Antiepilépticos: Fisiopatologia e Farmacologia

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Antiepilépticos 
 Prof. Me. Carlos Renato Nogueira 
 Mestre em Neurofarmacologia UFC 
 
 
 
Objetivos da aula 
 
 
 Aprender sobre a fisiopatologia da 
convulsão 
 
 Aprender o mecanismo de ação dos 
fármacos utilizados para tratar a 
convulsão 
 
 
Epilepsia 
 
 Alterações crônicas, recorrentes e 
paroxísticas da função neuronal, decorrente 
da anormalidade na atividade elétrica neural. 
(Despolarizações desordenadas e rítimicas 
em grupos de neurônios) 
 
Transtorno neurológico de maior prevalência 
0,5 – 1% da população, Crianças- 1,5 a 5,1% 
 Nem sempre tem cura. 
 
 
 
 
 Genéticas (Hereditáriedade) 
 Traumatismos 
 Doenças crônicas 
 Hipóxia e isquemia 
 Cisticercose 
 Mal formações cerebrais 
 Derrames, Tumores 
 
 
 
Epilepsia - Causas 
 
Tipos de crises 
 
 
 Parciais Generalizadas 
 (focais ou locais) (ambos hemisférios) 
 
 
Simples Complexas Tônico-Clônico Ausência 
 (Grande mal) (Pequeno mal) 
 
 
 
 
 
Classificação das crises 
Parciais: descarga começa localmente e 
com frequência permanece localizada. 
 
 Simples: Não há perda da consciência. 
(Córtex frontal p ex: abalos no polegar) 
 
 Complexas: Há alteração da consciência 
 (Torção das mãos e morder os lábios 
durando entre 30s a 2min) 
 
 
 
 
Classificação 
Generalizadas: produzem atividade elétrica 
anormal em ambos os hemisférios. Ocorre 
perda imediata da consciência. 
 
 Tônico- Clônico: Contração persistente 
(tônica) dos músculos, seguida por 
relaxamento (clônicas). Tempo:1 a 2 min. 
 
 Ausência: Perda da consciência parcial ou 
completa associado a olhar fixo e interrupção 
da atividade motora. Tempo: menos de 30 s 
CRISES GENERALIZADAS 
TÔNICO - CLÔNICA 
Crise de Ausência 
 
 Teorias da Fisiopatologia 
 
Alteração de Neurotransmissores: 
 
- Redução da atividade inibitória GABA 
- Aumento da ativ. excitatória GLUTAMATO 
 
Alteração de canais iônicos: 
 
 - Aumento do influxo de Na
+
 e Ca
2+
 
Fisiopatologia: 
 Alteração de Neurotransmissores 
 
 Alteração de Neurotransmissor - GABA 
 
Ampla distribuição no SNC 
Principal transmissor inibitório no cérebro. 
Síntese: A partir do glutamato 
Enzima: Ácido glutâmico descarboxilase 
(GAD) 
Destruição: GABA transaminase (GABA-T) 
Receptores: GABA
A e C 
e GABA
B
 
 
 
 
 
 Neurotransmissor - Glutamato 
 
Ampla distribuição no SNC 
Principal transmissor excitatório no 
cérebro. 
Síntese: A partir da glicose (Ciclo de Krebs) 
Enzima: GABA oxoglutarato transaminase 
(GABA-T) 
Receptores: NMDA, AMPA, Kainato e mGlus 
 
 
 
 
 Alteração de Neurotransmissor - Glutamato 
Acondicionamento dos Animais 
Dissecação 
Cromatografia Líquida de Alta 
Eficiência - HPLC 
Perfil de Aminoácidos – HPLC 
 
 Alteração de canais iônicos 
Ocorrência de disparo de potencial de ação de alta 
frequência mediado pelos canais de Na+ e Ca2+. 
Tipos de epilepsia X Fisiopatologia 
 
 Simples Alteração de 
Parciais neurotransmissores 
 Complexas e 
 Alteração dos canais 
 de Sódio. 
 Tônico-Clônicas 
Generalizadas 
 Ausência Alteração dos canais 
 de Cálcio 
Farmacologia - Alteração nos neurotransmissores 
 Potencialização da atividade do GABA: 
 
 Síntese 
 Redução de metabolismo 
 Ao nível do receptor 
 Inibindo recaptação 
 
 Fármacos: 
 
 Fenobarbital,Benzodiazepínicos,Valproato, 
Vigabatrina, Tiagabina, Felbamato. 
Medicações 
 
Redução da atividade do Glutamato: 
 
 Inibição da liberação 
 Bloqueio dos receptores 
 
Fármacos: Lamotrigina, Topiramato, 
Felbamato 
Medicações 
 Inibição da Função dos Canais de Sódio 
 
 Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, 
Valproato, Felbamato, Topiramato 
 
 Inibição das Função dos Canais de Cálcio 
 Etossuximida, Valproato, Gabapentina 
Medicações 
Mecanismo de ação 
Mecanismo de ação 
MECANISMO DE AÇÃO DOS AAE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fármacos que aumentam a inibição 
mediada por canais de na+ 
 
Lamotrigina - Lamictal® 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lamotrigina - Lamictal 
 Apresentação: oral 
Farmacocinética: 
 Absorção: quase completa 
 Ligação às proteínas plasmáticas: 55% 
 Meia-vida: 24 h 
 Metabolismo: Hepático 
 Eliminação: urina 
 
Lamotrigina - Lamictal® 
 
Mecanismo de Ação: 
 Inativação dos canais de Sódio 
 Tem ação para convulsões parciais e 
tônico-clônicas 
 
Efeitos indesejáveis: 
 Náusea, tontura, cefaléia, erupção 
cutânea (dermatite potencialmente fatal 
em crianças.) 
 
Fenitoína - Hidantal® 
 
Apresentação: oral (liberção imediata e 
liberação lenta), parenteral (iv) 
 
Farmacocinética: 
 Absorção: 3 a 12 h. 
 Ligação às proteínas plasmáticas: 90% 
 Meia-vida: 6 e 24 h. 
 Pequenos ajustes na dose 
Fenitoína - Hidantal® 
 
 
 Fosfenitoína: pró- fármaco hidrossolúvel (via 
IV) 
 Metabolismo: hepático 
 Indução de metabolismo de outros 
compostos (risco com contraceptivos orais) 
 Excreção: metabólitos inativos na urina. 
 
 
Fenitoína - Hidantal® 
 
 Mecanismo de Ação: Inativação dos canais de 
Na
+
. 
 
 Efeitos indesejáveis: 
 
 Sedação (apenas em dose alta) 
 Hirsutismo em mulheres 
 Hiperplasia gengival 
 Efeitos endócrinos (anormalidade no 
metabolismo da vitamina D, com 
desenvolvimento de osteomalácia) 
 
 
 
 
 
Fenitoína - Hidantal® 
 
Carbamazepina - Tegretol® 
 
Apresentação: oral (comprimidos e 
liberação prolongada) 
Farmacocinética: 
 Absorção: regular e diminuída com 
alimentos 
 Meia-vida: 10 a 20 H que pode ser reduzida 
com tratamento crônico* 
 Ligação às proteínas plasmáticas: 70% 
 Metabolismo: Hepática 
 Excreção: urina 
 
Carbamazepina - Tegretol® 
 
 Mecanismo de Ação: Inativação dos canais de 
Na
+
. 
 Fármaco de escolha para convulsões parciais 
(simples e complexas) 
 
 Efeitos indesejáveis: Sonolência, tonteira, visão 
turva, distúrbios gastrointestinais, retenção de 
água 
 
 Potente indutor das enzimas microssomiais 
hepáticas: cuidado com combinação de outros 
fármacos 
 
Fármacos que inibem os canais de Ca+ 
Valproato - Depakene® 
 
 
Apresentações: 
 Oral: cápsula, xarope, liberação prolongada 
 Parenteral: 
Farmacocinética: 
 Bem absorvido por via oral 
 Ligação às proteínas plasmáticas: 90% 
 Metabolismo: hepático 
 Excreção: urina 
 Meia-vida: 15 h 
 
 
Valproato - Depakene® 
 
Mecanismo de Ação: 
 
 Aumento do conteúdo de GABA ( inibe os 
sistemas de inativação do GABA – GABA 
transaminase e semialdeídodesidrogenase) 
 
 Ação sobre os canais de sódio e cálcio 
 
 Estimula a descarboxilase do Glutamato 
Valproato - Depakene® 
 
Efeitos indesejáveis: 
 
 Sintomas gastrointestinais transitórios: 
náusea e anorexia 
 Adelgaçamento e encrespamento dos 
cabelos (10%) 
 Hepatotoxicidade 
 Teratogênico: espinha bífida 
Espinha Bífida 
 
Gabapentina - Neurontin® 
 
Apresentação: oral 
Farmacocinética: 
 Absorção: TGI (saturável) 
 Meia-vida: 4-6 h 
 Ligação às proteínas plasmáticas: não ocorre 
 Metabolismo: Não ocorre 
 Excreção: Urina (inalterada) 
 Possui poucas interações medicamentosas 
 Não é muito efetivo na maioria dos pacientes 
Gabapentina - Progresse® 
 
Mecanismo de Ação: Age como análogo 
estrutural de GABA, visando aumentar o 
efeito inibitório de GABA 
 Inibe canais de Ca+ 
 
Efeitos indesejáveis: Sonolência, tonteira, 
 cefaléia e tremor 
Etossuximida - Zarontin® 
 
Apresentação: oral (cápsula e xarope) 
 
Farmacocinética: 
 Absorção: completa 
 Ligação às proteínas plasmáticas: Não 
ocorre 
 Meia-vida: 40 h 
 Metabolização: Hepática 
 Excreção: urina (25% inalterado) 
Etossuximida - Zarontin® 
 
 
Mecanismo de Ação: Redução das correntes 
de Ca
2+
 do tipo T 
 
Tratamento de escolha para crises de 
ausência não complicadas 
 
Efeitos indesejáveis: Desconforto gástrico 
(dor, náusea e vômitos), cefaléia, tonteira, 
soluços e euforia, precipitação de crises 
tônico-clônicas em pacientes susceptíveis. 
 
 
 
Fármacos que aumentam a inibição mediada por GABA 
Fenobarbital - Gardenal® 
 
 
1912 – Primeiro anticonvulsivante eficaz. 
Apresentações: Oral e parenteral (IV ou 
IM) 
Farmacocinética: 
 Bem absorvido pelo TGI 
 Ligação às proteínas plasmáticas: 50% 
 Meia- vida: 50-140h 
 Metabolismo : Hepático 
 Excreção: urina (25% inalterado) 
Fenobarbital - Gardenal® 
 
Mecanismo de Ação: 
 
 Aumento da corrente mediada pelo 
receptor GABA
A, 
ao prolongar a abertura 
dos canais de Cl- 
 Bloqueia respostas excitatórias mediadas 
pelo Glutamato 
 Reduz a condutância de Na+ - em altas 
concentrações 
 
Fenobarbital - Gardenal® 
 
 
Efeitos Indesejáveis: 
 
 Sedação 
 nistagmo (movimentos oculares 
oscilatórios) 
 irritabilidade e hiperatividade em crianças 
 agitação e confusão em idosos. 
 
Benzodiazepínicos 
 
 Diazepam (Valium®)- iv ou retal 
 
 Eficaz no status epilepticus. 
 Ligação à proteína plasmática: 99% 
 
 Clonazepam (Clopan®) - oral 
 
 Eficácia comprovada. 
 Sedação proeminente no início da terapia 
 Ligação à proteína plasmática: 85% 
 
 Clobazan (Urbanil®) 
 
 Menos ação sedativa 
 Meia vida de 18 h. 
Benzodiazepínicos 
 
Mecanismo de Ação: 
 Aumento da inibição sináptica mediada 
pelo GABA - aumentam a frequência da 
abertura dos canais de Cl- 
 
Farmacocinética: 
 Bem absorvidos pelo TGI 
 Metabolização: Hepática 
 Eliminação: renal 
Benzodiazepínicos 
 
 
Toxicidade: 
 Sonolência, letargia, incoordenação 
motora, tontura. 
 Perturbações comportamentais em 
crianças 
 - agressão 
 - hiperatividade 
 - irritabilidade 
 - dificuldade de concentração 
 
 
Medicações 
Fármacos que inibem receptores de glutamato 
Felbamato - Felbatol® 
 
 
Apresentação: oral 
 
Farmacocinética: 
 Meia-vida: 20 h 
 Metabolização: Hepática 
 Excreção: urina 
Mecanismo de Ação: 
 Bloqueio dos receptores NMDA 
Na subunidade NR2B 
Potencializa respostas do GABA A 
 
Felbamato - Felbatol® 
 
 
Efeitos indesejáveis: 
 
 Náusea, irritabilidadede, insônia 
 Anemia aplasica insuficiência hepatica 
Topiramato - Topamax® 
 
Apresentação: oral 
 
Farmacocinética: 
 Absorção: rápida 
 Ligação às proteínas plasmáticas: 10 a 20% 
 Meia-vida: 1 dia 
 Metabolismo: Hepático 
 Excreção: urina (forma inalterada) 
 
Topiramato - Topamax® 
 
 
Mecanismo de Ação: “Um pouco de tudo” 
 Inativa canais de Na+ 
 Aumenta correntes no receptor GABA 
 Limita ativação de receptores de Glutamato 
 
Efeitos indesejáveis: Sonolência, fadiga, 
tonteira, nervosismo e confusão, Perda de 
peso 
Cuidados com o paciente 
 
 
Proteger a cabeça e os membros do 
paciente 
Afrouxar as roupas apertadas, 
principalmente em torno do pescoço. 
Não tentar desenrolar a língua ou segurá-la. 
Não introduzir objetos na boca 
Manter vias aéreas desobstruídas. 
Risco de morte: pequeno 
 
OBRIGADO!