Cap 11. Morte celular

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Morte celular 
A morte celular tem sido assunto de grande interesse 
científico nos últimos anos embora muitos de seus aspectos 
morfológicos e bioquímicos há houvessem sido abordados nos 
últimos anos. Classicamente, o processo de morte celular é descrito 
pelo modo no qual a célula pode morrer. Os principais processos de 
morte celular conhecidos são apoptose e a necrose. 
A apoptose é também conhecida como morte celular 
programada e ocorre fisiologicamente ou em resposta à algum dano 
celular. Este tipo de morte celular consiste na remoção de células 
lesionadas e também tem sua função na renovação celular e 
tecidual. Já a morte celular por necrose pode ser considerada uma 
morte celular acidental, e pode ser desencadeada por algum dano 
celular/tecidual. 
 
 
Célula em apoptose. 
 
Apoptose 
É um tipo de morte celular programada. São processos de 
suicídio celular nos quais as células ativam um programa de morte 
intracelular e matam a si mesmas de uma maneira controlada. 
Ocorre em plantas e animais durante o desenvolvimento e a 
embriogênese. Esse constitui de um processo oposto à mitose que 
atua como uma resposta fisiológica permitindo a remoção de 
células ou tecidos alterados, exercendo um importante papel na 
manutenção da estrutura do órgão e dos tecidos, na renovação 
celular, na embriogênese, atuando como uma forma de “esculpir” os 
órgãos. Um bom exemplo de ocorrência de apoptose é a morte 
celular programada de células das membranas interdigitais de um 
embrião, ou na regressão da cauda de um girino. Outro exemplo 
clássico de ocorrência de apoptose inclui a involução da glândula 
mamária em fêmeas de mamíferos. A apoptose também ocorre 
como um processo para renovação celular, eliminando células que 
não sejam mais funcionais. 
 
 
Exemplos de processos fisiológicos onde ocorre a apoptose. 
 
A apoptose também pode ser induzida por estímulos patológicos, 
como, por exemplo, quando há um baixo teor de oxigênio (hipóxia) 
e em situações de estresse oxidativo (excesso de produção de 
espécies reativas de oxigênio [radicais livres]), como o que ocorre 
em algumas doenças neurodegenerativas, como na doença de 
Parkinson. Uma característica importante é que a ocorrência de 
apoptose em uma célula não afeta a célula vizinha. 
 
A) Ativação da apoptose 
 
A apoptose pode ser ativada por substâncias que induzem a morte 
celular e se ligam a receptores específicos; pela supressão de 
fatores tróficos que mantém as células vivas e por lesão 
mitocondrial e no DNA. Existem 2 vias apoptóticas: 
1) Via extrínseca: Envolve a ligação de ligantes a receptores 
2) Via intrínseca: Envolve a participação da mitocôndria 
 
 
 
A) Mecanismos envolvidos na indução da apoptose 
 
Na apoptose as células morrem como resultado de uma 
cascata de eventos ordenados e esterotipados. Múltiplos caminhos 
de sinalização, a partir de agentes extracelulares ou intracelulares 
desencadeiam a morte celular que envolve fases de controle e 
execução, resultando em alterações celulares estruturais típicas. A 
cascata de sinalização para a indução de apoptose envolve a 
participação de enzimas denominadas caspases. Tais enzimas são 
proteases que são sintetizadas na célula como precursores inativos 
denominados pró-caspases que são ativadas após uma clivagem 
proteolítica. Uma vez ativadas, as caspases clivam outras pró-
caspases, ativando-as em uma cascata. 
Pró-caspases que agem no início da cascata proteolítica são 
chamadas de pró-caspases iniciadoras, quando ativadas elas 
clivam e ativam pró-caspases executoras e outras proteínas da 
célula, como as laminas nucleares, cuja clivagem causa um dano 
irreversível à lâmina nuclear. Além disso, elas também clivam e 
ativam endonucleases responsáveis pela clivagem do DNA nuclear; 
componentes do citoesqueleto e proteínas de adesão célula-célula 
que ligam as células à sua vizinhança, tornando fácil a sua digestão 
por um macrófago ou outra célula vizinha. A cascata de caspases é 
irreversível, não podendo voltar atrás, levando à morte da célula 
uma vez desencadeada. 
A primeira pró-caspase é ativada ao se ligar a complexos de 
ativação, quando a célula recebe um sinal para entrar em apoptose. 
Como já comentado, há duas vias de sinalização envolvidas 
com a apoptose: a via extrínseca e a via intrínseca, que serão 
explicadas a seguir. 
 
-Via extrínseca da apoptose 
Essa via envolve a participação de receptores de superfície 
celular que recebem um sinal extracelular e ativam a apoptose. 
Proteínas de sinalização celular ligam-se aos receptores de morte 
presentes na membrana plasmática (Fas e TNF-R). No caso de 
ligantes FasL (que ligam-se aos receptores Fas), um linfócito 
matador que apresenta em sua membrana um ligante Fas (FasL) se 
liga ao receptor Fas presente na membrana da célula-alvo. O 
receptor provoca o recrutamento de pró-caspases iniciadoras 
intracelulares (caspase 8 ou 10) formando um complexo de 
inicialização indutor de morte (DISC) que ativa as pró-caspases 
executoras (caspase 3) a induzirem a apoptose na célula-alvo. Essa 
via é causada por estímulos fisiológicos. 
 
 
Via extrínseca da apoptose. 
 
-Via intrínseca da apoptose 
Nessa via a apoptose é ativada no meio intracelular, 
geralmente em resposta a injúrias como lesão ao DNA ou à 
mitocôndria, hipóxia (redução na concentração de O2), estresse 
oxidativo (produção exacerbada de espécies reativas de oxigênio e 
nitrogênio - radicais livres), supressão de fatores tróficos. Essa via 
depende da liberação, no citosol, de proteínas mitocondriais que 
normalmente residem no espaço intermembrana dessas organelas. 
A liberação destas proteínas da mitocôndria ocorre devido ao 
aumento do conteúdo e/ou atividade de proteínas pró-apoptóticas e 
diminuição de proteínas anti-apoptóticas, o que resulta na formação 
de um poro na membrana da mitocôndria denominado de poro de 
transição mitocondrial. Algumas proteínas liberadas ativam a 
cascata proteolítica da caspase no citoplasma, levando a apoptose. 
Uma proteína mitocondrial que é liberada na via intrínseca da 
apoptose é o citocromo c. No citosol, o citocromo c se liga a uma 
proteína adaptadora denominada Apaf-1 e com a pró-caspase 9, 
formando o apoptossomo, que resulta na ativação da caspase 9. 
Por sua vez, a caspase 9 ativa a caspase-3, principal caspase 
executora da apoptose. 
 
 
Eventos que ocorrem na via intrínseca da apoptose 
 
Pode haver interconexões entre a via intrínseca e a via 
extrínseca da apoptose, por exemplo, a caspase 8, envolvida na via 
extrínseca, pode levar à ativação de proteínas pró-apoptóticas que 
irão promover a formação de poros na membrana da mitocôndria, 
resultando na liberação de proteínas mitocondriais, como o 
citocromo c, que resultará na formação do apoptossomo e ativação 
da caspase 3. 
 
Resumo da via extrínseca e intrínseca da apoptose. 
 
B) Aspectos citológicos da apoptose 
 
A morte celular por apoptose é caracterizada pela perda da 
integridade celular, havendo condensação e segregação da 
cromatina, que passa a ocupar a margem nuclear contra o envelope 
nuclear, e condensação do citoplasma. A condensação da 
cromatina é acompanhada por invaginação das membranas nuclear 
e celular, seguido da ruptura do núcleo em fragmentos que se 
tornam circundados por parte do envoltório nuclear. Surgem então 
os corpos apoptóticos ou vesículas apoptóticas que contém parte 
do núcleo e do citoplasma, além de marcadores de superfície 
(fosfatidilserina) que permitem serem rapidamente reconhecidos e 
fagocitados por macrófagos ou outras célulasdo sistema imune, ou 
por células adjacentes (em células animais). 
Acompanhe como ocorrem estas alterações no esquema 
abaixo: 
 
Aspectos citológicos da apoptose. 
 
Célula em apoptose. 
 
Exemplos de células em apoptose: 
 
Célula em apoptose por microscopia eletrônica de transmissão: observe a fragmentação 
nuclear, a condensação da célula e a perda do contato desta célula com as células vizinhas. 
 
 
Célula em apoptose por microscopia eletrônica de varredura: observe a condensação da célula 
e a formação de corpos apoptóticos 
 
A apoptose pode ser identificada através de marcadores 
específicos por microscopia de luz, antes mesmo das células em 
apoptose apresentarem os aspectos citológicos característicos 
deste tipo de morte celular. Por exemplo, pode-se utilizar uma 
marcação imunohistoquímica para a identificação da proteína 
caspase 3 (caspase efetora). Ainda, pode-se utilizar um kit 
comercial denominado TUNEL, que identifica células em apoptose. 
Em plantas o mecanismo de apoptose ocorre de maneira 
similar, envolvendo a presença de proteínas semelhantes às 
caspases, como as metacaspases. No entanto, em plantas não há 
formação de corpos apoptóticos ou fagocitose da célula apoptótica. 
O que ocorre é a liberação de enzimas presentes no vacúolo central 
para o citosol, desta forma, ocorre a “degradação” do conteúdo 
celular. Esse mecanismo ocorre durante o desenvolvimento floral, 
desenvolvimento das sementes, folhas e vasos condutores. Além 
disso, a apoptose também pode ocorrer em caso de infecções por 
patógenos. 
 
 
Figura comparativa: apoptose em células animais e em plantas. 
Por fim, podemos comparar a apoptose como uma forma de 
suicídio celular, que ocorre tanto em animais quanto em plantas. 
 
 
 
 
Necrose 
A necrose é um tipo de morte celular que ocorre de forma 
inesperada. É um processo que pode ser visto como consequência 
de falhas metabólicas e genéticas. Esse processo pode ser induzido 
por injúria severa como: hipertermia, privação de nutrientes, 
estresse oxidativo, sobrecarga intracelular de cálcio, isquemia 
(supressão de oxigênio), altas concentrações de substâncias 
tóxicas que geram falhas severas no metabolismo celular ou ainda 
estímulos físicos. Diferentemente da apoptose, a ocorrência de 
necrose em uma célula afeta as células vizinhas. 
 
A) Mecanismos de lesão celular 
 
Princípios: 
 
1) A resposta celular depende do tipo da agressão, sua duração e 
sua intensidade; 
2) As consequências da agressão à célula dependem do tipo 
celular, estado e adaptabilidade da célula agredida; 
3) As lesões celulares causam alterações bioquímicas e 
funcionais em um ou mais componentes celulares: 
a) Lesões que afetam a respiração aeróbia 
b) Lesões que alteram as membranas celulares 
c) Lesões que paralisam a síntese proteica 
d) Lesões que alteram o citoesqueleto 
e) Lesões que alteram o aparato genético da célula 
 
B) Características citológicas da necrose: 
 
 
 Aspectos citológicos da necrose. 
 
C) Alterações morfológicas da necrose observadas na 
microscopia: 
- Alterações citoplasmáticas: 
 1) Aumento da eosinofilia (coloração rósea do citoplasma) 
 2) Presença de vacúolos 
 3) Descontinuidade das membranas celulares 
 
Alterações citoplasmáticas observadas na necrose. 
- Alterações nucleares: 
1) Picnose: Retração nuclear e aumento da basofilia 
2) Cariorrexe: o núcleo condensado sofre fragmentação 
3) Cariólise: diminuição da basofilia do núcleo  devido à 
degradação do DNA. 
Dentro de 1-2 dias do início do processo necrótico, o núcleo 
desaparece. 
 
Alterações nucleares observadas na necrose. 
 
A necrose de um conjunto de células em um tecido ou órgão 
pode resultar na morte de todo o tecido ou órgão. A necrose pode, 
dependendo do processo necrótico, ser observado 
macroscopicamente, e existem vários padrões morfológicos 
distintos de necrose tecidual: 
-Necrose coagulativa: caracterizada pela perda da nitidez dos 
elementos nucleares e manutenção do contorno celular. Nesse 
caso ocorre a permanência de proteínas coagulativas no citosol 
sem que haja o rompimento da membrana celular. O infarto de 
miocárdio é um bom exemplo. 
-Necrose liquefativa: resultado principalmente de infecções 
bacterianas. O tecido necrótico é limitado a uma cavidade na qual 
há grande quantidade de neutrófilos e células inflamatórias. É 
comum no sistema nervoso central. 
-Necrose caseosa: o tecido torna-se esbranquiçado, granuloso e 
amolecido. É observado na tuberculose, sífilis e em alguns tipos de 
infarto. 
-Necrose enzimática: ocorre quando há liberação de enzimas em 
tecidos necróticos. A forma mais comum é a gordurosa, que ocorre 
principalmente em células pancreáticas. Pode ocorrer a liberação 
de lípases que desintegram a gordura neutra dos adipócitos desse 
órgão. 
-Necrose gangrenosa: forma especial de necrose em que o tecido 
sofre modificações devido a agentes do ar ou bactérias, tornando-
se negro. 
 
 
 
 
C) Necrose em plantas 
Em plantas a necrose pode ocorrer como resultado de privação de 
nutrientes ou presença de patógenos. 
 
Exemplos de ocorrência de necrose em plantas. 
 
Tabela 1. Principais diferenças entre necrose e apoptose.
 
 
Diferenças entre necrose e apoptose. 
 
 
Células em processo de morte celular.