Resumo Hipersensibilidades

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RESUMO TIZARD G2
Hipersensibilidade Tipo I
- As reações de hipersensibilidade do tipo I são uma forma de inflamação aguda que resulta da interação de antígenos com IgE ligadas a mastócitos. Isso leva à liberação do conteúdo dos grânulos de mastócitos.
- Se uma reação de hipersensibilidade imediata for sistêmica e com risco de morte, será chamada de anafilaxia alérgica ou choque anafilático.
- A produção excessiva de IgE é denominada atopia, e os indivíduos por ela afetados são chamados de atópicos. O desenvolvimento de atopia e hipersensibilidade do tipo I depende da interação dos genes e dos fatores ambientais.
- Os indivíduos atópicos são predispostos a gerar linfócitos Th2. Os linfócitos Th2 produzem IL-4, IL-5 e IL-13. Essas citocinas, juntamente com a coestimulação de CD40, desencadeiam a síntese de IgE pelos linfócitos B. A IL-4 também é produzida em quantidades significativas pelos mastócitos estimulados. Essa IL-4 derivada de mastócitos pode alterar o equilíbrio de células auxiliares e aumentar ainda mais a produção de linfócitos Th2 e a liberação de IL-4. Algumas pessoas alérgicas superexpressam IL-4, levando a excessiva atividade de linfócitos Th2 e elevada produção dessa citocina.
Fases da Hipersensibilidade tipo I: 
FASE DE SENSIBILIZAÇÃO: Durante ao qual a IgE é produzida em resposta ao antígeno e se liga a receptores específicos presentes em mastócitos e basófilos.
FASE DE ATIVAÇÃO: Em que a reexposição ao antígeno induz os mastócitos e os basófilos a responderem através da liberação do conteúdo dos seus grânulos.
FASE EFETORA: Ocorre uma resposta completa, ou seja, o anticorpo se liga ao antígeno destruindo-o.
Alça da alergia: 
Células dendríticas possuem receptor para complexo IgE-antígeno este antígeno quando processado induz resposta Th2 produz IL-4 que produz IgE e aumenta a expressão do receptor da célula dendrítica, tornando-a mais eficiente para apresentar antígenos aos linfócitos Th2 e aumentar a produção de IgE.
- Embora haja numerosas vias pelas quais os mastócitos possam ser ativados, a mais estudada dessas é mediada pela ligação de IgE ao receptor na superfície de mastócitos. Os mastócitos revestidos dessa maneira estão sensibilizados para ligar antígenos. Os mastócitos podem residir nos tecidos, com sua IgE aderida agindo como uma mina em um campo minado. Se um antígeno encontra o mastócito e faz ligação cruzada com duas moléculas de IgE, o mastócito desencadeia a liberação de seus grânulos e do seu conteúdo nos tecidos adjacentes. Essas respostas dos mastócitos são extremamente rápidas. A desgranulação ocorre, por exemplo, dentro de segundos após a ligação do antígeno a IgE. Pelo fato de a liberação ser rápida e extensa, desenvolve-se uma inflamação súbita e aguda. A desgranulação dos mastócitos é o evento central no desenvolvimento de reações alérgicas (hipersensibilidade do tipo I).
- A ativação do receptor ligado à IgE pelo antígeno induz os mastócitos a desgranularem e liberarem as moléculas armazenadas que desencadeiam a produção de novos mediadores. Todas essas moléculas (tanto as préformadas quanto as recém-sintetizadas) geram uma inflamação aguda característica da resposta de hipersensibilidade do tipo I. As mais importantes incluem a histamina, a serotonina, as prostaglandinas e os leucotrienos. Os mastócitos secretam múltiplas citocinas, quitinases e a quimiocinas CCL3. Essas citocinas são próinflamatórias ou promovem respostas Th2 ou, ainda, ambas as funções.
- A IL-33 desempenha um importante papel na inflamação e promove respostas Th2, levando a alergias. A IL-33 é produzida por células de músculo liso, células epiteliais, queratinócitos fibroblásticos, células dendríticas e macrófagos ativados. Na presença de IgE, a IL-33 liga-se a um receptor nos mastócitos, nos basófilos e nos linfócitos Th2. Quando se liga aos mastócitos, induz sua desgranulação e, por isso, desencadeia anafilaxia aguda na ausência do antígeno. A IL-33 não consegue mediar essa desgranulação sozinha. Os mastócitos devem ser sensibilizados por uma prévia exposição à IgE. A IL-33 está elevada em indivíduos que sofrem de choque anafilático em tecidos de indivíduos atópicos.
- Os tecidos que sofrem reações de hipersensibilidade do tipo I caracteristicamente contêm grandes números de eosinófilos. Essas células são atraídas para os locais de
desgranulação de mastócitos, onde desgranulam e liberam suas próprias moléculas biologicamente ativas. Os eosinófilos podem ser considerados as células efetoras terminais da resposta alérgica.
Hipótese da Higiene: Existe a hipótese de que a atual epidemia de alergia em crianças se deve à falta de uma estimulação antigênica apropriada na infância, a chamada hipótese da higiene. Com a melhora nos padrões de vida, a exposição aos patógenos é reduzida. As crianças jovens, mesmo com infecções brandas, são rotineiramente tratadas com antibióticos. Uma vez que essas infecções promovem normalmente uma forte resposta Th1, na sua ausência, as respostas Th2 predominam.
Hipersensibilidade tipo II 
- Os eritrócitos, assim como células nucleadas, expressam moléculas de superfície que podem atuar como antígenos. Entretanto, diferentemente de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), os antígenos de superfície de eritrócitos não estão envolvidos na apresentação de antígenos, embora influenciem na rejeição de transplantes (aloenxertos entre animais de grupo sanguíneo incompatível são rejeitados rapidamente). Se o sangue for transfundido de um animal para outro, indivíduos diferentes geneticamente, os antígenos eritrocitários irão estimular uma resposta humoral no receptor. Estes anticorpos causam a rápida eliminação dos eritrócitos transfundidos como resultado da hemólise intravascular, por meio do complemento, e destruição extravascular, decorrente da opsonização e remoção pelo sistema mononuclear fagocítico. Esta destruição celular por anticorpos é classificada como reação de hipersensibilidade tipo II. 
- O sangue de um animal pode ser facilmente transfundido para outro. Se os eritrócitos do doador forem idênticos aos do receptor, não haverá resposta imune. Entretanto, se o receptor possuir anticorpos prévios contra antígenos de grupos sanguíneos do doador, os antígenos serão atacados imediatamente. Estes anticorpos preexistentes geralmente são IgM. Quando eles se ligam aos antígenos dos eritrócitos, podem causar aglutinação ou hemólise, ou estimular a opsonização e a fagocitose das células transfundidas. Na ausência de anticorpos preexistentes, os eritrócitos transfundidos estimularão uma resposta imune no receptor. As células transfundidas irão circular até haver produção de anticorpos e, em seguida, serão eliminadas. Uma segunda transfusão com células estranhas idênticas resulta na destruição imediata das células transfundidas. A rápida destruição de um grande número de eritrócitos pode levar a doenças graves. A gravidade das reações transfusionais varia de uma resposta febril leve ao óbito súbito e depende principalmente da quantidade de sangue incompatível transfundido. As reações transfusionais podem ser quase totalmente prevenidas se o soro do receptor for previamente testado para a presença de anticorpos contra os eritrócitos doados. O teste é denominado reação cruzada.
Isoeritrólise neonatal: As fêmeas podem tornar-se sensibilizadas a células estranhas não somente por transfusões sanguíneas incompatíveis realizadas com propósitos clínicos, mas também pelo vazamento de eritrócitos fetais da placenta para a circulação sanguínea durante a gestação. Nas fêmeas sensibilizadas, os anticorpos antieritrócitos podem estar concentrados no colostro. Quando um animal recém-nascido mama, os anticorpos colostrais são absorvidos pela parede intestinal e atingem a circulação. Estes anticorpos, dirigidos contra antígenos de grupos sanguíneos do neonato, causam rápida destruição dos eritrócitos. Quatro condições devem ser atendidas para que ocorra a DHR: o animal jovem deve herdar um antígeno eritrocitário de seu pai que não esteja presenteem sua mãe; a mãe deve estar sensibilizada ao antígeno do eritrócito; a resposta da mãe ao antígeno deve ser estimulada repetidamente por hemorragia transplacentária ou gestações repetidas; e, por
fim, o animal neonato deve ingerir colostro contendo altos títulos de anticorpos contra seus eritrócitos. 
Hipersensibilidade tipo III
- Quando os antígenos e os anticorpos se combinam, eles formam imunocomplexos. Os imunocomplexos podem desencadear uma inflamação grave quando depositados em grandes quantidades nos tecidos. Esse tipo de inflamação é classificado como hipersensibilidade do tipo III.
- A intensidade e a importância das reações de hipersensibilidade do tipo III dependem, como pode ser esperado, da quantidade e do local de deposição dos imunocomplexos. Duas formas principais de reação são reconhecidas. Uma forma inclui as reações locais que se desenvolvem quando os imunocomplexos se formam dentro dos tecidos. A segunda forma ocorre quando grandes quantidades de imunocomplexos se formam dentro da corrente sanguínea. Isso pode ocorrer, por exemplo, quando um antígeno é administrado por via intravenosa a um receptor imune. Os imunocomplexos gerados na corrente sanguínea são depositados nos glomérulos renais, e o desenvolvimento de lesões glomerulares (glomerulonefrite) é característico desse tipo de hipersensibilidade. Se os complexos se ligarem às células sanguíneas, também pode ocorrer anemia, leucopenia ou trombocitopenia. Os complexos também podem ser depositados nas paredes dos vasos sanguíneos, causando vasculite, ou nas articulações, causando artrite. Pode ser razoável apontar que a combinação do antígeno com o anticorpo sempre produz imunocomplexos. Entretanto, a ocorrência das reações de hipersensibilidade do tipo III clinicamente significativas resulta da formação de quantidades excessivas desses imunocomplexos.
- Se um antígeno for injetado por via subcutânea em um animal que já possuir um nível muito elevado de anticorpos em sua corrente sanguínea, uma inflamação aguda se desenvolverá no sítio da injeção dentro de várias horas. Isso é chamado de reação de Arthus, por causa do cientista que a descreveu primeiro. Essa reação se inicia com um inchaço edematoso avermelhado; eventualmente ocorrem hemorragia local e trombose; e, se for severa, culmina em destruição tecidual local.
- O olho azul é uma condição vista em uma pequena proporção de cães que foram infectados ou vacinados com adenovírus canino vivo do tipo 1. Esses animais desenvolvem uveíte anterior levando a edema e opacidade de córnea. A córnea é infiltrada por neutrófilos, e os complexos de anticorpos-vírus estão presentes na lesão.
- Se um antígeno for administrado por via intravenosa a animais com anticorpos circulantes, formam-se os imunocomplexos na corrente sanguínea. Esses imunocomplexos são normalmente removidos pela ligação a eritrócitos ou plaquetas ou, se forem muito grandes, são removidos pelo sistema mononuclear fagocítico. Se, entretanto, os complexos forem produzidos em quantidades excessivas, são depositados nas paredes dos vasos sanguíneos, especialmente nas artérias de calibre médio e em vasos em que haja um fluxo fisiológico de fluidos, como glomérulo, sinóvia e plexo coróide. Um exemplo desse tipo de hipersensibilidade é a doença do soro. Muitos anos atrás, quando o antissoro para imunização passiva era usado em crianças, observou-se que os soldados feridos que haviam recebido uma dose muito grande de soro antitetânico de origem equina desenvolviam uma reação característica, aproximadamente 10 dias depois. Essa reação, chamada de doença do soro, consistia em vasculite generalizada com eritema, edema e urticária cutânea, neutropenia, linfadenomegalia, inchaço das articulações e proteinúria. A reação era, em geral, de curta duração e regredia dentro de poucos dias.
Hipersensibilidade tipo IV
- Alguns antígenos, quando injetados na pele, induzem uma resposta inflamatória de desenvolvimento lento chamada de hipersensibilidade do tipo IV ou hipersensibilidade tardia. Reações de hipersensibilidade tardia são mediadas, principalmente, por linfócitos T e células natural killer (NK). 
- Um bom exemplo da hipersensibilidade tardia é a reação de bovinos tuberculosos à
injeção intradérmica de tuberculina. 
- Uma forma diferente de hipersensibilidade do tipo IV ocorre na dermatite de contato alérgica. Esta é uma resposta inflamatória de desenvolvimento lento que ocorre quando substâncias químicas se ligam às células da pele e desencadeiam respostas de linfócitos T.
- Tuberculina é o nome dado ao extrato de micobactéria utilizado em testes cutâneos, com a finalidade de identificar os animais infectados pela tuberculose. Quando a tuberculina é injetada na pele de um animal normal, não há nenhuma resposta aparente. Por outro lado, se ela for injetada em um animal infectado com micobactéria, ocorre uma resposta de hipersensibilidade tardia. Nesses animais, desenvolve-se um aumento de volume eritematoso e endurecido no local da injeção. A inflamação começa após 12 a 24 horas, atinge sua maior intensidade em 24 a 72 horas e pode persistir várias semanas antes de desaparecer gradualmente.
- Se produtos químicos reativos forem pincelados sobre a pele, eles podem se ligar a proteínas da pele e os complexos resultantes serem processados pelas células de Langerhans na derme. Dependendo do antígeno, as células de Langerhans podem ligar o antígeno diretamente a moléculas de MHC na superfície das células ou processar o hapteno internamente em um antígeno completo. As células de Langerhans então migram para os linfonodos drenantes através de vasos linfáticos aferentes e apresentam o antígeno aos linfócitos T. Enquanto apresentam o antígeno, as células de Langerhans secretam grandes quantidades de IL-12, IL-18 e IL-23 que ativa ambos os padrões de linfócitos Th1 e Th17. Os linfócitos Th1, por sua vez, produzem grandes quantidades de IFN-γ e promovem as atividades dos linfócitos T citotóxicos. Após a exposição a um antígeno em animais sensibilizados, os macrófagos e os linfócitos infiltram na derme em 24 horas. Por fim, os linfócitos T citotóxicos matam células alteradas, resultando no desenvolvimento de vesículas intraepiteliais. Essa reação inflamatória se apresenta como uma doença cutânea intensamente pruriginosa, denominada dermatite de contato alérgica.