COGENT, disse: “O mundo equivocou-se e entrou muito rápido neste alerta de segurança, e está exatamente retrógrado. Nós deveríamos estar encorajando o uso, em oposição a desencorajar o uso. Isso é uma reversão total do tratamento clínico.” (Os resultados do teste COGENT foram analisados por colegas e depois publicados no NEJM em outubro de 2010). No entanto, apesar dessa evidência emergente com relação a Plavix e Prilosec, em 17 de novembro de 2009, a FDA adicionou uma nova advertência ao rótulo de Plavix com relação a Prilosec. A FDA recomendou que pacientes tomando Plavix não deveriam receber Prilosec porque ele reduzia a eficiência de Plavix em quase a metade. As recomendações eram baseadas em estudos apresentados por Sanofi e BMS e eram compostas do tipo de informação que a FDA tipicamente pedia uma empresa para gerar. (Em relação à redação desse caso, 1º de novembro de 2010, a FDA não respondeu ao artigo ou indicou se haveria alguma alteração no rótulo.)
 Embora o grupo da FDA recomendasse a aprovação de ticagrelor, seu benefício não foi visto nos americanos que participaram do teste; ao invés disso, eles tiveram um risco 27% maior de um evento clínico sobre aqueles tomando clopidogrel (95% CI 0,92 a 1,75). AstraZeneca atribuiu essa discrepância para americanos recebendo doses de aspirina mais altas do que pacientes com síndrome coronariana aguda em outros países. O rótulo do ticagrelor declarou que deveria ser administrado com baixas doses de aspirina. Dr. Robert Temple, diretor de Política Médica da FDA comentou, “É uma descoberta muito problemática que essa droga não parece fazer o que é suposta a fazer no país no qual ele é suposta a ser aprovada.” Se a FDA aprovou ticagrelor, não estava claro como a agência trataria da recomendação da AstraZeneca de que fosse dado com uma dose baixa de aspirina.
Inibidores CYP2C19
 Clopidogrel é metabilizado para seu metabólito ativo em parte por CYP2C19. O uso concomitante de drogas que inibem a atividade desta enzima resulta em concentrações reduzidas de plasma do metabólito ativo de clopidogrel e uma redução na inibição plaquetária. Evite o uso concomitante de drogas que inibem CYP2C19, por exemplo, omeprazol [vide Advertências e Precauções e Farmacologia Clínica.
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Omeprazol
Em um estudo clínico cruzado, 72sujeitos saudáveis receberam a administração de Plavix (dose de carga de 300 mg seguida por 75 mg por dia) sozinho e com omeprazol (80 mg ao mesmo tempo de Plavix) por 5 dias. A exposição ao metabólito ativo de clopidogrel foi reduzida em 46% (Dia 1) e 42% (Dia 5) quando Plavix e omeprazol foram administrados juntos. Inibição média da agregação de plaquetas foi diminuída em 47% (24 horas) e 30% (Dia 5) quando Plavix e omeprazol foram administrados juntos. Em outro estudo, 72 sujeitos saudáveis receberam as mesmas doses de Plavix e omeprazol, mas as drogas foram administradas com 12 horas de diferença; os resultados foram semelhantes, indicando que administrar Plavix e omeprazol em momentos diferentes não impede sua interação.
Local: Biblioteca da disciplina.