bioquimica (2) (1)

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FACULDADE CIÊNCIAS DA VIDA
CURSO DE BACHARELADO EM FARMÁCIA
ALEXANDRE FERNANDES OLIVEIRA
ANDREZA VIEIRA DE SOUZA MARQUES
CARLA NATIELY DE OLIVEIRA GUERRA
GRECE HELEN GONÇALVES DE OLIVEIRA
 MATHEUS PHILIP FERNANDES SILVA
 SABRINA DA FONSECA DE JESUS
DOENÇAS METABÓLICAS
SETE LAGOAS
2018
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ALEXANDRE FERNANDES OLIVEIRA
ANDREZA VIEIRA DE SOUZA MARQUES
CARLA NATIELY DE OLIVEIRA GUERRA
GRECE HELEN GONÇALVES DE OLIVEIRA
 MATHEUS PHILIP FERNANDES SILVA
SABRINA DA FONSECA DE JESUS
DOENÇAS METABÓLICAS
TRABALHO
DE BIOQUÌMICA II	DO
CURSO	DE	FARMÁCIA	DA
FACULDADE	CIÊNCIAS	DA
VIDA, SOB ORIENTAÇÃO DA
PROFESSORA MARIANA.
SETE LAGOAS
2018
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RESUMO
As doenças provocadas por distúrbios do metabolismo são causadas por defeitos nas enzimas, afetando logo que nascem os bebés. Contudo o seu surgimento é raro e quando aparecem podem ser logo identificadas e tratadas. Todas estas doenças se não forem diagnosticadas de imediato podem causar danos graves a nível físico e mental no bebé.
Palavras-chave: Metabolismo. Hereditariedade. Doenças. �
Sumário:
51 INTRODUÇÃO	�
61.1 CLASSIFICAÇÃO	�
72 DOENÇAS	�
72.1 LEUCINOSE (MSUD)	�
92.2 ALBINISMO	�
132.3 FENILCETONÚRIA	�
153 CONCLUSÃO	�
164 REFERÊNCIAS	�
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1 INTRODUÇÃO
Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica. Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo. Tais erros do metabolismo são considerados a causa das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) em que a ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior a interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares (HUSNY et al.,2006).
Segundo Husny, essas doenças representa cerca de 10% de todas as doenças genéticas. Em grande parte, são doenças que afetam todo o organismo e podem se manifestar em qualquer faixa etária, fazendo com que médicos de diferentes especialidades devam atentar aos sinais e sintomas de um erro metabólico em qualquer paciente que, porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados.
A incidência isolada de cada uma das doenças metabólicas é pequena, até porque tratam-se de doenças que, em geral, têm herança autossômica recessiva. No entanto, se forem contabilizados os dados dos cerca de 500 distúrbios conhecidos, a frequência se torna mais expressiva, de aproximadamente 1/5000 nascidos vivos. Deve ser considerado que os números baixos podem representar, não só a raridade dos distúrbios, como, também, a subestimação de seu diagnóstico. No Brasil, estima-se a prevalência isolada de algumas doenças, como da fenilcetonúria, variando entre 1:12000 e 1:15000, da Doença da Urina de Xarope de Bordo com prevalência de 1:43000 e da Deficiência de Biotinidase com 1:125000 recém nascidos vivos (HUSNY et al.,2006).
 1.1 CLASSIFICAÇÃO
Tratando-se de alterações metabólicas bastante distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuem diversas classificações. No entanto, é conveniente descrever aquela estabelecida por Saudubray e Charpentier em 1995 por se apresentar mais didática e de maior aplicação clínica (HUSNY et al.,2006).
De acordo com essa classificação, os erros inatos do metabolismo dividem-se em duas categorias: a Categoria 1, engloba as alterações que afetam um único sistema orgânico ou apenas um órgão, como o sistema imunológico e os fatores de coagulação ou túbulos renais e eritrócitos; a Categoria 2, abrange um grupo de doenças cujo defeito bioquímico compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos, como as doenças lisossomais, ou restrito a um órgão apenas, porém com manifestações humorais e sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos do ciclo da ureia (HUSNY et al.,2006).
Dessa forma, as doenças da Categoria 2 apresentam enorme diversidade clínica e acarretam grande dificuldade diagnóstica, diferenciando-se, ainda, neste aspecto das doenças da Categoria 1 nas quais os sintomas são uniformes e, portanto, o diagnóstico é facilitado. Respeitando a grande variabilidade de alterações da Categoria 2, as doenças metabólicas hereditárias que a compõem são divididas em três diferentes grupos conforme suas características fisiopatológicas e fenótipo clínico (HUSNY et al.,2006):
Grupo I: Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas;
Grupo II: Erros inatos do metabolismo intermediário que culminam em intoxicação aguda ou crônica;
Grupo III: Deficiência na produção ou utilização de energia.
Entre os distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas estão as doenças lisossomiais, que são as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, assim como as doenças peroxissomiais. Os distúrbios do grupo I apresentam sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar do tempo, como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, neurodegeneração, entre outros, respeitando a localização do acúmulo. Já as doenças metabólicas enquadradas no grupo II compreendem as aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e do ciclo da ureia e as intolerâncias aos açúcares. Caracterizam-se por apresentarem intervalos livres de sintomas e relação evidente com o aporte alimentar. As manifestações levam, de maneira geral, à intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva (HUSNY et al.,2006).
De acordo com Husny o grupo III inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações de produção e consumo energéticos. Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, miocárdio, músculo e cérebro. Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, entre outros sintomas. Exemplos desse grupo são as glicogenoses, hiperlacticemias congênitas, doenças mitocondriais da cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos graxos.
2 DOENÇAS
2.1 LEUCINOSE (MSUD)
A doença da urina do xarope (DXB) é um erro inato do metabolismo, de herança autossômica recessiva, causada pela deficiência da atividade do complexo enzimático desidrogenase dos alfa cetoácidos de cadeia ramificada. A deficiência deste complexo é responsável pelo acumulo tecidual dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, valina e isoleucina, os quais são tóxicos especialmente para o sistema nervoso central (SNC). A incidência mundial da DXB é estimulada em 1:185.000 nascidos vivos (HERBER, 2012).
 A forma clássica da doença é mais grave e corresponde a 80% dos casos. Nessa forma, os sintomas aparecem entre 4 a 7 dias de vida, sendo frequentes alterações respiratórias, encefalopatia, odor característico, convulsões e coma (SAUDUBRAY E CHARPENTER, 2001). Na fase aguda, e de acordo com os níveis de leucina, podem ser necessárias intervenções como dialise peritoneal/hemodiálise; se o paciente não for adequadamente tratado, pode evoluir para o óbito ou desenvolver sequelas neurológicas graves. Na fase de manutenção, o tratamento consiste em uma dieta restrita de AACR, suplementada com tiamina e com uma formula alimentar isenta de AACR. Transplante hepático é uma opção terapêutica (SERRA et al., 2010).
O diagnóstico precoce da DXB e em fase assintomática (possível por triagem neonatal), aliado à instituição precoce de terapia, alterada de forma significativa o curso da doença (HERBER, 2012). No brasil, contudo, a DXB não faz parte do programa Nacional de Triagem Neonatal, e a formula isenta em AACR, que é de alto custo, não está incluída em quaisquer das listas públicasde dispensão de medicamentos. Os exames necessários para o diagnostico dessa condição também não são disponibilizados pelo sistema público de saúde, podendo ser realizados em poucos laboratórios universitários ou em laboratórios privados. Também não há, no Brasil, dados disponíveis sobre a prevalência da doença. 
Formas clínicas 
Estão descritas 4 formas clínicas, no entanto a mais comum é a forma clássica, com apresentação neonatal grave. A forma intermédia decorre com menor gravidade e a forma intermitente apresenta episódios de descompensação metabólica e períodos de normalidade entre estes. Existe uma forma sensível à vitamina tiamina, pouco frequente e semelhante à intermédia, tratável com esta vitamina (TELES,2013). 
Diagnóstico
 O diagnóstico é feito através do estudo dos aminoácidos e ácidos orgânicos, que demonstram a acumulação dos aminoácidos e cetoácidos ramificados. O estudo enzimático e genético permite o aconselhamento genético e o diagnostico pré-natal. Por isso que assim que descoberto a doença temos que atuar o mais rapidamente possível e começar logo o tratamento. Este consiste em evitar a intoxicação pelos produtos tóxicos acumulados, eliminando-os da dieta e evitando assim a sua futura acumulação. Isto é possível, pela restrição das proteínas naturais da dieta, uma vez que todas elas contêm os aminoácidos precursores. No entanto, os aminoácidos são indispensáveis para a formação das proteínas que permitem o normal crescimento da criança recém nascida, pelo que são fornecidos à criança sob uma fórmula especial, que não contém leucina, isoleucina nem valina (TELES, 2013).
2.2 ALBINISMO
Albinismo é uma condição causada pela deficiência na produção de melanina. Pessoas com esse problema apresentam a ausência de pigmentação e, dependendo do grau, apresentam alterações até mesmo na cor dos olhos e dos cabelos. As cores da pele, dos olhos e dos cabelos são determinadas pela quantidade de melanina produzida em nosso corpo. A melanina é um termo genérico usado para designar toda uma classe de compostos poliméricos que tem, como principais funções, garantir a pigmentação e a proteção da pele contra a radiação solar. Quanto mais melanina uma pessoa tiver, mais escura será sua pele e vice e versa. De acordo com um estudo publicado pelo Instituto Nacional de Saúde, dos Estados Unidos, uma em cada 17.000 pessoas tem albinismo em todo o mundo (HUSNYI et al.,2006).
O albinismo é causado por uma mutação genética. Diversos genes podem estar envolvidos nas causas da doença, sendo que cada um destes fornece instruções específicas para a produção de várias proteínas envolvidas na produção de melanina. A melanina é produzida por células chamadas melanócitos, que são encontrados em na pele, no cabelo e nos olhos. A mutação genética pode resultar na ausência total de melanina ou em uma diminuição significativa na quantidade de melanina produzida pelo corpo, levando aos sinais e sintomas clássicos do albinismo (HUSNYI et al., 2006).
De acordo com Husnyi os sinais e sintomas clássicos de albinismo são, geralmente, bastante visíveis e aparentes, principalmente na pele, no cabelo e na cor dos olhos. Apesar de a cor da pele ser um dos fatores que mais comumente contribuem para a identificação de uma pessoa com albinismo, ela pode variar em diferentes tons, do branco ao marrom. Para algumas pessoas com albinismo, a pigmentação da pele não muda nunca. Para outras, no entanto, ela pode aumentar com o passar do tempo, principalmente durante a infância e a adolescência. A produção gradual de melanina pode levar ao surgimento de sardas, pintas e outras manchas na pele. A cor do cabelo pode variar também, desde tons muito brancos até o castanho – dependendo muito da quantidade de melanina produzida. Pessoas com albinismo e que tenham ascendência africana ou asiática podem apresentar cabelo louro, ruivo ou castanho. A cor do cabelo também pode escurecer com o passar dos anos, conforme aumenta a produção de melanina. A cor dos olhos de uma pessoa com albinismo pode variar de azul muito claro ao castanho e, assim como a cor da pele e do cabelo, também pode mudar conforme a idade. 
Hunsyi relata que o albinismo também costuma levar ao surgimento de sinais e sintomas diretamente relacionados à visão, como o movimento rápido e involuntário dos olhos, estrabismo, miopia, hipermiopia, fotofobia, astigmatismo, visão turva e, muitas vezes, podendo levar até mesmo à cegueira. Independentemente da mutação genética, a deficiência visual é uma característica recorrente de todos os tipos de albinismo. Esses prejuízos são causados pelo desenvolvimento irregular das vias do nervo óptico do olho para o cérebro e do desenvolvimento anormal da retina. Os diferentes tipos de albinismo são classificados de acordo com os genes que sofreram mutação. Eles podem incluir:
Albinismo oculocutâneo
Este tipo de albinismo pode ser dividido em quatro subcategorias (HUSNYI et al.,2006):
OCA-1: as pessoas apresentam pele e cabelos brancos, além de olhos azuis no nascimento. Alguns pacientes, com o tempo, passam a produzir melanina durante a primeira infância, exibindo um aumento na pigmentação. Outros, no entanto, permanecem como estão.
OCA-2: o subtipo mais comum em habitantes da África subsaariana, em afro americanos e nativos americanos também. A pessoa pode apresentar cabelo loiro, ruivo, cor de gengibre ou vermelho-vivo. Os olhos tendem a ser azuis ou castanhos bem claros. A pele, branca ao nascimento, pode desenvolver sardas e pintas ao longo dos anos conforme a pessoa é exposta ao sol.
OCA-3: este subtipo é mais comum em negros sul-africanos, que têm cor de pele avermelhada e um pouco morena, cor de cabelo ruiva e olhos da cor de avelã.
OCA-4: é bastante semelhante ao subtipo 2 e é mais frequentemente encontrado em pessoas de ascendência do Leste Asiático.
Albinismo ocular ligado ao cromossomo X
A causa deste tipo de albinismo está relacionada a uma mutação genética no cromossomo X. Este tipo, que ocorre quase exclusivamente em pessoas do sexo masculino, é caracterizado principalmente por problemas de visão - pele, cabelo e cor dos olhos estão geralmente dentro do padrão das pessoas da mesma família – às vezes, um pouco mais claros, no máximo (HUSNYI et al.,2006).
Síndrome Hermansky-Pudlak
A síndrome de Hermansky-Pudlak é um tipo raro albinismo, causado por uma mutação em pelo menos um de oito genes diferentes. Curiosamente, a doença é muito mais comum em países como Porto Rico, e é caracterizada por sinais e sintomas muito semelhantes aos de pessoas com albinismo oculocutâneo, mas também pode haver ocorrência de doenças pulmonares e intestinais ou, ainda, um distúrbio hemorrágico (HUSNYI et al.,2006).
Síndrome de Chediak-Higashi
A síndrome de Chediak-Higashi também é uma forma muito rara de albinismo, associada a uma mutação no gene LYST, responsável pelo transporte de enzimas aos lisossomos. Apresenta sinais e sintomas semelhantes ao albinismo oculocutâneo. Além disso, o cabelo é geralmente castanho ou loiro com um forte brilho prateado e a pele é geralmente branca ou acinzentada. As pessoas com essa síndrome apresentam um defeito nos glóbulos brancos do sangue, o que aumenta o risco de infecções (HUSNYI et al.,2006).
Diagnóstico
Muitos bebes não possuem pigmento no cabelo ou na pele desde o nascimento, por médico provavelmente pedirá um exame de visão para acompanhar de perto as mudanças de pigmentação que poderão ocorrer com a criança. Bebês com albinismo, geralmente, apresentam pouca ou nenhuma pigmentação principalmente nas sobrancelhas e nos cílios. Em algumas crianças, o primeiro sinal de albinismo é a visão comprometida. Esse sintoma costuma aparecer, geralmente, no terceiro ou quarto mês de idade, acompanhado de movimentos rápidos dos olhos (um problema conhecido como nistagmo). Além, a ajuda médica é fundamental caso seu filho com albinismo também apresenta hemorragias nasais, hematomas ou infecções crônicas (HUSNYI et al.,2006).
Um diagnóstico completo para o albinismo inclui, primeiramente,um exame físico, descrição de eventuais alterações na pigmentação, exame oftalmológico minucioso e comparação da pigmentação da pele e do cabelo com a de membros da mesma família. Em geral, é possível determinar um caso de albinismo apenas por meio da observação clínica, uma vez que a maioria dos casos da doença leva ao desenvolvimento de sintomas bastante característicos (HUSNYI et al.,2006).
Tratamento 
O albinismo é uma desordem genética, por isso o tratamento é bastante limitado. O atendimento oftalmológico adequado e o acompanhamento de sinais na pele são úteis para detectar possíveis anormalidades que possam, eventualmente, levar a problemas de saúde para a criança (HUSNYI et al., 2006).
O paciente provavelmente terá de fazer alguns exames específicos periodicamente, para que o médico possa acompanhar o desenvolvimento da doença e o impacto que ela tem sobre a visão. Procedimentos cirúrgicos para corrigir e reduzir os sintomas de nistagmo e estrabismo também são opções. Além disso, o médico deverá realizar uma avaliação anual da pele para detectar a tempo indícios do surgimento de lesões que possam levar ao câncer de pele – uma das principais complicações do albinismo. Pacientes devem tomar uma série de medidas de autocuidado para evitar complicações decorrentes de albinismo. Contudo, é importante ressaltar que o uso de filtros solar é essencial para pessoas com albinismo (HUSNYI et al.,2006). 
Prevenção
Segundo Husnyi por se tratar de uma doença genética e hereditária, não há métodos conhecidos. No entanto, existem métodos de prevenir a recorrência uma vez já diagnosticado, e o mais importante é a consulta com médico geneticista para realização de aconselhamento genético.
2.3 FENILCETONÚRIA
A Fenilcetonúria (FNC) trata-se de uma doença de herança genética que possui característica autossômica recessiva. A FNC está ligada a um erro inato do metabolismo de aminoácidos. A doença foi descrita em 1934 por Asbjorn Folling, um químico norueguês, como um erro inato do metabolismo do aminoácido fenilalanina (Phe), que resulta em acúmulo do mesmo, e, de seus metabólitos tóxicos nos tecidos, principalmente no sistema nervoso central (ROSA, 2014; SANTOS & HAACK, 2012).
	A Phe é um aminoácido presente em grande parte dos alimentos, sendo ele participante do processo de constituição de proteínas, e, precursor de outras moléculas. No entanto, apenas uma pequena porção atua na síntese de proteínas, sendo que, o restante é convertido pela enzima hepática fenilalanina hidroxilase em tirosina, que por sua vez, além de atuar na síntese proteica, é precursora da melanina, neurotransmissores, adrenalina e tiroxina (ROSA, 2014).
	Na Fenilcetonúria (FNC), a fenilalanina (Phe) não é metabolizada devido à falta da enzima fenilalanina hidroxilase, impedindo que a via metabólica ocorra corretamente, consequentemente impedindo a conversão da Phe em tirosina, prejudicando a formação de melanina, serotonina, catecolaminas e outros neurotransmissores (ROSA, 2014; SANTOS & HAACK, 2012). Existe, ainda, outro problema resultante da hiperfenilalaninemia, que é o acúmulo de Phe nos tecidos, gerando outros compostos, como o ácido fenilpirúvico e fenilacetato que são eliminados em grandes quantidades na urina, que passa a apresentar odor fétido (ROSA, 2014; SANTOS & HAACK, 2012). Além disso, segundo Rosa, o ácido fenilpirúvico inibe vias metabólicas responsáveis pela produção de certos lipídeos importantes na constituição da membrana de mielina, causando imperfeições no processo de mielinização, comprometendo gravemente o desenvolvimento neurológico (ROSA, 2014).
	Recomenda-se que o diagnóstico seja realizado precocemente utilizando-se métodos laboratoriais que apontam a quantidade de fenilalanina presente no sangue, pois, aguardar manifestações clínicas da patologia pode resultar em sequelas irreversíveis (SANTOS & HAACK, 2012).
	O tratamento da Fenilcetonúria requer duas medidas principais: dieta restrita de fenilalanina e uso de fórmula metabólica rica em aminoácidos, porém isenta de fenilalanina. Se essas duas medidas forem adotadas, é provável que os níveis de fenilalanina no sangue diminuam, evitando-se danos neurológicos. O tratamento deve ser sempre acompanhado por nutricionista especializado, o qual deve realizar monitoramento periodicamente. O paciente deve seguir tratamento adequado por toda a vida, tal qual acompanhamento de profissional legalmente capacitado (SANTOS & HAACK, 2012).
3 CONCLUSÃO
A base bioquímica dos distúrbios monogênicos envolve defeitos de uma ampla variedade de proteínas, principalmente enzimas, receptores, proteínas de transporte, hormônios peptídicos, imunoglobulinas, colágeno e fatores de coagulação. A grande maioria dos erros inatos o metabolismo envolve anormalidades nas enzimas e proteínas de transporte. Graças ao uso da tecnologia do DNA recombinante no feto e exames laboratoriais nos recém-nascido. Muitas doenças consequentemente dos erros inatos do metabolismo podem ser diagnosticado antes de causar danos ao portador.
4 REFERÊNCIAS
HERBER S. Doenca da urina do xarope do brodo no brasil: um panorama nas duas últimas décadas, 2012. Acessado m 29 de maio de 2018.
HUSNYI A. S., CALDATOII MCF. Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura. Rev. Para. Med. v.20 n.2 Belém jun. 2006.
NETTO A. R. Doenças do metabolismo. Texto disponível em: http://www.vidadequalidade.org/doencas-do-metabolismo, acessado dia 15 de maio de 2018 ás 14:00hrs.
ROSA, R. R. P. A. Fenilcetonuria: uma revisão de literatura. Revista Eletrônica da Farmácia. ISSN1808-0804 Vol. XI (4),p 27-47.Teresina. 2014.
SANTOS, M. P.; HAACK, A. Fenilcetonúria: diagnóstico e tratamento. Com.Ciências Saúde. v.23. n.4, 2013. p.263-270.
SAUDUBRAY JM, CHARPENTIERC C. Clinical phenotypes: Diagnosia/algorithms. The Metabolic and molecular base of inherited diases. 8 th ed. New York. 2001. P.327-400.
TELES E. L. Leucinose (msud), 2013. Texto disponível em: https://www.guiametabolica.org, acesso em 14 de maio de 2018 às 10 hrs.
SERRA JD, SANCHEZ FA, VISUS FSV. Efermidades de orina de jarabe arce. Diagnostico e tratamento de enfermidades metabólicas hereditárias. Madri: eddciones ergon disese. 2010 .p. 487-498.