Anticonvulsivantes: Tipos e Tratamentos

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ANTICONVULSIVANTES
06/11/2020
· Convulsão: excitação excessiva de neurônios, com liberação de neurotransmissores predominantemente excitatório -> GLUTAMATO (principal neurotransmissor excitatório liberado em uma crise epilética)
-Evento agudo
-5 a 10% população vai ter uma convulsão, e não necessária ela desencadeia crises epiléticas. 
Receptores do glutamato (excitatório): NMDA e AMPA. 
Evento agudo, com descargas excessivas de potencial de ação que irradia para todo sistema. 
OMS - a epilepsia afeta cerca de 70 milhões de pessoas no mundo, maior parte delas em países em desenvolvimento.
Convulsão faz parte da crise epilética, mas nem toda crise faz parte da convulsão. 
· EPILEPSIA: condição neurológica crônica caracterizada por descargas anômalas intermitentes de alta frequência de um grupo localizado de neurônios cerebrais.
As convulsões são sempre recorrentes = epilepsia. 
OBS: Crise epilética, mas não convulsiona = crise de ausência, principalmente em criança. 
Disparo para os dois hemisférios = crise generalizada. 
-Acometem 0,5-1% da população
-Distúrbio
-Crises (ataques)
-Descargas neuronais episódicas (não necessariamente convulsões)
Causa:
-Conhecida: trauma, infecção, tumor, metabólica, isquêmica
-Desconhecida (idiopática)
· Tratamento:
Farmacológico (eficaz 70% - anticonvulsivantes)
Não farmacológico (epilepsia refratária)
–Psicossocial
–Nutricional - Dieta cetogência
–Cirúrgico
-Ressectivas (remoção do foco)
-Disconectivas
-Neuromodulatórias
· Classificação das crises:
-Focais ou parcial (não perde a consciência, mas sim a memoria): simples, complexas -> crises pontuais em um único ponto do cérebro - irradia para um único hemisfério. 
-Generalizada (perda de consciência/sem memoria): tonico-clonica, ausência, mioclonica, cionica, tônica, atônica. Atinge os dois hemisférios. 
-Desconhecida: espasmos epilépticos. 
A crise focal envolve somente uma porção do cérebro (parte de um lobo de um hemisfério). As crises focais podem evoluir, tornando-se crises tonico-clonicas generalizadas. 
-Parcial simples: Essas crises são causadas por um grupo de neurônios hiperativos que apresentam atividade elétrica anormal e fica confinada em um local único no cérebro. A descarga elétrica não se alastra, e o paciente não perde a consciência ou a percepção.
-Parciais complexas: Essas crises provocam alucinações sensoriais complexas e distorção mental. A disfunção motora pode envolver movimentos mastigatórios, diarreia e/ou micção. A consciência se altera. A crise parcial simples pode se alastrar, tornar-se complexa e então evoluir para uma convulsão generalizada secundária.
· Tipos de epilepsia - crises Epiléticas:
· CRISES FOCAIS (Parciais): Contrações espasmódicas repetitivas ou de um membro ou mudanças comportamentais complexas (psicomotoras) mas sem perda da consciência.
OBS: perde memoria, mas não perde consciência. 
Ocorre a paralisia de um único lado e a crise tem uma crise epilética sem convulsionar. 
Apenas uma parte do hemisfério cerebral á atingida por uma descarga de impulsos elétricos desorganizados.
Crises parciais complexas: prejudica a consciência e pode ocorrer em qualquer faixa etária. 
Beni: Crise convulsiva focal associada a paralisia facial transitória
· CRISES GENERALIZADAS: os dois hemisférios cerebrais são afetados; perda de consciência imediata.
-Tônico-clônicas (grande mal): espasmo extensor, seguido por espasmos em todo corpo (convulsão clônica), acompanhada de perda súbita da consciência. 
Perda de consciência, queda quando esta em pé, rigidez inicial do corpo (fase tônica), pode urinar, evacuar, pode ficar com os lábios roxos, precisa proteger a cabeça e jamais colocar o dedo na boca. 
-Crises de ausência (pequeno mal; comum em crianças): param, olham fixamente, sem movimento...
Fica imóvel, perda de consciência e olhar fixo. 
Perda breve, abrupta e autolimitante da consciência. 
O paciente permanece com o olhar fixo e pisca rapidamente, o que dura de 3 a 5 segundos. 
-Mioclonica: abalos bruscos do membro superior, pode ter queda e perda brusca de consciência. 
Consistem em episódios curtos de contração muscular que podem recorrer por vários minutos. 
-Clônicas: episódios curtos de contração muscular que podem parecer muito com crises mioclonicas. A consciência esta mais comprometida do que na mioclonica. 
-Tônicas: envolvem o aumento do tônus nos músculos extensores e duram menos de 60 segundos. 
-Atônicas (ataques de queda): perda súbita de tônus muscular. 
-Estado de mal epiléptico: convulsões generalizadas que ocorrem repetidamente (intervalo maior que 5 min). Urgência médica.
OBS: administrar um benzodiazepínico (ex: diazepam), pois ele age potencializando a ação de GABA, potencializando sinapse inibitória, e é um fármaco com pico plasmático rápido, conseguindo reverter rápido essa crise. 
· Mecanismo e natureza das crises epilépticas:
-Há descargas elétricas excessivas, súbitas e recorrentes na substância cinzenta.
-Haverá aumento da excitação (glutamato, sódio e cálcio) e diminuição da inibição (GABA, cloreto e potássio).
Ativadores epiléticos: liberação aumentada de glutamato atuando em receptores MNDA, abertura do canal de cálcio dependente e de sódio dependente -> propagando potencial de ação.
Inibidores epiléticos: liberação de GABA com abertura de canal de cloreto, e abertura do canal de potássio dependente (sai da célula, tendo o efluxo de potássio, consequentemente hiperpolariza). 
· Fármacos Antiepilépticos: podem ser necessários por toda a vida. Carbamazepina (potente indutor enzimático) e fenitoina (segura muito bem a crise, mas são fármaco com muita interação farmacológica). 
-Barbitúricos potencializa a abertura de cloreto – hiperpolariza e potencializa a sinapse inibitória = gardenal. Não é seguro, pois se acontecer uma intoxicação, não tem como reverter o efeito. 
-Benzodiazepnicos: diazepam (interromper convulsões tônico-clônicas generalizadas prolongadas) -> atua rapidamente (usado na emergência). 
· Mecanismo de ação:
-Inibição da geração e da condução do potencial de ação (potencialização GABA/ inibição glutamato)
-Bloqueio de canais de sódio voltagem dependente (responsável para iniciar o potencial de ação) 
-Bloqueio de canais de cálcio voltagem dependente (responsável por empurrar as vesículas e promover a exocitose)
OBS: Os fármacos reduzem as crises por meio de mecanismos como bloqueio dos canais voltagem-dependentes (Na+ ou Ca2+), potencializando impulsos inibitórios gabaérgicos e interferindo na transmissão excitatória do glutamato. 
· Potencialização da ação do GABA:
-Em GABA-A: Fenobarbital (barbitúricos -> aumenta o tempo de abertura do canal, aumentando a sinapse inibitória) e BZD (principalmente para resgata -> atua no sitio de ligação do GABA, que se liga e aumenta a frequência de abertura do canal de cloreto, consequentemente tem maior entrada de cloro e potencializa sinapse inibitória). 
-Diminuir degradação do GABA (inibidor irreversível GABA transaminase): Vigabatrina (não degradação do GABA, então mantem ele mais tempo na via sináptica, potencializando a sinapse inibitória). 
-Inibir captação do GABA: Tiagabina
-Agonista: Gabapentina (que atua também em canal de cálcio-L) 
OBS: Potencializar a abertura do canal, deixar mais neurotransmissor na fenda ou pode inibir a recaptacao do GABA ou ainda, pode administrar um fármaco agonista gabaergico. 
· Utilização:
-Vigabatrina utilizada em pacientes resistentes a outros fármacos
-Tiagabina utilizada para crises epilépticas parciais
· Efeitos adversos:
-Vigabatrina induz sedação, falhas no campo visual e alterações do humor
-Tiagabina induz sedação e tonturas
· GABAPENTINA/PREGABALINA: agonista gabaergico – atua no GABA, para potencializar a abertura dos canais de cloreto. E antagonista aos canais de cálcio, consequentemente diminuição do influxo de cálcio, diminuindo a liberação do glutamato (excitatório), diminuindo a sinapse excitatória.
· Utilização:
-Gabapentina e a pregabalina se ligam aos canais de cálcio sensíveis à voltagem, reduzindo o influxode cálcio nas terminações nervosas, assim diminui a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato.
-São utilizados para tratamento de dor neuropática.
Doses usuais: Gabapentina = 400-2400 mg/dia e preganalina = 25-300 mg/dia.
Tratamento: crises focais e neuralgia pós-herpética. 
· Efeitos adversos:
-Gabapentina induz poucos efeitos adversos
· Inibição de canais de sódio:
-Bloqueiam a excitação de células que disparam repetidamente: FENITOÍNA, LAMOTRIGINA, CARBAMAZEPINA, VALPROATO
OBS: quem potencializa são os barbitúricos ou BZD. 
São fármacos muito eficazes, mas causam muita interação medicamentosa = fenitoína e carbamazepina. 
Fenitoína: eficaz para o tratamento de crises focais e tonico-clonicas generalizasdas e no tratamento do estado epilético. 
Valproato: O valproato é má escolha para mulheres em idade fértil. É recomendado revisar os medicamentos usados por esta paciente. Se ela não usou nenhum outro antiepilético, pode ser útil considerar outra medicação contra a epilepsia. Os estudos mostram que o uso de valproato durante a gestação pode ter efeito prejudicial nas habilidades cognitivas da criança -> trocar por lamotrigina. 
Uma mulher com crises mioclônicas bem controladas com lamotrigina engravida e começa a apresentar novas crises. O que está ocorrendo, mais provavelmente? As concentrações de lamotrigina estão diminuindo, pois a gestação altera a farmacocinética da lamotrigina. Conforme a gestação avança, a maioria das mulheres precisa aumentar a dosagem para manter a concentração no sangue e controlar as convulsões.
· CARBAMAZEPINA:
· Utilização:
-carbamazepina atua bloqueando os canais de sódio sensíveis à voltagem.
-Pode ser empregado para o tratamento da mania (bipolaridade).
-Pode ser empregado para tratamento de dor neuropática.
OBS: Ela é eficaz para tratar as crises focais e, adicionalmente, as convulsões tônico-clônicas generalizadas, a neuralgia do trigêmeo e os transtornos bipolares. 
· Efeitos adversos:
-Efeito supressor sobre a medula óssea (monitoramento das células sanguíneas).
-Indutora da CYP3A4 (citocromo P450)
OBS: NÃO DEVE SER PRESCRITA PARA PACIENTES COM CRISES DE AUSENCIA, PORQUE PODE AUMENTÀ-LAS.
OBS: O Levetiracetam tem pouca interação farmacocinética com a carbamazepina. 
· LAMOTRIGINA: não tem interação medicamentosa. 
Não é um fármaco de primeira escolha, o primeiro é etossuximida. 
· Utilização:
-A lamotrigina age bloqueando os canais de sódio sensíveis à voltagem, também pode exercer ações em outros canais iônicos de cálcio e de potássio.
-Aprovada como estabilizador do humor para prevenção de recidiva tanto da mania quanto da depressão.
-Empregado no tratamento de crise de ausência, focais, generalizadas e de Lennox-Gestaut e para transtorno bipolar. 
· Efeitos adversos:
-Causar erupções cutâneas, inclusive/raramente a síndrome de Stevens Johnson (necrólise epidérmica tóxica)
· VALPROATO:
· Efeitos:
-Inibição dos canais de sódio sensíveis à voltagem.
-Potencializa as ações do GABA: aumentando sua liberação, diminuindo sua recaptação ou retardando sua inativação metabólica
-Pode ser utilizado na Crise de Ausência
· Inibição de canais de cálcio:
-ETOSSUXIMIDA bloqueia especificamente canais de cálcio do tipo T;
-GABAPENTINA (canais tipo L?)
O valproato é útil quando as crises de ausência coexistem com crises tônico-clônicas porque a maioria dos outros fármacos usados para crises tônico-clônicas pode piorar as crises de ausência.
· ETOSSUXIMIDA:
· Utilização:
-Fármaco de 1a escolha para o tratamento de crise de ausência
-Atua bloqueando seletivamente canais para cálcio sensíveis à voltagem do tipo T
-Inibem o circuito tálamo-cortical
· Efeitos adversos:
-Transtornos gastrointestinais, sonolência, perda de peso, soluços, cefaleia, transtorno comportamentais.
· TOPIRAMATO:
· Mecanismo de ação:
-Bloqueia canais de sódio sensíveis a voltagem,
-Potencializa a resposta do GABA,
-Bloqueia canais ativados pelo glutamato (AMPA),
-Utilizado para crises epilépticas
-Utilizado para tratar obesidade
-Utilizado para enxaqueca
· Efeitos adversos:
-Induz poucos efeitos adversos, comparados com bloqueadores dos canais de sódio.
-Malformação fetal, contraindicado.
FARMACO DE PRIMARIA ESCOLHA CONTRA AS CRISES TONICO-CLINICAS GENERALIZADAS: TOPIRAMATO. 
· LEVETIRACETAM:
· Efeitos adversos:
-Cefaleia, tonturas e sonolência (pois potencializa a sinapse inibitória)
-Utilizado como monoterapia ou adjuvantes em crises epilépticas
Tratamento: é aprovado para o tratamento auxiliar de crises focais, mioclônicas e tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos e crianças.
· Mecanismo de ação:
-Liga-se à proteína SV2A, inibindo a liberação do glutamato
Quando potencializa a sinapse inibitória, diminui a excitatória. 
· Mecanismo de ação drogas antiepiléticas:
OBS: pequeno mal = crise de ausência. 
· Efeitos Adversos dos Anticonvulsivantes: fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, topiramato e valproato durante a gravidez: possíveis efeitos teratogênicos.
· Por que a monitorização terapêutica?
1) avaliar adesão ao tratamento;
2) diagnosticar intoxicação medicamentosa;
3) estabelecer concentrações clinicamente terapêuticas individuais para cada paciente;
4) orientar ajuste de doses quando houver variabilidade farmacocinética (troca de formulação, crianças, idosos, presença de comorbidades);
5) apresentar potenciais alterações farmacocinéticas (gestação, politerapia);
6) apresentar farmacocinética dependente de dose ou janela terapêutica restrita (por exemplo, fenitoína).
Apesar da disponibilidade de mais de 20 medicamentos anticonvulsivantes (ASDs) para o tratamento sintomático de convulsões epilépticas, cerca de um terço dos pacientes com epilepsia apresentam convulsões refratárias à farmacoterapia.
· OUTROS USOS DOS ANTICONVULSIVANTES:
-TRANSTORNO BIPOLAR: valproato, carbamazepina, oxcarbazepina,
lamotrigina, topiramato
-ENXAQUECA: valproato, gabapentina, topiramato
-ANSIEDADE: gabapentina
-DOR NEUROPÁTICA: gabapentina, pregabalina, carbamazepina,
lamotrigina
O topiramato é um antiepilético de amplo espectro indicado contra crises tônico-clônicas generalizadas primárias.
A etossuximida só deve ser usada nas crises de ausência. O felbamato é reservado contra crises refratárias, devido ao risco de causar anemia aplástica e insuficiência hepática. A vigabatrina não é indicada contra crises generalizadas e está associada com defeitos no campo visual. A ezogabina é indicada contra crises focais e é associada a anormalidades na retina.
Paciente idoso que teve AVC -> levetiracetam.