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Anticonvulsivantes Epilepsia Distúrbio neurológico crônico da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de crises epiléticas não provocadas Essas crises podem ser não epiléticas quando são deflagradas no cérebro normal por tratamentos como eletrochoque ou convulsivantes químicos, ou epileticas quando ocorrem sem provocação direta O indivíduo tem tendência a sofrer convulsões recorrentes um paciente que teve convulsão não necessariamente apresenta epilepsia Prevalência mundial de 0,5-1% Maior no primeiro ano de vida e volta a aumentar após os 60 anos Impactos negativos da doença sobre a vida das pessoas afetadas: discriminação, estigma social, insegurança determinada pela imprevisibilidade das crises Crises epiléticas ou convulsões Alteração transitória do comportamento decorrente das deflagrações rítmicas, sincrônicas e desordenadas de populações de neurônios cerebrais, decorrentes de anormalidades na função dos canais iônicos e das redes neurais Parecem originar-se do córtex cerebral Parciais: começam focalmetne em áreas do córtex Generalizadas: quando envolvem dois hemisférios difusa e simultaneamente Sintomas dependem da localização Sintomas motores Perda de consciência Alterações sensoriais, olfato, visão Alterações emocionais Memoria, linguagem e discernimento As crises convulsivas epiléticas muitas vezes causam depressão transitória da consciência, deixando o idividuo sob risco de lesão corporal e, em muitos casos, interferindo com as atividades educativas e profissionais O tratamento é sintomático, pois inibem as convulsões, mas não se dipõe de profilaxia eficaz nem de cura Fisiopatologia dos distúrbios convulsivos Lesões de determinada área do cérebro como tumor, malformação do desenvolvimento ou lesão decorrente de traumatismo ou AVE Genética Uso de drogas Epilepsia generalizada mais comum mioclônica juvenil Mecanismos de ação dos antiepiléticos três categorias principais: 1 – reduz as deflagrações repetitivas e persistentes dos neurônios promoção do estado inativo dos canais de Na ativados por voltagem 2 – aumento da inibição sináptica do GABA, mediado por ação pré-sinaptica ou pós-sinaptica 3 – crises de ausência inibição dos canais de Ca ativados por voltagem, que são responsáveis pelas correntes de Ca do tipo T Etiologia Potencialização do sistema glutamaérgico e aumento da inibição de GABA Excitatório fica mais excitado e inibitórios ficam mais inibidos GLUTAMATO Bloqueia o canal de sódio – n tem despolarização (PA) Bloqueia o canal de cálcio voltagem dependente – não deixa cálcio entrar Bloqueia o receptor do neurotransmissor – canais iônicos ligante dependente p cálcio – neurônio pós sinápticos GABA Potencializam a abertura dos canais de GABA – canais iônicos ligante dependente p cloreto – Hiperpolarização da célula nervosa Fisiopatologia dos distúrbios convulsivos Nivel celular – regulação mediada pelos canais iônicos Periodo refratário impede a descarga repetitiva anormal nas células neuronais Inativação dos cais de Na Hiperpolarização mediada pelos canais de K Redes neurais – regulação mediada pelas comunicações neurais Especificidade da sinalização neuronal restringe os efeitos de determinado potencial de ação a uma área definida Classificação das convulsões Parcial: neurônio é ativado em determinada região do cérebro atingindo-a, mas fica restrita a determinada área Generalizada secundaria: neuronio era focal, ai pela rede de neurônio vai p tálamo e se espalha Generalizada primaria: neurônio problemático fica localizado principalmente na região talâmica e manda para todo o cérebro Crises parciais – focais Despolarização inicia-se focalmente e costuma assim permanecer Ocorre em 3 etapas específicas: Iniciação em nível celular através de um aumento da atividade elétrica Sincronização dos neurônios circundantes Propagação para regiões adjacentes do cérebro Sintomas: variam de acordo com a localização: movimento repetivo involuntário (córtex motor), parestesias (córtex sensorial), luzes piscando (córtex visual) Simples quando não acontece período de consciência Complexa quando acontece período de consciência, associadas a movimentos despropositados como estalar dos lábios ou contorção das mãos Com crises toniclonicas secundariamente generalizadas: é uma evolução das crises simples ou complexas. Há perda da consciência e contrações persistentes (tônicas) dos músculos de todo o corpo, seguidas por períodos de contração musculares alternados com períodos de relaxamento (clonicos) Crises generalizadas são complexas pq ocorre perda de consciência São aquelas que começam de modo geral e envolvem ambos os hemisférios Subclassificação: Convulsoes generalizadas primárias: surge de regiões centrais do cérebro e, a seguir, propaga-se rapidamente para ambos os hemisférios Convulsões generalizadas secundárias: ocorre quando as convulsões parciais se tornam generalizadas através de sua propagação ao longo de conexões difusas, afetando ambos os hemisférios cerebrais Crises de ausência: inicio abrupto de comprometimento da consciência associado a olhar fixo e interrupção das atividades que o individuo estava realizados, duração < 30s Crises mioclônicas: contrações musculares breves (1s) semelhantes a choques, que podem ficar limitadas a uma parte do membro, ou podem ser generalizadas Crises tonicoclônicas: igual as crises parciais com crises tonicoclônicas secundariamente generalizadas, exceto que não é precedida por uma crise parcial Convulsão tônico-clônica (convulsão do tipo grande mal) Envolve contração da musculatura de todo corpo, seguido de um episódio de contração involuntária dos quatro membros Fase tônica (inicial): perda súbita do influxo de GABA levando a descarga rápida e sustentada cuja manifestação se dá por contração dos músculos agonistas e antagonistas Fase clônica (tardia): restauração mediada pelo GABA + oscilação mediada por AMPA e NMDA. O padrão oscilatório resulta em movimentos clônicos ou de contração involuntária do corpo. Com o decorrer do tempo, passa a prevalecer a inibição mediada pelo GABA e o paciente torna-se flácido e permanece inconsciente durante o período pós-ictal, até normalização da função cerebral Crises de ausência (convulsão do tipo pequeno mal) Interrupções súbitas da consciência, frequentemente acompanhada de olhar fixo e perplexo e sintomas motores ocasionais, como piscar rápido e estalar dos lábios, sem perda do controle postural Resultam da sincronização anormal das células tálamo-corticais e corticais, via ativação do canal de cálcio do tipo T Farmacoterapia dos distúrbios convulsivos Fármacos que bloqueiam os canais de sódio Bloqueiam os canais de sódio de modo dependente do uso, assim, impedem que ocorra o potencial de ação Atuam preferencialmente sobre os neurônios que disparam rapidamente Diminui a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativo para o estado fechado aumenta o limiar dos potenciais de ação e impede a descarga repetitiva Convulsões parciais e generalizadas secundarias Fenitoína, carbamazepina, Oxcarbamazepina, Lamotrigina, Acido valproico, locasamida, rufinamida, zonisamida Feitoína: Crises epiléticas parciais e tônico-clônicas Anticonvulsivantes Administração oral Interações medicamentosas Indutor do Cyp-P450 e várias isoforma dele aumenta o metabolismo de diversos fármacos (contraceptivos orais, quinidina, doxiciclina, ciclosporina, metadona e levodopa) Ataxia, nistagmo, incoordenação, confusão, anemia, hinsutismo, hiperplasia gengival, anemia, traços faciais mais grosseiros e exantema cutâneo sistêmico Não indicado para crises de ausência ou mioclonia Primeira escolha Carbamazepina Crises epileticas parciais e tônico-clônicas Anticonvulsivantes e estabilizadores de humor Mais especifico para o Cyp-P450 Indução do sistema P450 Escolha mais interessante do que a fenitoína para pacientes com interações medicamentosaspotenciais Gama de Cyp-P450 é mais restrita, ela é mais especifica induz o próprio citocromo que a degrada Efeitos adversos: sonolencia, vertigem, ataxia, diplopia e borramento visual, náuseas, vômitos, toxicidade hematológica grave e hipersensibilidade Lamotrigina Crises epiléticas parciais e tônico-clônicas e nas crises de ausência Terceira escolha no tratamento das crises de ausência, depois da etossuximida e do ácido valproico Anticonvulsivantes Bloqueia os canais de Na, Ca e tipo T Administração oral Efeitos adversos: tortura, ataxia, borramento visual, diplopia, náuseas, vômitos, exantema Fármacos que bloqueiam os canais de cálcio Bloqueiam os canais de Ca Canais do tipo T ou canais de Ca ativado por alta voltagem – HVA Canal do tipo T – ativado pela hiperpolarização paroxística nas crises de ausência Crises de ausencia Canais HVA: papel no controle da entrada de Ca na terminação pré-sinaptica e, por conseguinte, regula a liberação de neurotransmissores convulsões parciais com ou sem generalização secundaria Etossuximida, acido valproico, gabapentina e pregabalina Etossuximida Primeira escolha nas crises de ausência Reduz as correntes dos canais de Ca tipo T Meia vida de 40-50h Náuseas, vomiros, anorexia, sonolência, tontura e cefaleia Ácido valproico e valproato de sódio Eficaz nas convulsões parciais, tônico-clônicas e crise de ausência Usado na síndrome de epilepsia genenralizada alternativa à feniltoina Segunda escolha na crise de ausência Modula o sódio, o potássio, o cálcio e o GABA: múltiplos mecanismos de ação Bloqueia o canal de Na Bloqueia canais de cálcio do tipo T Aumenta condutância de K Aumenta a atividade da acido glutâmico descarboxilase (enzima responsável pela síntese de GABA) Efeitos adversos: anorexia, náuseas e vômitos, sedação, ataxia e tremor Gabapentina Convulsões parciais com ou sem generalização secundaria Análogo estrutural do GABA aumenta a inibição mediada pelo GABA Efeito anticonvulsivan te mediado pela inibição dos canais de cálcio HVA diminui a neurotransmissao Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA Atuam sobre os receptores GABA-A potencializando a inibição GABA-érgica Potencializam a neurotransmissao inibitória mediada pelo GABA impedem os potenciais de ação repetitivos Eficazes para convulsões tônico-clônicas parciais e generalizadas secundárias Benzodiazepinicos, barbitúricos, levetiracetam, vigabatrina, tiagabina, estiripentol, zonisamida Outros moduladores da transmissão GABA-érgica: atuam na síntese do GABA Benzodiazepínicos Convulsões parciais e tônico-clônicos Interrupção aguda das convulsões Clonazepam melhor escolha no tratamento das crises de ausência Aumentam a afinidade do GABA pelo receptor de GABA-A e intensificam a regulação do canal de GABA-A na presença de GABA aumenta o influxo de Cl por aumentar a frequência de abertura do cana Sedativos e ansiolíticos, anticonvulsivantes Diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam Barbitúricos Convulsões parciais e tônico-clônicas Aumentam a duração da abertura dos canais de Cl e promovem seu influxos Anticonvulsivante (em doses menores) e hipnótico (em doses maiores) Indutor enzimático Fenobarbital Outros moduladores da transmissão GABA-érgica Vigabatrina: inibe a enzima GABA transaminase (responsável pela inativação do GABA) Tiagabina: inibe a captação de GABA e pelos neurônios e células da glia (aumenta a concentração extracelular de GABA) Estiripentol: aumenta a liberação de GABA e prolonga os eventos sinápticos medicados por GABA de maneira semelhante ao fenobarbital Zonisamida: potencializa a função de GABA e também bloqueia os canais de Na e Ca tipo T Fármacos que inibem os receptores de glutamato Bloqueiam os receptores de glutamato (NMDA e AMPA) Efetivos na maioria das formas de atividade convulsiva Bloqueiam a neurotransmissao excitatória do SNC Felbamato e topiramato Felbamato Convulsões parciais e tônico-clônicas generalizadas primárias Mecanismos de ação inibem receptores NMDA em um sítio específico (subunidade NR2B), o que permite seu uso não apresentar efeitos adversos comportamentais observado com o uso de outros agentes Não apresenta efeitos sedativos comuns aos outros fármacos antiepiléticos Anemia aplásica fatal e insuficiência hepática restrito a pacientes com epilepsia refrataria Topiramato Eficaz nas convulsões parciais e tônico-clônicas generealizadas primárias Mecanismos de ação Bloqueia os canais de Na e Ca Aumenta a ação do GABA Bloqueia os receptores AMPA Bem tolerados, sonolência, fadiga, perda ponderal e nervosismo Alogarítimo para tratamento das epilepsias 1 – tenta determinar a causa da epilepsia, na esperança de descobrir uma lesão estrutural irreversível 2 – determinar se o tratamento deve ser iniciado e quando isso deve ser feito 3 – diagnostico e tratamento precoces dos distúrbios convulsivos com um único fármaco apropriado oferecem as melhores condições de alcançar períodos longos sem convulsões com o menor risco de toxicidade 4 – Farmacoterapia Estipular monoterapia na menor dose efetiva Aumentar a dose de acordo com a necessidade Inserir novo fármaco com mecanismo de ação diferente 5 – duração do tratamento: geralmente são mantidos por no mínimo 2 anos. Se o paciente estiver sem convulsões, considerar a redução gradativa e interrupção do tratamento
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