Fármacos anticonvulsivantes

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Epilepsia e terapia 
anticonvulsivante 
40 formas diferentes descritas; 
Depressão transitória da consciência; 
Tratamento sintomático: não há profilaxia 
ou cura; 
Adesão: tratamento prolongado com 
efeitos indesejáveis; 
Mecanismos de ação dos FAC 
1. Modulação de canais de cátions (Na+ , 
K+ e Ca2+); Isso pode incluir o 
prolongamento do estado inativado dos 
canais de Na+ regulados por voltagem, 
modulação positiva dos canais de K+ e 
inibição dos canais de Ca2+ 
2. Facilitação da neurotransmissão do 
GABA, por meio da ação nos receptores 
GABAA. Quando atua melhorando a 
neurosinalização a partir do GABA reduz as 
convulsões 
Modulação do metabolismo do GABA e 
inibição da recaptação do GABA para 
dentro do terminal sináptico. 
Por isso sedativos-hipnóticos podem ser 
usados 
3. Modulação da liberação sináptica por 
ações na proteína SV2A da vesícula 
sináptica ou nos canais de Ca2+ que 
contém a subunidade α2δ; 
4. Redução da excitação sináptica mediada 
pelos receptores ionotrópicos de 
glutamato; 
Se fortalecer a ação inibitória diminui a 
probabilidade da convulsão acontecer. 
E se diminuir a ação excitatória dificulta da 
convulsão acontecer. 
Terminologia e classificação das 
convulsões 
Crise epilética: alteração transitória do 
comportamento decorrente das 
deflagrações rítmicas, sincrônicas e 
desordenadas de populações de neurônios 
cerebrais. Pode ser no mensolimpico, no 
limpico, no córtex motor. 
Epilepsia: distúrbio da função cerebral 
caracterizado pela ocorrência periódica e 
imprevisível de crises epiléticas. 
Manifestações comportamentais de uma 
crise epilética dependem da região da qual 
se origina a atividade convulsiva. 
Crises parciais a partir do córtex motor 
(Mantendo a consciência) e lobo temporal 
(pode ou não levar a perda da consciência). 
Etiologia de crises focais e generalizadas 
(etiologia geralmente é genética) 
A etiologia normalmente inclui alguma 
lesão cortical, como um tumor, uma 
malformação do desenvolvimento ou uma 
lesão provocada por traumatismo ou 
acidente vascular encefálico 
As crises vem de 4 regiões do SNC. 
O tipo de crise é que vai dizer qual fármaco 
deve ser usado. 
60% que ocorre é crise focal. 
VER SLIDE 5 e 6 (importante) 
Crises focais com preservação da 
consciência. 
Crises focais com depressão do nível de 
consciência. 
Com base na perspectiva das redes 
neurais, as crises epiléti-cas originam-se 
dos circuitos corticais, talamocorticais, 
límbicos ou até mesmo do tronco 
encefálico. As manifestações compor-
tamentais de uma crise epilética são 
determinadas pelas funções 
desempenhadas normalmente pela região 
cerebral da qual se ori-gina a atividade 
convulsiva. Por exemplo, uma crise 
envolvendo o córtex motor está associada 
aos abalos clônicos da parte corpo-ral 
controlada por aquela região cortical. 
Desse modo, esse tipo de crise epilética 
focal está associado à preservação da 
consciência. A maioria dessas crises epilé-
ticas focais origina-se do lobo temporal 
Hoje, as crises epiléticas generalizadas são 
diferenciadas entre as que acometem o 
siste-ma motor e as que não afetam o 
sistema motor (p. ex., crises de ausência 
típicas e atípicas, mioclonia palpebral) 
Crises focal tônico-clônica bilateral. 
Topiramato: usado em convulsões e crises 
de enxaqueca. 
Natureza e mecanismos das 
convulsões e fármacos 
anticonvulsivantes 
Epilepsias focais: 
Deflagrações localizadas rápidas, súbitas, 
excessivas e transitórias da substância 
cinzenta; 
Redução da atividade sináptica inibitória 
ou o aumento da atividade sináptica 
excitatória poderia desencadear uma crise 
epilética.; 
Efeito de antagonistas de GABAA e 
agonistas dos receptores de Glutamato 
(NMDA, AMPA ou ácido caínico); 
Por outro lado, os agentes farmacológicos 
que acentuam a inibição sináptica mediada 
pelo GABA suprimem as crises epiléticas 
em diversos modelos. Os antagonistas do 
receptor de glutamato também inibem a 
atividade convulsiva em diversos modelos 
experimentais, inclusive convulsões 
desencadeadas por choque elétrico e 
convulsivantes químicos 
 
 
Figura: A ponta interictal (ou entre as 
crises epiléticas) é uma onda aguda 
registrada nos EEG de pacientes epiléticos; 
essa configuração não está associada a 
quaisquer sintomas e nem está 
acompanhada de alterações perceptíveis 
do comportamento do paciente. Contudo, 
a localização da ponta interictal ajuda a 
localizar a região cerebral da qual se 
origina a atividade convulsiva de 
determinado paciente. 
 O disparo de alta frequência é visto no 
interior da célula (desvio despolarizante 
paroxístico). Os fármacos agem inibindo o 
disparo de alta frequência (carbamazepina, 
valproato). 
Reduções sutis da função sináptica 
inibitória pode gerar atividade 
epileptiforme; 
Ativação das sinapses excitatórias pode ser 
fundamental à iniciação das convulsões; 
Alguns tipos de epilepsia focal começam 
meses ou anos depois de uma lesão 
cortical em consequência de AVE, 
traumatismo, infecção e outros; 
Os fármacos aqui apresentados oferecem 
apenas tratamento sintomático; isto é, eles 
inibem as crises epiléticas dos pacientes 
epiléticos. 
VER SLIDE 10 e 11 
Carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, 
lacosamida e valproato inibem as 
deflagrações de alta frequência em 
concentrações reconhecidamente eficazes 
para controlar crises epiléticas humanas; 
CANAL DE SÓDIO: 
 
A abertura dos canais de Na+ 
desencadeada pela despolarização da 
membrana axonal de um neurônio é 
necessária à geração de um potencial de 
ação. 
2. Depois de abertos, os canais fecham-se 
espontaneamente – processo conhecido 
como inativação. 
3. Esse período de inativação parece causar 
o período refratário – um intervalo curto 
de tempo depois do potencial de ação 
durante o qual é impossível gerar outro 
potencial de ação. 
4. Com a recuperação da inativação, os 
canais de Na+ ficam novamente prontos 
para participar de outro potencial de ação. 
5. A inativação sofre pouco ou nenhum 
efeito das deflagrações de baixa frequência 
porque as descargas de baixa frequência 
oferecem tempo suficiente para que os 
canais de Na+ recuperem-se da inativação. 
6. A redução da taxa de recuperação dos 
canais de Na+ do seu estado de inativação 
poderia limitar a capacidade dos neurônios 
de deflagrar em frequências altas – um 
efeito que provavelmente explica as ações 
de carbamazepina, lamotrigina, 
lacosamida, fenitoína, topiramato, 
valproato e zonisamida no controle das 
crises epiléticas focais. 
As descobertas relativas aos mecanismos 
das crises epiléticas sugerem que a 
intensificação da inibição sináptica 
mediada pelo GABA possa reduzir a 
excitabilidade neuronal e elevar o limiar 
convulsivo. 
Quando o canal abre para a entrada do 
sódio isso leva a uma modificação no total 
de cargas e na descompensação natural 
que existe entre o meio intracelular e 
extracelular. Quando ocorre o influxo de 
sódio pode levar a um disparo sináptico 
que é sustentado, logo os outros canis de 
sódio também se abrem. 
O canal fica inativado, fechando o canal 
impedindo do sódio passar quando se usa 
os fármacos da imagem. 
O fármaco faz com que o canal tenha 
dificuldade de voltar ao seu estado inicial. 
Ou seja o canal vai ficar mais tempo 
inativado. 
 
 
 
Inativação lenta: lacosamida 
Bloqueador de canais de Ca: valproato e 
lamotrigina. 
Ligantes alfa 2: gabapentina e pregabalina. 
Modulador alostérico do receptor GABAa: 
BZD, fenobarbital, topiramato, 
cabamarzepina. 
VER SLIDE 11 ( 1° slide) 
FIGURA 7,8 e 9 2° slide. 
A vesícula carregada de neurotransmissor. 
A gabapentina e a pregabalina pode atuar 
na vesicula. 
Fenitoina, carbamazepina, lamotrigina e 
lacosamida agndo no passo 1 QUE É O 
CANAL DE SÓDIO. 
Etossuximida, lamotrigina, gabapentina e 
pregabalina age nos canais de cálcio. 2 
Retigabinaagindo no canal de potássio. 
Fenorbabital, topiramato, lamotrigina e 
perampanel, agindo no AMPA 6 
Tiagabina, vigabatrina e BZD agindo no 
GABAa 
Intensificação da inibição pós-sináptica 
mediada pelo GABA reduz a excitabilidade 
neuronal e eleva o limiar convulsivo? 
 
 
Sim, coloca cloreto dentro da célula e o 
potencial se acaba. Ex: barbitúricos e BZD. 
A tiagabina, ele inibi a receptação do GABA 
e ele fica disponível pra agir no canal de 
cloreto. 
Alguns anticonvulsivantes facilitam a 
transmissão sináptica do GABA. Em 
presença desse neurotransmissor, o 
receptor GABAA (estrutura à esquerda e 
embaixo) é aberto e permite a entrada do 
Cl–, que, por sua vez, aumenta a 
polarização da membrana. Alguns FAC (em 
letras azuis) atuam reduzindo o 
metabolismo do GABA. Outros atuam no 
receptor GABAA, ampliando a entrada de 
Cl–em resposta ao GABA ou prolongando 
seu tempo de permanência nas sinapses 
por inibição de sua recaptação pelo GAT-1. 
A gabapentina atua na pré-sinapse 
aumentando a liberação de GABA; 
Epilepsias de início generalizado: 
crises de ausência 
Deflagrações recíprocas do tálamo e do 
córtex; 
Crises de ausência são as mais bem 
estudadas; 
A marca característica no EEG de uma crise 
de ausência são descargas de ponta-onda 
generalizadas a uma frequência de 3 Hz 
(3/s); 
Corrente de Ca2+ de limiar baixo (“tipo T”) 
à Descargas de ponta-onda a 3 Hz à 
neurônios talâmicos. Os canais de Ca2+ do 
tipo T são ativados por um potencial de 
membrana muito mais negativo (por isso a 
denominação “limiar baixo”) que a maioria 
dos outros canais de Ca2+ regulados por 
voltagem expressos no cérebro. 
FAC usados para tratar crises de ausência 
inibem canais de CA2+ regulados por 
voltagem. 
Valproato e etossuximida atuam no canal 
de cálcio bloqueando o influxo de cálcio. 
Desse modo, a inibição dos canais iônicos 
regulados por voltagem é um mecanismo 
de ação comum dos FAC: os fármacos que 
controlam as crises epiléticas focais inibem 
os canais de Na+ ativados por voltagem, 
enquanto os anticonvulsivantes usados 
para tratar crises de ausência inibem os 
canais de Ca2+ ativados por voltagem 
CANAL DE CÁLCIO: 
Diminuição do Ca não tem liberação de 
neurotransmissor excitatório GLUTAMATO. 
Se não estiver cálcio, não tem a liberação 
de GLUTAMATO, diminuindo a transmissão 
excitatória favorecendo a 
neurotransmissão inibitória. 
Redução da corrente pelos canais de Ca2+ 
do tipo T induzida pelos anticonvulsivantes. 
Alguns anticonvulsivantes (p. ex., valproato 
e etossuximida) reduzem o fluxo de Ca2+ 
pelos canais de Ca2+ tipo T e, desse modo, 
reduzem a corrente marca-passo 
responsável pelo ritmo talâmico de pontas 
e ondas associado às crises de ausência 
generalizadas. 
QUÍMICA 
Até 1990 existiam cerca de 16 fármacos 
anticonvulsivantes; 
Barbitúricos, hidantoínas, 
oxazolidinedionas, succinimidas e 
acetilureias; 
Eslicarbazepina, felbamato, gabapentina, 
lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, 
oxcarbazepina, perampanel, pregabalina, 
retigabina, rufinamida, estiripentol, 
tiagabina, topiramato, vi-gabatrina e 
zonisamida 
Farmacocinética 
80% da dose alcança a circulação; 
A maioria não se liga a proteínas 
plasmáticas (fenitoína, ácido valpróico e 
tiagabina); 
Metabolismo hepático; 
Fármacos usados nas crises 
parciais e nas ctcg 
FENITOÍNA (difenil-hidantoína): 
Mais antigo (1938); 
Propriedades pouco sedativas (posição 5); 
A fenitoína é eficaz em todos os tipos de 
crises epiléticas focais e tônico-clônicas, 
mas não controla as crises de ausência. 
A fenitoína exerce sua atividade 
anticonvulsivante sem causar depressão 
geral do SNC. Em doses tóxicas, esse 
fármaco pode produzir sinais de excitação 
e, nas doses letais, pode causar um tipo de 
rigidez de descerebração 
Altera a condutância de Na+ , K+ e Ca2+; 
Altera potencial de membrana; 
Altera concentrações de aminoácidos e 
norepinefrina, acetilcolina e GABA; 
Inibição do disparo repetitivo de alta 
frequência: fenitoina, carbamazepina e 
valproato de sódio 
Diminui a liberação de glutamato e 
aumento a de GABA; 
Nível máximo de absorção é de 3 a 12 
horas; 
Transformado em metabólitos inativos; 
Liga-se fortemente a enzimas plasmáticas; 
Meia-vida de 12 a 36 horas; 
Inicia-se com 300 mg/dia independente do 
peso; 
Diplopia a ataxia; 
HIPERPLASIA GENGIVAL e HIRSUTISMO; 
A hiperplasia gengival ocorre em cerca de 
20% de todos os pacientes durante o 
tratamento crônico e pode ser atenuada 
pela higiene oral adequada 
A fenitoína é um dos FAC mais amplamente 
utilizados; ela é eficaz como tratamento 
das crises epiléticas focais e tônico-clônicas 
generalizadas, tônico-clônicas focais a 
bilaterais e tônico-clônicas de início 
indeterminado, mas são ineficazes nas 
crises de ausência. 
Alguns casos de neuralgia do trigêmeo e 
neuralgias semelhantes parecem 
responder à fenitoína, mas a 
carbamazepina pode ser preferível 
 
 
 
Carbamazepina 
A carbamazepina é considerada um dos 
fármacos principais para tratar crises 
epiléticas tônico-clônicas generalizadas, 
tônico-clônicas focais a bilaterais, tônico-
clônicas com início indeterminado (tônico-
clônicas generalizadas) e focais. 
Tratar transtorno bipolar; 
Sendo destronada por fármacos mais 
modernos; 
Tratamento da neuralgia do trigêmeo; 
Mecanismo de ação semelhante ao da 
fenitoína; 
Não é sedativa na faixa terapêutica usual; 
Controle da mania em pacientes bipolares; 
Metabolismo microssomal acentuado 
Fenobarbital 
Embora a maioria dos barbitúricos tenha 
propriedades anticonvulsivantes, apenas 
alguns (p. ex., fenobarbital) produzem 
efeitos anticonvulsivantes máximos com 
doses abaixo das que causam hipnose 
Conhecido antigamente por ser um dos 
anticonvulsivantes mais seguros; 
Escolha para convulsões em lactentes; 
O mecanismo pelo qual o fenobarbital 
inibe as convulsões provavelmente envolve 
a potencialização da inibição sináptica por 
ação no receptor GABAA. 
Suprime o disparo repetitivo de alta 
frequência quando em altas 
concentrações. E atua em GABAa 
O fenobarbital é eficaz para controlar crises 
epiléticas tônico-clônicas generalizadas, 
tônico-clônicas focais a bilaterais com 
início indeterminado (tônico-clônicas 
generalizadas) e focais. 
Útil no tratamento das crises parciais e 
CTCG; 
Muito utilizado em convulsões febris; 
Contudo, seus efeitos sedativos e sua 
tendência a causar transtornos do 
comportamento em crianças reduziram seu 
uso como primeira opção terapêutica. 
Gabapentina e pregabalina 
Crises parciais (focais); 
Análogos do GABA; 
Espasmolítico x anticonvulsivante; 
Pregabalina tem propriedades analgésicas! 
Atuam aumentando a concentração 
ceberal de GABA e não diretamente sobre 
o GABAA; 
Efeito sobre os canais de Ca2+; 
2.400 mg/dia; 
Gabapentina no tratamento da dor 
neuropática; 
Neuralgia pós-herpética (1,8 mg/dia); 
Sonolência, tontura, ataxia e tremor; 
Pregabalina 150 a 600 mg/dia por V.O.; 
Primeiro medicamento aprovado para a 
fibromialgia nos EUA; 
Na Europa usa no TAG; 
Lamotrigina 
Muito utilizada como terapia aditiva; 
Monoterapia em crises parciais; 
Crises de ausência e mioclônicas em 
crianças; 
Lennox-Gastout Sindrome; 
Tiagabina 
Desenho racional de fármacos; 
Age tanto nos neurônios como na glia; 
Tratamento adjuvante de crises parciais; 
 
Topiramato 
Monossacarídeo substituído 
Bloqueios dos canais de Na+ regulados por 
voltagem; 
Atua em canais de Ca2+; 
Potencializa o efeito do GABA; 
Aprovado para o tratamento da 
enxaqueca; 
Teratogênico em modelos animais; 
Fármacos usados nas crises 
generalizadas 
ETOSSUXIMIDA: 
Atividade sobre Pentilenotetrazol; • Age 
tanto nos neurônios como na glia; • 
Tratamento adjuvante de crises parciais; • 
Mais efetiva que a lamotrigina; • 750 a 
1.500 mg/dia; 
VALPROATO DE SÓDIO: 
Solventede outros fármacos; • Bloqueia o 
disparo repetitivo de alta frequência; • 
Aumento dos níveis de GABA no cérebro! 
Correntes de Na+; • Bloqueio do NMDA; • 
Elevação do GABA com mecanismos 
obscuros; • Crises de ausência + CTCG; • 
Transtorno bipolar e profilaxia da 
enxaqueca; Inibição do metabolismo da 
fenitoína, fenobarbital, carbamazepina; 
BZD: 
Clonazepam é eficaz nas crises de ausência; 
• Na escala de miligramas é um dos 
anticonvulsivantes mais potentes; • 
Sedação; • Doses pequenas; • Problemas: 
tolerância e sedação; 
VER SLIDE 30