031 1 2018 MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO DOS TUMORES

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MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO 
DOS TUMORES
Arguidores:
Bianca ruiz
Elane aragão
Raíssa nobre
Victória barroso
CURSO DE MEDICINA
DISCIPLINA: FISIOPATOLOGIA E 
FARMACOLOGIA MÉDICA
PROFA. PRICILA MACEDO
Apresentadores:
Larissa sanguino
Jordana b. de azevedo
Quezia brito
Victória lopes
Introdução
2
Teoria da Semente
e do solo
Origem etmológica grega: Metástatis
“meta” = além; “statis” = parar. 
Conceito: “transferência de um novo tumor a partir do primeiro, mas sem continuidade entre o dois” (Bogliolo, 2016).
Diferenças entre neoplasia benigna e maligna
Tumorigênese e disseminação
Jordana Braga
Department of Surgery, University of Colorado
2
3
Biologia dos tumores 
Jordana Braga
Transformação maligna
Crescimento
Invasão local
Metástase
 
Tumores são o resultado de agressões em um indivíduo geneticamente suscetível.
Fatores ambientais
Tabagismo
Dieta rica em gorduras
Obesidade
Alimentos processados
Alcoolismo
Infecções (vírus)
Exposição a carcinógenos
Fatores genéticos
Robbins, 2016.
3
Controle do ciclo
4
Só Biologia.com.br
Proto-oncogenes Oncogenes
 
Genes supressores de tumor
Genes que regulam a apoptose 
Genes de reparo de DNA
Mutação 
Jordana Braga
5
Jordana Braga
Metástases
HRAS
MTA-1 e 2  p53
2E1A RAS
Genes das caderinas
NME-23 e 1
Genes promotores de metástases
Genes supressores de metástases
5
MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO
DE TUMORES
6
”
7
Robbins, 2016
Larissa Sanguino
- Metástases
Destacamento de células tumorais
8
Primeira fase: Afrouxamento
O destacamento de células tumorais depende de modificações na expressão de moléculas de adesão que unem as células umas às outras, com especial as caderinas:
 Perda de algumas caderinas (e),
Expressão de caderinas N e R
Mudança na expressão de integrinas. 
 
Robbins, 2016
Afastamento das células
Larissa Sanguino
Destacamento de células tumorais
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Segunda fase: Degradação da membrana basal e tecido conjuntivo adjacente
As células tumorais podem secretar enzimas proteolíticas por si mesmas ou induzir as células estromais a elaborar proteases.
 Implicadas na invasão das células tumorais.
 Liberação dos fatores de cres­cimento sequestrados da MEC
Efeitos quimiotáticos, angiogênicos e promotores do crescimento
Robbins, 2016
Larissa Sanguino
Destacamento de células tumorais
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Terceira etapa: alterações na fixação das células tumo­rais às proteínas da MEC
Adesão ao tecido conjuntivo que antecede o fenômeno da migração pelos vasos sanguíneos e/ou linfáticos.
Quarta etapa: migração
Robbins, 2016
Robbins, 2016
Larissa Sanguino
Migração
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Reymond N, d’Água BB, Ridley AJ. Nat Rev Cancer
Larissa Sanguino
Transição epiteliomesenquimal (TEM)
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Célula de fenótipo epitelial caracterizada por forte adesão celular e baixa mobilidade sofre dissolução de junções aderentes e perda de polaridade adquirindo um padrão fenotípico mesenquimal
A TEM induz resistência a morte após perda de adesão (apoptose induzida por perda de adesão celular, conhecida como anoiquia)
Larissa Sanguino
R. Aroeira LS et al. J AM Soc. Nephrol, 2007
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R. Aroeira LS et al. J AM Soc. Nephrol, 2007
Larissa Sanguino
Deslocamento de células em bloco
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Sem transição epiteliomesenquimal
Unidade assimétrica de células possui um fronte de invasão que apresenta características altamente migratórias através de uma força motriz de deslocamento.
Larissa Sanguino
Deslocamento de células isoladas
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Sofreram transição epiteliomesenquimal
Faz-se por movimento ameboide: lançamento de pseudópodes orientados por agentes quimiotáticos com diversas origens diferentes:
Fator autócrino de motilidade
Degradação de componentes da matriz (ex.: metaloproteínas)
Células do estroma
Larissa Sanguino
Intravasamento
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Células tumorais deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos
Penetração ocorre primeiramente em vasos de parede mais fina
Macrófagos associados a células tumorais ajudam no processo de infiltração vascular – produção de MMP e fatores de crescimento.
Reymond N, d’Água BB, Ridley AJ. Nat Rev Cancer
Bogliolo, 2016
Larissa Sanguino
Sobrevivência na circulação
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Força da corrente sanguínea
Reconhecimento do sistema imune
Reconhecimento por linfócitos citotóxicos através de MHC I – perforinas e granzimas
Ação da célula Natural Killer (NK)
Escape: inibição do MHC I, resistência a citotoxicidade, agregação plaquetária – formação de um escudo
Robbins, 2016
Nature Immunology volume17, (2016)
Larissa Sanguino
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Extravasamento vascular
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Célula tumoral com moléculas de adesão que permitam aderência ao endotélio do órgão
A saída do vaso depende de estímulos quimiotáticos do próprio órgão 
Nicho pré-metastático
Reymond N, d’Água BB, Ridley AJ. Nat Rev Cancer
Larissa Sanguino
Nicho pré-metastático
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Define a localização de preferência da metástase
Sua formação é induzida por fatores de crescimento e citocinas produzidas no tumor que mobilizam a célula tumoral através de estímulos quimiotáticos
Produção de estímulos que induzem modificações na MEC necessárias para facilitar a colonização de células tumorais
Larissa Sanguino
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Nature Reviews Cancer · May 2009
Larissa Sanguino
Vias de disseminação
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Via linfática
Mais comum para disseminação de carcinomas
O padrão de envolvimento dos linfonodos segue as rotas naturais de drenagem linfática – linfonodo sentinela
"Metástase saltada” – podem contornar o linfonodo sentinela e surgir em outros não topograficamente relacionados
Linfonodos encontram-se aumentados de volume e, às vezes, tornam-se confluentes, formando massas volumosas
Larissa Sanguino
Disseminação linfática
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Radiol Bras vol.45 no.2 São Paulo Mar./Apr. 2012
Larissa Sanguino
Vias de disseminação
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Via sanguínea (hematogênica)
O número de células malignas que consegue penetrar em um vaso sanguíneo é muito maior do que o número daquelas que originam metástases
Comum em sarcomas, mas também presente em carcinomas
Não pode ser explicada por uma sequência anatômica
Afetam com frequência fígado e pulmões
Larissa Sanguino
Vias de disseminação
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Via implante em cavidades e superfícies corpóreas
Neoplasma maligno penetra um “campo aberto” natural 
Cavidades como peritônio, pleura, pericárdio, espaço subaracnóideo e etc.
Larissa Sanguino
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 CÂNCERES MAIS PREVALENTES
 HOMENS X MULHERES
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Fonte: INCA - MS
HOMENS MULHERES
1-Próstata 1-Mama
2-Pulmão 2-Colorretal
3-Colorretal 3-Colo do útero 
4- Estômago 4 -Pulmão
5-Boca 5-Tireoide
 Ordem de Prevalência 
Victória Lopes
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LOCAIS METASTÁTICOS A PARTIR DOS MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO
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 			Via Linfática/Via Hematogênica 
 		 	Invasão Direta/Via Linfática/Via Hematogênica
 			Invasão Direta/Via Linfática/Via Hematogênica
 			Via Linfática/Via Hematogênica 
Pode causar um câncer secundário ósseo, de medula; dissemina para os pulmões, gânglios linfáticos, cérebro, fígado.
A invasão direta: baço, figado, VB. 
Hematogênica: fígado, pulmão e ossos. 
Via linfática leva as células tumorais para os linfonodos regionais.
Invasão direta: orofaringe, estruturas ósseas e musculatura profunda; 
Via linfática atingindo linfonodos cervicais. 
Via hematogênica principalmente os pulmões.
Linfática: aumento dos linfonodos hilares ou mediastinais.
Hematogênica: SNC, ossos, fígado as adrenais. 
Victória Lopes
PRÓSTATA
ESTÔMAGO
BOCA
PULMÃO
LOCAIS METASTÁTICOS A PARTIR DOS MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO
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 	Invasão Direta/Via Linfática/Via Hematogênica
 		Invasão Direta/Via Linfática/Via Hematogênica
 			Invasão Direta/Via Linfatica/Via HematogênicaVia Linfática/Via Hematogênica
 
Hematogênicas: geralmente no fígado e, depois, nos pulmões. 
Via linfática: linfonodos regionais do I.G.
Invasão direta: anexos uterinos, bexiga e I.D.
Invasão direta: vagina, cavidade peritoneal, bexiga e reto.
Via linfática: linfonodos pélvicos e inguinais.
Via hematogênica: metástase viscerais, atingindo estruturas como fígado e osso
Invasão direta: tumor pode invadir a pele ou o músculo peitoral.
Via linfática: os linfonodos axilares e da mamaria interna.
Via hematogênica: ossos, pulmões, cérebro, fígado. 
  
O câncer da tireoide do tipo papilifero disseminam por via linfática, nos gânglios linfáticos cervicais; os do tipo folicular se disseminam por via hematogênica, para pulmões e ossos mais frequentemente.
Victória Lopes
COLORRETAL
COLO DE ÚTERO
MAMA
TIREOIDE
ASPECTOS CLÍNICOS
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Não existe uma forma única de apresentação clínica de metástases
Os principais padrões de manifestação são:
Quezia Brito
1. Identificar o tumor primitivo e removê-lo cirurgicamente, sem se identificar as metástases, que aparecem meses depois
2. Diagnosticar o tumor primitivo e já existirem metástases
3. Identificar as metástases, mas não se encontrar o tumor primitivo
4. Identificar e extirpar o tumor primitivo, sem se identificar metástases, que aparecem anos depois (metástases dormentes)
5. Identificar o tumor primitivo já com metástases e, após sua remoção cirúrgica, as metástases regredirem
6. Micrometástases
ASPECTOS CLÍNICOS
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Pode-se identificar uma forte interação entre o tumor primitivo e as metástases
Independente da fase em que o câncer é detectado há necessidade de se classificar cada caso de acordo com a extensão do tumor
Quezia Brito
Citocinas
Quimiocinas
Fatores de crescimento
Método de estadiamento
ESTADIAMENTO
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Significa avaliar o grau de disseminação da neoplasia; dele dependerá a estratégia de tratamento.
Sistema TNM de Classificação de Tumores Malignos.
Métodos de estadiamento clínico, cirúrgico 
e patológico.
O estádio de um tumor reflete não apenas a taxa de crescimento e a extensão da doença, mas também o tipo de tumor e sua relação com o hospedeiro.
1. Características do tumor primário (T);
2. Características dos linfonodos (N);
3. Presença ou ausência de metástases (M)
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Macroscopicamente: como nódulos múltiplos, bem delimitados, de tamanhos diversos, na superfície ou na intimidade de órgãos. Individualmente, muitas vezes o nódulo metastático tem características macroscópicas de um tumor benigno.
Microscopicamente: o quadro é bem variado. As células de metástases podem ter as mesmas características do tumor primário ou até, raramente, ser mais diferenciadas.
A sintomatologia da neoplasia maligna é muito variada e se relaciona com o tumor primário e com as suas complicações locais e distantes.
ASPECTOS CLÍNICOS
Problemas Gerais
Problemas Específicos
Research Gate
Anorexia
Emagrecimento
Astenia
Febre
Dor
Ósseos 
Gastrintestinais 
Pulmonares 
Renais 
Hematológicos 
ASPECTOS EVOLUTIVOS
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O processo de formação do câncer é chamado de carcinogênese ou oncogênese 
Lento
É determinado pela exposição aos agentes cancerígenos
Início
Promoção
Progressão
INCA, 2011
Quezia Brito
ASPECTOS EVOLUTIVOS
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A evolução do tumor maligno depende:
Da velocidade do crescimento tumoral.
Do órgão onde o tumor está localizado.
De fatores constitucionais de cada pessoa.
De fatores ambientais etc.
Quezia Brito
Frente a essas características, os tumores podem ser detectados em diferentes fases:
Fase pré-neoplásica 
Fase pré-clínica ou microscópica 
Fase clínica
Exposição a fatores de risco
Desenvolvimento do
tumor maligno
Apresentação de
manifestações clínicas
REFERÊNCIAS
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BOGLIOLO, Geraldo B. F. Patologia. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
R. Aroeira LS et al. J AM. Epithelial to mesenchymal transition and peritoneal membrane failure in peritoneal dialysis patients: pathologic significance and potencial therapeutic interventions. Soc. Nephrol, 2007 Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17568021 > Acesso em: 15 mai 2018
INCA. ABC do Câncer: abordagens básicas para o controle do câncer. Rio de Janeiro, 2011.
Instituto Nacional de câncer [online] Disponível em: www.inca.gov.br/ Acesso em: 11 mai 2018
ROBBINS & COTRAN. As bases patológicas das doenças. 9 ed. Rio de Janeiro, Elsevier, 2016.
VIEIRA, SABAS et al. Metástase em couro cabeludo de câncer do colo uterino: relato de caso. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-72032003000800011